药动学药效学模型在抗菌药物

浓度 效应
效应
PK/PD模型中各部分的关系
PK 剂量→浓度-时间
PD 浓度→效应
时间
PK/PD 剂量→效应-时间
浓度
时间
毒性作用
血药浓度
最高安全浓度 治疗作用
最小有效浓度
无效作用
0
时间
∞
血药浓度与疗效及毒性关系
抗菌药的PK/PD参数
● AUC0-24/MIC
● Cmax/MIC
● T>MIC（药物浓度高于MIC时间占给药间隙的
抗菌药物的药动学与药效学
●药动学定义：在经典的药理学中的定义是机体 对药物的作用（What the body does to the drug ）即药物体内过程，A.D.M.E。决定着药物在 血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过 程与药物的剂量有一定的关系。
● 药动学参数：通过血药浓度-时间曲线可计算出 AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等PK参数 ，对新药开发、制订抗生素的临床治疗方案， 并为新药人体生物利用度、生物等效性测定， 个体与群体药代动力学轮廓提供了十分有益的 资料。
床经验用药应每日多次给药。
●克拉霉素、阿齐霉素比红霉素有更强的杀菌作用， 它们能积蓄于巨噬细胞，而阿齐霉素具有从细胞 缓慢外排特点，药物在白细胞的高浓度可以在感 染部位发挥药物释放系统作用，其作用持久。参
Cmax/MIC
类、甲硝唑、两性霉素 B
短 PAE 长 PAE
T>MIC AUC0-24/MIC
β-内酰胺类，大环内酯 类、克林霉素、碳青霉烯
类 阿奇霉素、四环素、万古
霉素、氟康唑
-内酰胺类PD特性与给药方案
时间依赖性抗生素，PK/PD参数为T>MIC 。 到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而
时间依赖性（Time-dependent）抗菌药物 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)， 在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参 数为Time>MIC
抗菌药物的PK/PD分类
抗菌药物分类 PK/PD 参数
相关药物
浓度依赖性 时间依赖性
AUC0-24/MIC 或 氨基糖苷类、氟喹诺酮
并不是所有-内酰胺类抗生素都需要通过增加给药 次数来提高临床疗效
半衰期比较长的-内酰胺类抗生素，增加给药次数 并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.5 h．12-24 h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。
碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培南等对 繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较 长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药 物给药间隔时间采取每日1-2次的给药方案。
头孢匹罗2g推注与滴注靶位灌流液对不同细菌的T>MIC
病原菌
金葡菌 表葡菌 肠杆菌 阴沟杆菌 大肠杆菌
MIC (mg/L)
1 4 0.25 8 <0.12
T>MIC(min)
推注(Bolus)
滴注(Infusion)
肌肉 皮下 肌肉 皮下
480 425 480 480
316
249
433
390
480
infected with S. pneumoniae
100
Penicillins
80
Cephalosporins
Mortality after 4 days of therapy (%)
60 40 20
0 0
20
40
60
80
100
Time Βιβλιοθήκη Baidubove MIC (%)
Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213–217
药动学/药效学模型在抗菌药物 临床治疗中的应用
2006.3.21
药理学与临床药理学中两个重要组成部分
●药动学（Pharmacokinetic，PK） ●药效学（Pharmacodynamic, PD）
剂
血
感染
生
量 用
清
浓
部位
物 效
法
度
浓度
应
Pharmacokinetics 药动学
Pharmacodynamics 药效学
●药动学与药效学长期以来是分割地看待，在新药开 发与临床治疗用药起了一定作用，但比较间接、有 限。
●对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时 间过程，这是抗菌药学的核心问题，与临床疗效有 着直接关系，它决定了达到成功治疗的给药剂量和 给药方法，为此必须将药代动力学和药效学两者结 合起来。
●PK/PD是综合研究体内药物的动力学过程与药效量 化指标的动力学过程，将这两者结合起来研究的模 型称为药代动力学和药效学结合模型(PK/PD模型)。 其本质是研究一种药量与效应之间的转换过程。
●药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body)，着重于研究剂量与药理效应作用关系 ，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影 响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效 果、药物毒性的关系。
●抗生素的药效学包括体内外MICs、MBCs、FIC、 Sub-MIC、PAE、PALE、MPC以及体内的ED50 与 LD50/ED50（TI）等。
480
480
480
195
149
243
323
480
480
480
480
绿脓杆菌
16
93
69
80
75
克肺杆菌 <0.12 480
480
480
480
大环内酯类PD特性与给药方案
●基本属于时间依赖性,差异较大,难以用一类参数描 述。
●红霉素对链球菌具有杀菌作用，证明与-内酰胺类
相似符合T>MIC，T>MIC期望值为40～50％,临
增强。
多无PAE，浓度降至<MIC细菌恢复生长。 对临床常见细菌感染T>MIC期望值应为青霉素
类20～35％，头孢菌素类35～55％，碳青霉烯
类20～25％
临床上宜采用持续静脉滴或1日多次给药方案，
以达到最佳疗效。
Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models
百分比）
血药浓度
10
Cmax
Cmax/MIC
（mg/L）
1
0
AUC/MIC
MIC
T＞MIC
Sub-MIC
PAE
0
12
24
时间（h）
药动学/药效学相关性模式图
抗菌药物的PK/PD分类
根据PK/PD的特性，可将抗菌药物分为两大类:
浓度依赖性（Concentration-dependent）抗菌药 物 浓度与杀菌活性正相关，随着药物血药浓度的增 高，杀菌效果增加。主要参数为AUC0-24/MIC或 Cmax/MIC。