章拟胆碱药和抗胆碱药药学
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章拟胆碱药和抗胆碱药药学
引言
胆碱能神经冲动到达神经末梢时，释放出
乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh），和效应 器细胞膜上的胆碱受体结合，产生相应的生 理效应。
胆碱受体：
位于副交感神经节后纤维所支配的效应器 细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine ）较为敏感，称为毒蕈碱受体（M受体）；
（一）颠茄生物碱类
颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄
、曼陀罗、莨菪、东莨菪和唐古特 莨菪等植物中提取的生物碱；
在临床上使用的主要有阿托品、东
莨菪碱、山莨菪碱等。
阿托品 Atropine
为左旋莨菪碱的外消旋体，现已采用全合
成法制备，临床用其硫酸盐。
含有4个手性碳原子，但莨菪醇部分无手性
，整个分子的手性来自于莨菪酸部分的α-碳 原子。
乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制AChE，延缓 乙酰胆碱水解的速度，使乙酰胆碱在突触处的 浓度增高，增强并延长了乙酰胆碱的作用。
属于间接拟胆碱药，临床上主要用 于治疗青光眼和重症肌无力症，还可 用于解除有机磷中毒等。
近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑 制剂主要用于抗老年性痴呆。
乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类
可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂（ Reversible AChEIs ） 不可逆的胆碱酯酶抑制剂（ Irreversible AChEIs ）
毒扁豆碱 Physostigmine
西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物 碱，为可逆的胆碱酯酶抑制剂。
拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍，曾在临 床上使用多年，用于青光眼的治疗。
由于天然资源有限、水溶液很不稳定、 毒性较大等，现已少用。
对毒扁豆碱进行结构改造发现：
三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替;
（Cholinergic Agents）
胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂
一、 胆碱受体激动剂
(Cholinoceptor
Agonists)
乙酰胆碱本身不能成为治疗药物
乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用， 无选择性，副作用多； 乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜， 因而生物利用度极低； 乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶 水解而失活。
引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合
，同时可降低中枢作用;
将酯基水解后则失去抑酶活性，因此甲氨基
甲酸酯部分是抑酶活性所必需。
N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成
N，N-二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不 易水解。
溴新斯的明
Neostigmine Bromide
毒扁豆碱的合成代用品； 为可逆性胆碱酯酶抑制剂； 临床用于重症肌无力及手术后腹气胀 及尿潴留等。
一、M胆碱受体拮抗剂 （Muscarinic receptor blockers）
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上
的M受体，呈现散大瞳孔、加快心率、抑制 腺体分泌、松弛支气管和胃肠道平滑肌等作 用。临床上主要用于解痉止痛，也可散瞳。
按结构可分为：颠茄生物碱类M受体拮抗剂
和合成类M受体拮抗剂。
位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱 受体，对烟碱（Nicotine）比较敏感，称为烟 碱受体（N受体）。
M受体广泛分布于中枢和周围神经系统，近 年来发现其有不同的亚型（M1~M5）。
M1受体主Hale Waihona Puke Baidu分布于大脑皮层、海马、纹状体 和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有关 ，包含大脑的各种功能，如唤醒、注意、情绪 激动反应和运动功能的调节，特别是能调节记 忆和学习方面的高级认识过程。
阿托品的特点
选择性的M受体阻断剂，但对M1和M2受体
缺乏选择性，具有兴奋中枢神经、散瞳、解 痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副作 用较多。
临床上主要用于各种内脏绞痛（如胃痛、
肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，对有机磷的中毒 可以迅速解救。
阿托品的稳定性
分子中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下 较稳定，pH 3.5~4.0时最稳定，而在碱性溶 液中易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸。
N受体分为N1受体和N2受体。
拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的
药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下 引起的疾病。
抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱
受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于 治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾 病。
第一节 拟胆碱药
胆碱受体激动剂大多以乙酰胆 碱为先导化合物设计开发出的合 成药物，性质较稳定，且对受体 有较高的选择性。
卡巴胆碱 （Carbachol Chloride）
对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可以 口服； 为完全拟胆碱药（既作用于M受体，也作 用N受体），因而毒副反应较大，临床仅用 于青光眼的治疗。
毛果云香碱（
东莨菪碱 Scopolamine
选择性M1受体阻断剂，其解痉作用和阿托 品类似，但对中枢神经的抑制作用、扩瞳及抑 制腺体分泌作用较阿托品强。 用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精神 病和狂躁症等。
早老性痴呆症的认知减退归因于大脑皮层胆 碱神经元的变性，使中枢乙酰胆碱的释放明显 降低，突触后M1受体处于刺激不足的状态。
选择性M1受体激动剂已被认为是较有前途 的抗痴呆药物的主要类型之一。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
Acetylcholinesterase Inhibitors，AChEIs
进入突触间隙的乙酰胆碱大部分被神经末梢 重摄取，另一小部分会被乙酰胆碱酯酶（ Acetylcholinesterase , AChE）迅速催化水解而 失去活性。
Pilocarpine ）
具有M受体激动作用，对汗腺、唾液腺的 作用特别强，有缩小瞳孔和降低眼压作用； 临床用其硝酸盐制成滴眼液，主要用于缓 解或消除青光眼的各种症状。
早老性痴呆症（又称阿尔茨海默病， Alzheimer’s disease, AD，）是老年人群中常 见和多发的智能障碍综合症，发病率仅次于心 脑血管疾病和癌症。
开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找 抗老年痴呆药的研究热点；
近年来，相继有许多新型的抗胆碱酯
酶药被开发出来，仍属于可逆性胆碱 酯酶抑制剂，用于治疗和减轻阿尔茨 海默病的某些症状。
第二节 抗胆碱药
Anticholinergic Agents
根据药物对胆碱受体亚型选择性的 不同，抗胆碱药可分为M受体拮抗 剂、N1受体拮抗剂和N2受体拮抗剂 。
引言
胆碱能神经冲动到达神经末梢时，释放出
乙酰胆碱（Acetylcholine，ACh），和效应 器细胞膜上的胆碱受体结合，产生相应的生 理效应。
胆碱受体：
位于副交感神经节后纤维所支配的效应器 细胞膜上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine ）较为敏感，称为毒蕈碱受体（M受体）；
（一）颠茄生物碱类
颠茄生物碱是一类从茄科植物颠茄
、曼陀罗、莨菪、东莨菪和唐古特 莨菪等植物中提取的生物碱；
在临床上使用的主要有阿托品、东
莨菪碱、山莨菪碱等。
阿托品 Atropine
为左旋莨菪碱的外消旋体，现已采用全合
成法制备，临床用其硫酸盐。
含有4个手性碳原子，但莨菪醇部分无手性
，整个分子的手性来自于莨菪酸部分的α-碳 原子。
乙酰胆碱酯酶抑制剂通过抑制AChE，延缓 乙酰胆碱水解的速度，使乙酰胆碱在突触处的 浓度增高，增强并延长了乙酰胆碱的作用。
属于间接拟胆碱药，临床上主要用 于治疗青光眼和重症肌无力症，还可 用于解除有机磷中毒等。
近年来开发上市的乙酰胆碱酯酶抑 制剂主要用于抗老年性痴呆。
乙酰胆碱酯酶抑制剂的分类
可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂（ Reversible AChEIs ） 不可逆的胆碱酯酶抑制剂（ Irreversible AChEIs ）
毒扁豆碱 Physostigmine
西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物 碱，为可逆的胆碱酯酶抑制剂。
拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍，曾在临 床上使用多年，用于青光眼的治疗。
由于天然资源有限、水溶液很不稳定、 毒性较大等，现已少用。
对毒扁豆碱进行结构改造发现：
三环结构并不是必需的，可以用芳香胺代替;
（Cholinergic Agents）
胆碱受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂
一、 胆碱受体激动剂
(Cholinoceptor
Agonists)
乙酰胆碱本身不能成为治疗药物
乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用， 无选择性，副作用多； 乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜， 因而生物利用度极低； 乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶 水解而失活。
引入季铵离子可以增强其与胆碱酯酶的结合
，同时可降低中枢作用;
将酯基水解后则失去抑酶活性，因此甲氨基
甲酸酯部分是抑酶活性所必需。
N-甲基氨基甲酸酯不够稳定，易水解，改成
N，N-二甲基氨基甲酸酯，则稳定性增加，不 易水解。
溴新斯的明
Neostigmine Bromide
毒扁豆碱的合成代用品； 为可逆性胆碱酯酶抑制剂； 临床用于重症肌无力及手术后腹气胀 及尿潴留等。
一、M胆碱受体拮抗剂 （Muscarinic receptor blockers）
可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上
的M受体，呈现散大瞳孔、加快心率、抑制 腺体分泌、松弛支气管和胃肠道平滑肌等作 用。临床上主要用于解痉止痛，也可散瞳。
按结构可分为：颠茄生物碱类M受体拮抗剂
和合成类M受体拮抗剂。
位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上的胆碱 受体，对烟碱（Nicotine）比较敏感，称为烟 碱受体（N受体）。
M受体广泛分布于中枢和周围神经系统，近 年来发现其有不同的亚型（M1~M5）。
M1受体主Hale Waihona Puke Baidu分布于大脑皮层、海马、纹状体 和周围神经节，与传递神经元的兴奋冲动有关 ，包含大脑的各种功能，如唤醒、注意、情绪 激动反应和运动功能的调节，特别是能调节记 忆和学习方面的高级认识过程。
阿托品的特点
选择性的M受体阻断剂，但对M1和M2受体
缺乏选择性，具有兴奋中枢神经、散瞳、解 痉和抑制腺体分泌等广泛的药理作用，副作 用较多。
临床上主要用于各种内脏绞痛（如胃痛、
肠绞痛、肾绞痛）和散瞳，对有机磷的中毒 可以迅速解救。
阿托品的稳定性
分子中含有酯键，在弱酸性、近中性条件下 较稳定，pH 3.5~4.0时最稳定，而在碱性溶 液中易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸。
N受体分为N1受体和N2受体。
拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的
药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下 引起的疾病。
抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱
受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而 阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于 治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾 病。
第一节 拟胆碱药
胆碱受体激动剂大多以乙酰胆 碱为先导化合物设计开发出的合 成药物，性质较稳定，且对受体 有较高的选择性。
卡巴胆碱 （Carbachol Chloride）
对胆碱酯酶较稳定，作用强而持久，可以 口服； 为完全拟胆碱药（既作用于M受体，也作 用N受体），因而毒副反应较大，临床仅用 于青光眼的治疗。
毛果云香碱（
东莨菪碱 Scopolamine
选择性M1受体阻断剂，其解痉作用和阿托 品类似，但对中枢神经的抑制作用、扩瞳及抑 制腺体分泌作用较阿托品强。 用于麻醉前给药、眩晕病、震颤麻痹、精神 病和狂躁症等。
早老性痴呆症的认知减退归因于大脑皮层胆 碱神经元的变性，使中枢乙酰胆碱的释放明显 降低，突触后M1受体处于刺激不足的状态。
选择性M1受体激动剂已被认为是较有前途 的抗痴呆药物的主要类型之一。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂
Acetylcholinesterase Inhibitors，AChEIs
进入突触间隙的乙酰胆碱大部分被神经末梢 重摄取，另一小部分会被乙酰胆碱酯酶（ Acetylcholinesterase , AChE）迅速催化水解而 失去活性。
Pilocarpine ）
具有M受体激动作用，对汗腺、唾液腺的 作用特别强，有缩小瞳孔和降低眼压作用； 临床用其硝酸盐制成滴眼液，主要用于缓 解或消除青光眼的各种症状。
早老性痴呆症（又称阿尔茨海默病， Alzheimer’s disease, AD，）是老年人群中常 见和多发的智能障碍综合症，发病率仅次于心 脑血管疾病和癌症。
开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找 抗老年痴呆药的研究热点；
近年来，相继有许多新型的抗胆碱酯
酶药被开发出来，仍属于可逆性胆碱 酯酶抑制剂，用于治疗和减轻阿尔茨 海默病的某些症状。
第二节 抗胆碱药
Anticholinergic Agents
根据药物对胆碱受体亚型选择性的 不同，抗胆碱药可分为M受体拮抗 剂、N1受体拮抗剂和N2受体拮抗剂 。