替加环素PKPD研究进展

Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
琼脂稀释法 (n=352)
替加环素对大肠埃希菌抗菌活性
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
替加环素PK/PD研究进展
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物
• 替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物
• 增强了体外抗菌活性和抗菌谱(G+/G-/非典型病原体/厌氧菌) • 避免了四环素类的耐药机制
临 床 药 理 研 究 所
琼脂稀释法 (E.faecalis 110; E.faecium 194)
替加环素对VRE抗菌活性
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
琼脂稀释法
(n=119)
替加环素对肺炎链球菌抗菌活性
小结
替加环素:
广泛覆盖耐药G-菌（铜绿假单胞菌除外）、耐药G+菌、厌 氧菌和非典型病原体，且保持高度敏感性
临 床 药 理 研 究 所
临 床 药 理 研 究 所
实验室开展替加环素药敏需要注意标准化 培养基种类、存放时间及存放温度 药敏检测方法差异 存在不同判定折点
培养基对测定结果的影响
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
BD培养基： Etest > 微量肉汤稀释法； 微量肉汤稀释法： oxoid的ISO > BD的MH Cohen Stuart J, et al. AAC. 2010 Jun;54(6):2746-7.
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
49.8 39.0 10629.9 1673.4 816.9 91.2 7.6 32155.6 2090.0 2310.4
72.2 30909.2 136.8 29898.4 91.2 24137.6
• t½ = 42.4 h
临 床 药 理 研 究 所
• 目前仅有静脉剂型
时间(h)
Cmax ：血药峰浓度；Cmin ：血药谷浓度；AUC：药物浓度-时间曲线下面积；t½ ：药物半衰期 a:首剂给予替加环素100mg ，随后每12h 给予50mg，输注30分钟。
Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.
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在9 位上增加甘氨酰氨基
临 床 药 理 研 究 所
Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.
替加环素抗菌作用
临 床 药 理 研 究 所
临 床 药 理 研 究 所
培养基对KB法测定结果的影响
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
培养基对敏感性的影响
(n=160)
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
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对大肠埃希菌的PAE可持 续4.9h 临 床 药 理 研 究 所
对肺炎链球菌PAE为8.9h
1、Nathwani D. Int J Antimicrob Agents.2005;25:185-192.
外排泵
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替加环素
临 床 药 理 研 究 所
替加环素
核糖体保护机制 核糖体保护机制
• 结合位点独特 • 具有很高的结合力
外排泵机制 外排泵机制
• 外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 • 细胞膜上的转运蛋白不会与替加环素结合
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
离子浓度不同
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ppm
临 床 药 理 研 究 所
Carlos Fernández-Mazarrasa.JCM,2009,47:827
替加环素药代动力学特性
• 替加环素药代动力学特点a
替加环素预测血清浓度(μg/ml) • Cmax = 0.87 μg/mL • Cmin = 0.13 μg/mL • AUC0-24h = 4.7 μg•h/mL
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临 床 药 理 研 究 所
a. 手术患者接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 b. 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注 Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.
国内外大规模药敏检 测研究证实： 替加环素抗菌活性强
SENTRY研究
MOHNARIN研究
替加环素对金黄色葡萄球菌抗菌活性
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临 床 药 理 研 究 所
琼脂稀释法
(n=630)
替加环素对MSSA和MRSA抗菌活性
临 床 药 理 研 究 所
培养基对敏感性的影响
IMP-S A.baumannii (n=59)
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临 床 药 理 研 究 所
培养基对敏感性的影响
IMP-NS A.baumannii (n=101）
检测方法对测定结果的影响
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临 床 药 理 研来自百度文库究 所
Hope. JAC.2010,65:2602
培养基对鲍曼不动杆菌MIC测定的影响
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临 床 药 理 研 究 所 琼脂稀释法 (MRSA, 325; MSSA, 305)
替加环素对表皮葡萄球菌抗菌活性
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替加环素药代动力学特性—分布
替加环素广泛的分布于身体各组织
• 替加环素的稳定状态分布容积约为500-700升(7至9 L/kg)，且其分布范围 要超过血浆的分布容积 根据临床研究观察(0.1至1.0 μ g/mL)，替加环素的体外血浆蛋白结合率约 为71%至89%
•
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替加环素抗菌谱
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临 床 药 理 研 究 所
琼脂稀释法
目前替加环素药敏测定，纸片法存在一定问题
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60.8 34.2 51638.2 2504.2 722.0 87.4 15.2 30882.6 2394.0 573.8
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临 床 药 理 研 究 所
培养基存放温度及存放时间的影响
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临 床 药 理 研 究 所
存放时间过长对肉汤稀释法测定结果影响较大
• 肉汤培养基中氧含量较高，存放时间过长会由于氧化作用而使替加环素失活 • 琼脂培养基在存放时会凝固，用前要煮沸融化，相对含氧量较低
替加环素有中至长时间抗生素后效应(PAE)，可延长给药间隔
• 替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因 此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC
临 床 药 理 研 究 所
琼脂稀释法 (n=262)
替加环素对MSSE和MRSE抗菌活性
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
琼脂稀释法
替加环素对肠球菌抗菌活性
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
琼脂稀释法
(n=784)
替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌抗菌活性
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
琼脂稀释法 (n=245)
替加环素对铜绿假单胞菌抗菌活性
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
• 替加环素通过与 核糖体30S 亚单 位结合、阻止氨 酰化tRNA分子 进入核糖体A 位 而抑制细菌蛋白 质合成
替加环素
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
1、产品说明书。
突破性的抗菌作用机制，有效对抗耐药
替加环素有效对抗两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制
AUC随剂量呈线性增加
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.
琼脂稀释法
(n=1156)
替加环素对肺炎克雷伯菌抗菌活性
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
琼脂稀释法 (n=845)
替加环素对鲍曼不动杆菌抗菌活性
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
不同培养基金属离子浓度
(mg/kg) Manufacturer Oxoid MHB+Agar 临 床 药 理 研 究 所 BD MHA bioMé rieux MHA Oxoid MHA Pb 102.9 220.4 209.0 136.8 Cd 8.7 15.2 15.2 11.4 Mn Cu Ca Fe Zn Ni 96.9 Mg 11937.9
Cmax 随剂量呈线性增加
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
临 床 药 理 研 究 所
Adapted from Muralidharan G, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:220-229.
Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.
替加环素对于常见致病菌保持强大抗菌活性
TEST 研究
Peking University Institute of Clinical Pharmacology
CARES研究 临 床 药 理 研 究 所