甲状腺癌靶向治疗

MTC
凡德他尼
MTC
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1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路 2.PI3K/AKT信号通路 3.酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路
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索拉菲尼是RET、BRAF、VEGFRs2、VEGFR3 多激酶抑制剂
PTC FTC MTC
RAS
PI3K
PTEN
AKT
RAS基因突变 PIK3CA基因 PTEN基因缺失 突变及扩增
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一些受体酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路
PTK的过度表达
MAPK信号通路 PI3K/AKT信号通路
EGFR、VEGFR、KIT、c-MET
PTC FTC MTC ATC
副作用：高血压、口腔炎、疲劳和腹泻
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一项二期临床研究观察了所有组织学亚型（甲状腺乳 头状癌、甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌），其结果 显示：30%患者出现部分缓解（PR），有38%患者表现 为疾病稳定（SD），有7%的患者出现疾病进展（PD）
甲状腺乳头状癌（45例）：31%(14/45)部分缓解 （PR）、42%（19/45）疾病稳定（SD）、6%（3/45） 进展（PD）
根据RE-CIST，同时以 CT、单光子发射计算机断层成 像术(SPECT) 、甲状腺球蛋白抗体(TgA) 、促甲状腺 激素(TSH) 的表达量作为评价标准的Ⅱ期临床试验显 示入组的 32 例甲状腺癌患者口服索拉菲尼 26 周后 对其进行疗效评价，部分缓解（PD）8 例，病情稳定 （SD )11 例
甲状腺癌靶向治疗
01
相关信号通路
02
靶向治疗靶点
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相关靶向药物
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01
相关信号通路
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1.RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路 2.PI3K/AKT信号通路 3.酪氨酸激酶（PTK）的过度表达激活MAPK和PI3K/AKT信号通路
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异常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2（MAPK）信号通路在PTC中起重要作用
RAS
RAF
MEK
MAPK
RAS基因突变 及RET/PTC重 排能激活 MAPK信号通 路
BARF基因突 变是导致该信 号通路激活的 主要因素
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异常激活的PI3K/AKT信号通路在甲状腺肿瘤（FTC、ATC）中起重要作用
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靶向治疗靶点
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与甲状腺癌发病密切相关的基因：BRAF基因、RET 基因
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参与肿瘤细胞分化、周期、凋亡、细胞迁移、浸润行为、淋巴转移和全身转移等过程, 从 DNA 到蛋白/酶水平的任何细胞分子：血小板源性生长因子受体（PDGFR）、 表皮生长因子受体 （EGFR）、血管内皮生长因子受体 （ VEGFR）
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莫替沙尼（AMG-706）是TKI靶向药物，作用PDGFR1、PDGFR2、PDGFR3，c-kit和RET
DTC MTC
副作用：腹泻、高血压和体重减轻
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局部晚期、转移性或放射抵抗的DTC患者的客观反应 率（OR）14%和疾病稳定（SD）的有67%。中位PFS为 40周，81%的患者甲状腺球蛋白水平降低
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相关靶向药物
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RET
凡德他尼 莫替沙尼 苏尼替MT尼C
BRAF
维罗非尼 索拉菲尼
帕唑帕尼 PTK→MAPK和PI3K/AKT信号通路 MTC
阿西替尼 c-Kit
ATC MTC PTC FTC
RET
索拉菲尼 苏尼替尼
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16例散发的甲状腺髓样癌组中有1例表现为部分 缓解（PR），14例表现为疾病稳定（SD）。PR维 持时间21+个月，SD（4/14）>15个月
美国国家综合癌症网(NCCN) 推荐将索拉菲尼用于进
展期甲状腺癌的治疗，目前以索拉菲尼作为临床一线
药物治疗转移性侵袭性甲状腺癌的Ⅲ期临床研究正在
进行中
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苏尼替尼是VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和RET的TK1抑制剂
MTC DTC(PTC、FTC)
副作用：疲劳、腹泻、手掌或足底红肿，中性粒细胞减少症和高血压
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一项二期临床试验包括了甲状腺髓样癌患者（6）和 分化型甲状腺癌患者（29）共35例，通过PET-CT扫描 并通过RECIST 标准评价，有28%（8/29）的分化型甲 状腺癌以及50%（3/6）的甲状腺髓样癌患者出现影像 学上的好转
进展期、晚期或转移性甲状腺髓样癌患者中有 81%表现为疾病稳定（SD）客观反应率（OR）为 2%。中位PFS为48周，83%的患者出现血清降钙素 水平下降
虽然客观反应率（OR）低：14%和2% 在这两项研究中疾病稳定（SD）的患者数量相当可观：67%和81%
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阿昔替尼是一种选择性抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3的TIK1药物
副作用：手足综合征、皮疹、疲劳、腹泻、QT间期延长、出血、高血压、角化棘皮瘤 鳞状细胞癌
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30 例进展期甲状腺癌患者服用索拉非尼( 400 mg，2 次 /d) ，4 周为 1 个疗程，根据实体瘤疗效评价标 准( RECIST) ，其中PR 23% ( 7 /30) ，维持 18 ～ 84 周不等；病情稳定持续(SD) 89 周以上的占 53% ( 16 /30) ；甲状腺球蛋白水平降低的占 95% ( 28 /30)
甲状腺髓样癌（11例）： 18%（2/11）出现局部缓解 （PR）、27%（3/11）疾病稳定（SD）
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帕唑帕尼是VEGFR 和PDGFR抑制剂，主要是抗血管生成
MTwk.baidu.com ATC（联合其他靶向药物）
副作用：高血压、转氨酶升高、头痛和黏膜炎
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一项多中心的二期临床研究中，帕唑帕尼组应用于 ATC患者（16例），中位生存期为111天。虽然这项研 究帕唑帕尼作为单剂结果令人失望的，但也许与其他 治疗联合应用会对甲状腺未分化癌患者有益