抗体偶联药物PPT

药物分子
溶 药物
解 度
分子
• 必须位于细胞内,若ADC无法转运至细胞内将 严重影响药物的有效性和毒性。在细胞外还 可能影响，药物解离后可能对旁边的正常细 胞有害。
药物分子
溶 药物
解 度
分子
药物的分子量较小，从而减少发生免疫原性的风险；抗体的分 子量也要很小，IgG抗体的分子量约为150kD，毛细管内皮层和 细胞外间隙难以透过如此巨大的抗体或偶联分子，抗体的分子 量太小，会影响其在体内的半衰期。
要求
④有合适的内吞转运途径
（四）理想化的抗体
靶向功能，能够有效地将细胞毒分 子输送到靶细胞；
具有较低的免疫原性。 具有合适的连接位点，偶联毒素后，
不影响ADC的稳定性、亲和力、內吞 及药效
④与靶细胞表面的抗原结合后，能够诱导细胞进行内吞作用，进入胞内， 最终进入溶酶体并导致细胞毒分子在胞内的有效释放；（内化-流式细 胞术检测；细胞内化后定位检测-共聚焦显微镜） ⑤保持裸抗体全部或部分功能，如细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用 （ADCC)、补体依赖性细胞毒作用(CDC)，即裸抗体也是有效的药物。
利用Ab、连接臂和药物极性的不同，选用合适的流 动相，使其彼此分开，然后分别流入质谱仪，各样 品被离子化后，经质谱的质量分析器将离子碎片按 质量数分开，经检测器得到质谱图，读出其相对分 子质量，进而测定其偶联比。
八、上市ADC药品
九、前景与挑战
用于精确治疗疾病，减 少药物在体内的毒副作用
用于肿瘤的治疗，特别 是后期，减少对人体的伤 害
毒素主要在细胞增殖 过程中发挥作用，对 其非分裂和静息的细 胞没有作用
与分子的疏水性有关（连 接子也是疏水性的：在血 液或代谢器官（肝脏、肾 脏）中意外释放游离型毒 素可穿透细胞膜，并可能 引起严重的副作用
耐药肿瘤细胞可能会 限制ADC的活性（由药 物转运蛋白表达或活 性增加，加快疏水性 化合物外排造成
4.连接子的分子量和极性escription of the sub
contents
5、- D亲es和cr素ipt和ion生of物th素e s能ub否co作nt为en连ts 接臂？
理想化的抗原
①抗原大量特异性的表达在靶细 胞表面在正常组织或细胞表面不 表达或少表达
③一定的内吞速率
②抗原应尽量不分泌，因为分泌型抗 原可与血液循环中抗体结合，从而导 致与肿瘤细胞结合的抗体减少
2
（非必须） - Description of the sub contents
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3
3.抗体的连接位点和连接位点的数量要明确且合
适
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四、抗体的突变
缺点：偶联的药物分子数目不定、位置不定和各种产物在体内的药物代 谢动力学、药效、安全性等问题。
方法：抗体进行诱导突变，现有报道在抗体的特定部位设计丙氨酸定点突 变成半胱氨酸、引入非天然氨基酸、酶法和二硫键改造法等，可以获得固 定偶联比的ADC。
五、几种ADC定点偶联的方法比较
连接方式
药物分子
• 应在水性缓冲溶液中具有适当的溶解 度，以便于偶联抗体
溶 药物
解 度
分子
药物分子
• 负载应在血浆中具有充分的稳定性 。
溶 药物
解 度
分子
美登素类化合物
1 作用机制：通过抑制微管组装 来抑制细胞的分裂
2 DM1临床研究发现：稳定、非 裂解的硫醚键连接子（MCC)具有 高效的疗效
作用微管的ADC药物的缺陷
药物直接连接到肽连 接子上，会导致蛋白 水解释放出细胞毒素 药物的氨基酸加合物 ，会降低细胞毒活性
血液的pH高于溶酶体内的pH，溶酶体内的蛋 白水解酶在血液中的活性很低，ADC在胞内被 蛋白水解酶水解，释放药物
缺点
机制
肽链接
改进
加入间隔基，常用是双功能性 对氨基苄醇基团，他通过氨基 与肽连接，形成酰胺键而含胺 细胞毒性药物侧通过氨基甲酸 酯官能团与连接子（PABC)的 苄基羟基相连。
应用
SGN-75(抗CD70，Val-Cit-MMAF）
七、ADC药物偶联比的测定方法
1、紫外可见分光光度法 抗体为蛋白质, 其含有苯环的氨基酸在 280 nm有其特征 性的吸收峰；若药物有紫外吸收其在特定的波长产生消 光系数，产生特征性的吸收峰。可以用双波长发测定药 物的偶联比。
2.液质联用测定ADC药物的偶联比
目前开发带有负电荷α-磺酸基或极性短PEG的高度水溶性亲水 性连接子，以增加溶解性
连接子
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- Description of the sub contents 1.在血浆中稳定，避免细胞毒素提前释放损伤正常的
组织或细胞
ption of the sub contents
2.当ADCs被内吞到靶细胞后，能够快速释放药物
抗体偶联药物
目录
定义 原理 对Ag、Ab、连接子和药物分子的要求 抗体的突变 几种ADC定点偶联方法的比较 连接方式 ADC偶联比的测定方法 上市的药品 前景 挑战
一、什么是ADC
二、原理
三、对抗体、药物、连接子、靶标和抗原的要求
药物分子
溶 药物
解 度
分子
药物分子
溶 药物
解 度
分子
因为IgG有限的肿瘤穿透能力、低抗原表 达性、内化效率不足和连接子代谢，均可 能使细胞内的毒素浓度降低。通常为IC50 ：0.01-0.1nmol/L
挑战
ADCs产业化制备工艺复杂，包括重组抗体制备、化学药物与抗体的偶联反 应、ADCs的制剂与质控等环节，任一环节出现问题，都会影响其安全性和有 效性。
抗体与药物的偶 联比不确定，影响 药物的疗效
挑战
Leabharlann Baidu
ADCs中连接臂、抗体和药 物三者的连接效率和稳定性
④开发不同作用机制的新 型细胞毒素
⑤ADCs药物特殊靶点的 寻找