不对称催化

酶催化反应条件温和 酶催化反应速度快、效率高 酶催化剂用量少 高选择性（底物、区域、位点、 立体） 环境友好

生物酶催化机理
Biblioteka Baidu


邻近效应 定向效应 酸碱共同催化 应力作用
锁-钥学说
诱导契合学说
三点结合学说
①生物催化的不对称水解反应
微生物或酶催化的水解反应可以控制立体选择性，
从而创造光学活性体。例：
帕金森病的L-多巴,合成路线如下:
关键步骤
②不对称催化氧化
⑴不对称环氧化
R1 R2
D-(-)-DET 顶部
酒石酸 二乙酯
R1 R2 O R3 R1
L-(-)-DET 底部
OH R2 OH
Ti(O-i-Pr)4/t-BuOOH/CH2Cl2
R3
OH
O R3
各种烯丙醇都能达到 较高的选择性
特点
能预见产物的绝对构型
还 原 反 应
氧 化 反 应
化学催化不对称合成法 ①不对称催化氢化
不对称催化氢化是研究最早、成果最突
出的领域之一，关键是合成与金属相匹
配的手性配体，将其用于各种含双键化
合物的不对称催化氢化反应，获得高立
体选择性和高催化活性。
在 20 世纪 70 年代,美国Monsanto公司就
成功地应用不对称催化氢化合成了用于治疗
在手性配体中，除具有手性原子的配体以 外，还有一类手性配体本身并不具有任何手 性原子，但由于分子具有C2对称性而具有手 性，这类配体中最具代表性的是BINAP：
含Sp2杂化的苯环骨架 很强的空间效应 高的极性
生物酶催化的不对称反应的应用
HO CHO
+
NH2
+
OH H N O (1)
消旋体海因衍生物
+
OH N O O N H (少量)
COOH
COOH
自发消旋化
O N H
HO H N
D-海因酶
OH O O HO H N
O OH
(3)
N H
H NH 酰胺水解酶 2
H 2N (2)
O
O
OH (4)
(R)-N-胺甲酰-4-羟基 苯甘氨酸
外消旋酶(A.Obae) 酶法生产L-赖氨酸
生物酶催化的缺点及解决方法
缺点：

解决方法：

生物酶催化反应的可操作 范围一般比较窄； 稳定性差，容易失活； 酶一般仅在水溶液中表现
生物技术角度： 生物培育 生物筛选 基因、蛋白质工程技术

出最高的催化活性；

改造

酶的活性容易被底物或产 物所抑制； 酶是生物大分子，可能会 引起过敏反应。
化学的角度： 化学修饰 固载化

四、结束语
手性药物研究是一个跨学科的前沿研究领域。
发现和发展新型、高效的具有广泛通用性的
不对称催化反应 , 并能将反应成功地应用于
手性药物或其前体中间体和手性分子的合成
是这一研究领域的首要目标。

手性配体——手性催化剂的根源
手性膦、手性胺、手性硫化物等
手性膦配体
2000
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
600 300 0
350
452
614
706
812
934
900
1180
1330
2005
1718
2008
二、不对称合成技术的发展
手性源的不对称反应
手性助剂的不对称反应
A
B C
手性试剂的不对称反应
D
不对称催化反应
A
Cat*
T*
不对称催化合成一般指利用合理设计的手性 催化剂(Cat*)作为手性模板控制反应物的对 映面，将大量潜手性底物选择性地转化成特 定构型的产物，实现手性放大和手性增殖。
三、不对称催化在手性药物合成的应用
不对称催化合成法
化学催化不对称合成法 不 对 称 催 化 氢 化 不 对 称 催 化 氧 化 不 对 称 催 化 环 丙 烷 化 不 对 称 催 化 羰 基 还 原 反 应 生物酶催化法 水 解 反 应 酯 化 反 应
HOOC 延胡索酸
天冬氨酸酶
COOH L-天冬氨酸
延胡索酸加成合成L－天冬氨酸亦属此类反应。
③生物催化的不对称氧化反应
生物体内的氧化反应存在多重可能性，如果利用 单一酶或抑制了副反应的微生物，则可进行各种 目的氧化反应。
C-H键的氧化： 醇的氧化：
O
恶臭假胞杆菌
OH 马肝醇脱氢酶 OH
O
H
OH
内消旋二醇单面羟基 氧化脱氢，得内酯。
β-受体阻滞剂(S)-心得安的合成：
⑵不对称双羟化
手性配体：金鸡钠碱[(DHQ)2PHAL] 催化剂：四氧化锇 氧化剂：叔丁基过氧化氢
紫杉醇边链的合成：
生物酶催化的特点
与化学试剂催化的共性：

能够改变化学反应速度，不能改 变化学反应平衡

形成过度态，降低反应的活化能
酶催化的优势：

不对称催化与手性药物的合成
Contents
1
前言
不对称合成技术的发展
不对称催化在手性药物合成的应用
2
3
4
结束语
一、前言
镜平面 对映体 A
对映体 B
A-B ee%＝ ×100% A+B
手性是指物质的一种不对称性，好比人的左手和右手的关 系。手性是自然界的特征之一，也是一切生命的基础，生命 现象依赖于手性的存在和手性的识别。
D-4-羟基苯甘氨酸
D-对羟基苯甘氨酸的化学-酶合成法
生物酶催化的不对称反应的应用

生物酶催化不对称合成法生产 L-赖氨酸
NOCl ON Cl HON NH3 NH2
H2SO4 H2N O N D型
+
NH2 HOOC NH2
L-赖氨酸(99.8% e.e.)
水解酶 H2N (C.lanentii) O pH8 N
从表中认识到手性化合物的对映体构型与药效有非常 重要的关系,一般手性药只有其中一个对映体具有生理活 性。含手性结构药物的两个对映体,其生物活性往往存在 很大差异,可以相差数十倍、百倍甚至完全相反的药理作 用或毒性。
全世界手性化合物需求逐年上升
2100 1800 1500 1200
(Unit: 100 million $)
COOMe COOH
猪肝酯酶
COOMe
COOMe
内消旋对称二酯，单侧水解生成手性单酯
②生物催化的不对称还原反应
用于不对称还原反应的氧化还原酶须有辅酶参与。所需
辅酶绝大多数是NDA(H)及其相应的酸NADP(H)。
羰基的还原：
C＝C双键的还原：
COOH
大肠杆菌ASI.881
COOH H2N H C C H H