细胞凋亡途径

细胞凋亡的途径有哪几种？

细胞凋亡本质上是一种程序性细胞死亡，是机体在生理或病理条件下，启动自身内部机制，经过多途径的信号传递，结束其自身生命的过程。细胞凋亡的途径主要有两种：一条是死亡受体介导的凋亡通路，另一条是线粒体/细胞色素C介导的凋亡通路

1．死亡受体介导的凋亡通路

“死亡受体通路”是由胞外肿瘤坏死因子(TNF)超家族的死亡配体如TNFa、FasL／

CD95L、TWEAK和TRAIL引发的。这些配体和相关的细胞表面死亡受体(分别是TNFR、Fas／CD95、DR3、DR4／DRS)结合，使受体三聚化并激活，三聚化的死亡受体通过死亡域(deathdomain)募集衔接蛋白如TRADD和(或)FADD。衔接蛋白通过死亡效应域(deatheffecterdomain，DED)与pro-caspase-8形成复合物，称为死亡诱导信号复合物(death-inducingsignalingcomplex，DISC)。Pro-caspase-8具有弱的催化活性，在DISC 中局部浓度升高，可发生自我剪接并活化。活化的caspase-8释放到胞质中启动caspase

的级联反应，激活下游的效应caspase，导致细胞凋亡。激活的caspase-8能使胞质中的Bid 断裂成tBid，tBid转移到线粒体上，诱导细胞色素C从线粒体释放进人胞质，从而把死亡受体通路和线粒体通路联系起来，有效地扩大了凋亡信号。

2．线粒体／细胞色素C介导的凋亡通路

死亡受体非依赖的凋亡刺激如紫外线和丁辐射、化疗药物、病毒、细菌、细胞因子移除、神经营养蛋白和生长因子缺乏，或从细胞外基质脱离等能引起线粒体细胞色素C释放，作为凋亡诱导因子，细胞色素C能与Apaf-1、pro-caspase-9、ATP／dATP形成凋亡(apoptosome)，凋亡体引起的变构能大大加强caspase-9的活性，活化的caspase-9可激活caspase-3、caspase-6和caspase-7等成员，进而引发caspases级联反应，导致细胞凋亡。此时，一个核心的问题是细胞色素C究竟通过哪一种途径释放到细胞质中?由于大部分凋亡细胞中很少发生线粒体肿胀和线粒体外膜破裂的现象，所以目前普遍认为细胞色素C是通过线粒体PT孔(permeabilitytransitionpore)或Bel-2家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。线粒体PT孔主要由位于内膜的腺苷转位因子(adenine nucleotide transloeator，ANT)和位于外膜的电压依赖性阴离子通道(voltage dependent anion channel，VDAC)等蛋白质所组成。PT孔开放会引起线粒体跨膜电位下降和细胞色素C释放。Bcl-2家族蛋白对于PT孔的开放和关闭起关键的调节作用，促凋亡蛋白Bax等可以通过与ANT或VDAC的结合介导PT孔的开放，而抗凋亡类蛋白如Bcl-2、Bcl-XI。等则可通过与Bax竞争性地与ANT结合，或者直接阻止Bax与ANT、VDAC的结合来发挥其抗凋亡效应。Bcl-2家族的结构和能形成离子通道的一些毒素(如大肠埃希菌毒素)非常相似，插入膜结构中形成较大的通道，允许细胞色素C等蛋白质通过，这可能是细胞色素C释放的另一个途径。

细胞凋亡和细胞增殖与分化同样具有重要的意义，机体内的细胞随着生命过程的进行会不断的衰老、磨损、畸变、过剩，这些无用、衰老的细胞不仅是机体的负担，还可能变为有害细胞，对机体造成威胁，通过凋亡可以将它们清除。因而细胞凋亡是调节生物体正常发育和生命活动的一种不可缺少的机制，该调节一旦失败，可能导致机体疾病、畸形甚至死亡。因此，对“程序性细胞死亡”机理的研究将可能在人类战胜疾病中发挥出重大的作用。