糖皮质激素雾化吸入疗法概述
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儿童的年龄越小，潮气量 和吸气流速越低，肺部沉 积的绝对药量也越少
Ti Ttot
600 ExpiratiBaidu Nhomakorabean
Collis et al, 1990
Total nebuliser output during a single respiratory cycle
婴儿和幼童的呼吸波形
50
0
12 years
1.Sbirlea-Apiou G, Katz I, Caillibotte G, et al. Deposition mechanics of pharmaceutical particles in human airways.//Hickey AJ. Inhalation Aerosols. Informa Healthcare USA,Inc. 2007:1-30.
2项纳入近1000例5岁及以下儿童的研究证实
ICS控制哮喘优于色甘酸钠（A级证据）
一项为期1年的开放研究比较了孟鲁司特和布地奈德雾化治疗在400 例患儿的疗效
总体评价结果支持布地奈德
The Global Strategy for the Diagnosis and Mangament of Asthma in Children 5 Years and Younger (updated 2009)：8
吸入疗法的概念
吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法1,2 吸入的药物是以气溶胶的形式输出，并随呼吸进 入体内，气溶胶具有巨大的接触面，有利于药物 与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效2
1.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南,中华儿科杂志. 2008;46(10):745-753 2.洪建国. 吸入装置的研究进展//林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈. 北京：人民卫生出版社. 2008:206-16.
刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223 Buttgereit F et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61;718-722 Buttgereit F et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002;67: 529-534
-50
Flow (l/min)
30 0 -30
2 years 哭闹情况下，影响儿童 雾化吸入量，故吸入药 物不需减量 20 months
30
0
crying
sobbing
-40
Nikander, 1997
Time (seconds)
雾化吸入的临床应用
儿童及成人哮喘 急性严重哮喘 慢性阻塞性肺病(COPD) 术前，术后抗炎 气道的湿化
早产儿慢性肺疾病(BPD)
急性喉气管支气管炎(Croup)
婴儿急性喘息
急性毛细支气管炎
过敏性肺泡炎 其它疾病
给药技术介绍
射流(喷射)雾化 超声雾化
射流雾化的原理
以压缩泵或氧气驱动的雾化器是目前临床最常用 的雾化吸入方法 原理：
– 高速运动的压缩气体通过狭小开口后突然减压，在 局部产生负压将药液吸出并形成药雾微粒，其中大 药雾微粒通过挡板回落至贮药池，小药雾微粒则随 气流输出1
嗣后吸入疗法被《全美哮喘诊治规范》、GINA2,3、《全 球哮喘管理与预防策略》等指南广泛推广使用
2003年起，我国《儿童支气管哮喘防治常规》和《儿童 支气管哮喘诊断与防治指南》也把吸入疗法作为防治哮 喘的首选疗法4,5
1.苏长海、卢立山. 吸入法治疗哮喘发展史. 中国药师. 2008;11(8):985-7. 2.Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma management and Prevention （updated 2008）. 3.Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma management and Prevention (updated 2009）. 4.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘防治常规(试行). 2004;42(2):100-6. 5.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-53.
吸入疗法最适宜的雾粒大小
雾粒大小 直径1- 5 m最为适宜
＞5 m
– 绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体
＜0.5 m
– 虽能达到下呼吸道，潮气 呼吸时，90%药物微粒又可随呼 气排出体外
吸入雾粒的形态也影响药物 在气道内的分布
10 m
10 m
布地奈德
二丙酸倍氯米松
雾化吸入布地奈德混悬液时， 呈不规则形状的雾粒更易进入下呼吸道1
中国儿童支气管哮喘诊治指南明确指出1：
• 强调ICS是哮喘长期控制的一线药物
2009GINA指出2：
• 吸入疗法是5岁及以下儿童哮喘治疗的基石
1.中华医学会儿科学分会呼吸学组 《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-53. 2.The Global Strategy for the Diagnosis and Mangament of Asthma in Children 5 Years and Younger (updated 2009).
不同年龄适用的吸入装置
吸入装置
雾化器
气雾剂+面 罩式储雾罐 气雾剂+吸 嘴型储雾罐 年龄范围
< 2 years 2–5 years > 5 years Adults
干粉剂
理想的装置 可用的装置 不推荐的装置
内容
1.吸入疗法的历史及概念 2.糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位 3.雾化吸入糖皮质激素简介 4.糖皮质激素雾化吸入疗法面临的问题和挑战
1.中华医学会儿科学分会呼吸学组 《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南. 中华儿科杂志. 2008,46(10):745-53.
超声雾化的原理
基本原理：
– 通过压电晶片产生的1mHz-2mHz高频超声在储药 池的顶层液面形成雾粒
超声雾化吸入疗法不适用于哮喘治疗
药雾微粒不能完全到达 能形成雾粒的液面顶层
布地奈德是唯一非卤素类吸入型糖皮质激素
其C21位 游离羟基
二丙酸倍氯米松 (BDP)
HO Cl O H O H 唯一的非卤素 类吸入型糖皮 糠酸莫米他松 质激素 SCH2F Cl CH2OCOC2H5 C=O OCOC2H5 CH3
布地奈德 (BUD)
HO
CH2OH C=O O H C C3H7 O
吸入型糖皮质激素的 抗炎作用机制(基因途径）
抑制炎性因子的合成，诱导抗炎因子的合成，诱导炎性细胞的凋亡
吸入型糖皮质激素的 抗炎作用机制(非基因途径）
1.Song IH, Buttgereit F. Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006; 246(1-2):142-6 2.Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J. 2003; 21(6):989-93
高剂量吸入激素才可能 启动非经典途径，快速起效
两种糖皮质激素受体特性比较
胞内受体
定位 数量1 解离常数1
• •
膜受体
细胞膜 10-25% 239nM
细胞浆 75-90% 19.5nM
与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1。 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才能启动非经典途径2-3。
李园春.空气压缩泵雾化吸入疗法在儿科的应用及护理当代护士· 学术版. 2007;11:38-39
呼吸流量-时间曲线
Inspiration 600 400 Flow (ml/second) 200 0 200 400 Proportion of nebuliser output inspired per breath Adult Child Air entrainment Infant
丙酸氟替卡松 (FP)
HO F
(MF)
C=O OCOC2H5 CH3 O
HO Cl
O C=O O C CH3
O
F
布地奈德是唯一FDA批准的可用于 各年龄组儿童的雾化吸入糖皮质激素
FDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素
布地奈德 二丙酸倍氯米松 地塞米松
曲安奈德
Szefler SJ,et al.Safety profile of budesonide inhalation suspension in the pediatric population: worldwide experience.Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:83–90.
增加哮喘患者的 气道阻力
影响某些 药物的活性
药物雾化不充分，有效 药雾微粒数量少
雾化吸入装置的比较
•
射流雾化器（喷射式）
体积小，机器耐用寿命长 雾化容积小(2ml)，用药量少，浓度高 能雾化各种药物 (包括糖皮质激素) 药物颗粒大小选择性强，提供的药粒 直径适宜，且大小均匀 不增加气道阻力 部件容易清洗消毒 病人耐受性好
1.Hess DR. Nebulizers: principles and performance. Respir Care. 2000;45(6): 609-22.
射流雾化器工作原理图
射流雾化的使用注意
1.药池的液量要充足，一般用量为2-4ml
2.对处于喘息急性发作状态、呼吸困难的患儿，建 议使用氧气作为驱动力，氧气流量为6-8L/分钟1
内容
1.吸入疗法的历史及概念 2.糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位 3.雾化吸入糖皮质激素简介 4.糖皮质激素雾化吸入疗法面临的问题和挑战
雾化吸入型糖皮质激素简介
吸入型糖皮质激素(ICS)是强效的气道局部抗炎 药物 目前布地奈德混悬液是唯一FDA批准的雾化吸入 糖皮质激素
吸入型糖皮质激素临床疗效优于其他控制药物
雾化吸入疗法
在动力源的驱使下，液体 药物被雾化成细微的雾状 颗粒，随着自然呼吸直接 达到患病部位
雾化吸入治疗起效快，适用人群广
与口服治疗相比，雾化吸入疗法：
药物被直接送到病变部位，作用于局部受体
•起效快 •全身副作用小 可同时吸入几种药物
无需患者主动吸气配合，特别适用于幼儿、年老体弱或急性期患者
布地奈德独特的酯化作用
延长药物气道停留时间，确保长效抗炎作用
胞膜受体
胞浆受体
酯化作用
无活性 布地奈德酯化物
酯解作用
Brattsand R, Miller-Larsson A.. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther, 2003;25(Suppl C):C28-C41.
糖皮质激素 雾化吸入疗法概述
内容
1.吸入疗法的历史及概念 2.糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位 3.雾化吸入糖皮质激素简介 4.糖皮质激素雾化吸入疗法面临的问题和挑战
吸入疗法的历史
吸入方法的使用最早可以追溯到4000年以前的印度1，19 世纪手持式玻璃球雾化器发明
20世纪50年代以后，英国开始应用吸入疗法防治哮喘
•
超声雾化器
体积大，寿命短 雾化容积大(>20ml)用药量大，浓 度低 有些药物可被超声波或加热破坏 (糖皮质激素，蛋白质类) 药物颗粒大小选择性差，所提供的 药粒直径较大，而且大小不均匀 气雾密度高，增加气道阻力 部件不能彻底清洗和消毒 病人耐受性差
糖皮质激素雾化吸入疗法的临床地位
Ti Ttot
600 ExpiratiBaidu Nhomakorabean
Collis et al, 1990
Total nebuliser output during a single respiratory cycle
婴儿和幼童的呼吸波形
50
0
12 years
1.Sbirlea-Apiou G, Katz I, Caillibotte G, et al. Deposition mechanics of pharmaceutical particles in human airways.//Hickey AJ. Inhalation Aerosols. Informa Healthcare USA,Inc. 2007:1-30.
2项纳入近1000例5岁及以下儿童的研究证实
ICS控制哮喘优于色甘酸钠（A级证据）
一项为期1年的开放研究比较了孟鲁司特和布地奈德雾化治疗在400 例患儿的疗效
总体评价结果支持布地奈德
The Global Strategy for the Diagnosis and Mangament of Asthma in Children 5 Years and Younger (updated 2009)：8
吸入疗法的概念
吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法1,2 吸入的药物是以气溶胶的形式输出，并随呼吸进 入体内，气溶胶具有巨大的接触面，有利于药物 与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效2
1.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南,中华儿科杂志. 2008;46(10):745-753 2.洪建国. 吸入装置的研究进展//林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈. 北京：人民卫生出版社. 2008:206-16.
刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223 Buttgereit F et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61;718-722 Buttgereit F et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002;67: 529-534
-50
Flow (l/min)
30 0 -30
2 years 哭闹情况下，影响儿童 雾化吸入量，故吸入药 物不需减量 20 months
30
0
crying
sobbing
-40
Nikander, 1997
Time (seconds)
雾化吸入的临床应用
儿童及成人哮喘 急性严重哮喘 慢性阻塞性肺病(COPD) 术前，术后抗炎 气道的湿化
早产儿慢性肺疾病(BPD)
急性喉气管支气管炎(Croup)
婴儿急性喘息
急性毛细支气管炎
过敏性肺泡炎 其它疾病
给药技术介绍
射流(喷射)雾化 超声雾化
射流雾化的原理
以压缩泵或氧气驱动的雾化器是目前临床最常用 的雾化吸入方法 原理：
– 高速运动的压缩气体通过狭小开口后突然减压，在 局部产生负压将药液吸出并形成药雾微粒，其中大 药雾微粒通过挡板回落至贮药池，小药雾微粒则随 气流输出1
嗣后吸入疗法被《全美哮喘诊治规范》、GINA2,3、《全 球哮喘管理与预防策略》等指南广泛推广使用
2003年起，我国《儿童支气管哮喘防治常规》和《儿童 支气管哮喘诊断与防治指南》也把吸入疗法作为防治哮 喘的首选疗法4,5
1.苏长海、卢立山. 吸入法治疗哮喘发展史. 中国药师. 2008;11(8):985-7. 2.Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma management and Prevention （updated 2008）. 3.Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma management and Prevention (updated 2009）. 4.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘防治常规(试行). 2004;42(2):100-6. 5.中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-53.
吸入疗法最适宜的雾粒大小
雾粒大小 直径1- 5 m最为适宜
＞5 m
– 绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体
＜0.5 m
– 虽能达到下呼吸道，潮气 呼吸时，90%药物微粒又可随呼 气排出体外
吸入雾粒的形态也影响药物 在气道内的分布
10 m
10 m
布地奈德
二丙酸倍氯米松
雾化吸入布地奈德混悬液时， 呈不规则形状的雾粒更易进入下呼吸道1
中国儿童支气管哮喘诊治指南明确指出1：
• 强调ICS是哮喘长期控制的一线药物
2009GINA指出2：
• 吸入疗法是5岁及以下儿童哮喘治疗的基石
1.中华医学会儿科学分会呼吸学组 《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-53. 2.The Global Strategy for the Diagnosis and Mangament of Asthma in Children 5 Years and Younger (updated 2009).
不同年龄适用的吸入装置
吸入装置
雾化器
气雾剂+面 罩式储雾罐 气雾剂+吸 嘴型储雾罐 年龄范围
< 2 years 2–5 years > 5 years Adults
干粉剂
理想的装置 可用的装置 不推荐的装置
内容
1.吸入疗法的历史及概念 2.糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位 3.雾化吸入糖皮质激素简介 4.糖皮质激素雾化吸入疗法面临的问题和挑战
1.中华医学会儿科学分会呼吸学组 《中华儿科杂志》编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南. 中华儿科杂志. 2008,46(10):745-53.
超声雾化的原理
基本原理：
– 通过压电晶片产生的1mHz-2mHz高频超声在储药 池的顶层液面形成雾粒
超声雾化吸入疗法不适用于哮喘治疗
药雾微粒不能完全到达 能形成雾粒的液面顶层
布地奈德是唯一非卤素类吸入型糖皮质激素
其C21位 游离羟基
二丙酸倍氯米松 (BDP)
HO Cl O H O H 唯一的非卤素 类吸入型糖皮 糠酸莫米他松 质激素 SCH2F Cl CH2OCOC2H5 C=O OCOC2H5 CH3
布地奈德 (BUD)
HO
CH2OH C=O O H C C3H7 O
吸入型糖皮质激素的 抗炎作用机制(基因途径）
抑制炎性因子的合成，诱导抗炎因子的合成，诱导炎性细胞的凋亡
吸入型糖皮质激素的 抗炎作用机制(非基因途径）
1.Song IH, Buttgereit F. Non-genomic glucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006; 246(1-2):142-6 2.Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J. 2003; 21(6):989-93
高剂量吸入激素才可能 启动非经典途径，快速起效
两种糖皮质激素受体特性比较
胞内受体
定位 数量1 解离常数1
• •
膜受体
细胞膜 10-25% 239nM
细胞浆 75-90% 19.5nM
与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1。 膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才能启动非经典途径2-3。
李园春.空气压缩泵雾化吸入疗法在儿科的应用及护理当代护士· 学术版. 2007;11:38-39
呼吸流量-时间曲线
Inspiration 600 400 Flow (ml/second) 200 0 200 400 Proportion of nebuliser output inspired per breath Adult Child Air entrainment Infant
丙酸氟替卡松 (FP)
HO F
(MF)
C=O OCOC2H5 CH3 O
HO Cl
O C=O O C CH3
O
F
布地奈德是唯一FDA批准的可用于 各年龄组儿童的雾化吸入糖皮质激素
FDA批准可用于雾化吸入的糖皮质激素
布地奈德 二丙酸倍氯米松 地塞米松
曲安奈德
Szefler SJ,et al.Safety profile of budesonide inhalation suspension in the pediatric population: worldwide experience.Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93:83–90.
增加哮喘患者的 气道阻力
影响某些 药物的活性
药物雾化不充分，有效 药雾微粒数量少
雾化吸入装置的比较
•
射流雾化器（喷射式）
体积小，机器耐用寿命长 雾化容积小(2ml)，用药量少，浓度高 能雾化各种药物 (包括糖皮质激素) 药物颗粒大小选择性强，提供的药粒 直径适宜，且大小均匀 不增加气道阻力 部件容易清洗消毒 病人耐受性好
1.Hess DR. Nebulizers: principles and performance. Respir Care. 2000;45(6): 609-22.
射流雾化器工作原理图
射流雾化的使用注意
1.药池的液量要充足，一般用量为2-4ml
2.对处于喘息急性发作状态、呼吸困难的患儿，建 议使用氧气作为驱动力，氧气流量为6-8L/分钟1
内容
1.吸入疗法的历史及概念 2.糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位 3.雾化吸入糖皮质激素简介 4.糖皮质激素雾化吸入疗法面临的问题和挑战
雾化吸入型糖皮质激素简介
吸入型糖皮质激素(ICS)是强效的气道局部抗炎 药物 目前布地奈德混悬液是唯一FDA批准的雾化吸入 糖皮质激素
吸入型糖皮质激素临床疗效优于其他控制药物
雾化吸入疗法
在动力源的驱使下，液体 药物被雾化成细微的雾状 颗粒，随着自然呼吸直接 达到患病部位
雾化吸入治疗起效快，适用人群广
与口服治疗相比，雾化吸入疗法：
药物被直接送到病变部位，作用于局部受体
•起效快 •全身副作用小 可同时吸入几种药物
无需患者主动吸气配合，特别适用于幼儿、年老体弱或急性期患者
布地奈德独特的酯化作用
延长药物气道停留时间，确保长效抗炎作用
胞膜受体
胞浆受体
酯化作用
无活性 布地奈德酯化物
酯解作用
Brattsand R, Miller-Larsson A.. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther, 2003;25(Suppl C):C28-C41.
糖皮质激素 雾化吸入疗法概述
内容
1.吸入疗法的历史及概念 2.糖皮质激素雾化吸入疗法的特点及临床地位 3.雾化吸入糖皮质激素简介 4.糖皮质激素雾化吸入疗法面临的问题和挑战
吸入疗法的历史
吸入方法的使用最早可以追溯到4000年以前的印度1，19 世纪手持式玻璃球雾化器发明
20世纪50年代以后，英国开始应用吸入疗法防治哮喘
•
超声雾化器
体积大，寿命短 雾化容积大(>20ml)用药量大，浓 度低 有些药物可被超声波或加热破坏 (糖皮质激素，蛋白质类) 药物颗粒大小选择性差，所提供的 药粒直径较大，而且大小不均匀 气雾密度高，增加气道阻力 部件不能彻底清洗和消毒 病人耐受性差
糖皮质激素雾化吸入疗法的临床地位