抗真菌药物相互作用的思考与对策 3

CYP


Cytochrome P450之缩写 人体P450家族（共18）及亚族（共43），与药物代谢相关的主要 是CYP1-4 家族
CYP1
亚族
1A 2A 2B
分子种类
1A1，1A2 2A1 2B1， 2B6
CYP2
2C
2D 2E
2C8， 2C9， 2C18，2C19
2D6 2E1 3A4，3A5， 3A7 4B1
↓66% ↓开始伏立康唑治疗时 剂量减为1/3 b
↓75-80% ↓开始泊沙康唑治疗时 剂量减为1/3c
↓90% 禁止合用b
泊沙康唑
禁止合用c
a: No guidance on dosage adjustment according to prescribing information b: according to Voriconazole US Prescribing Information c: according to Posaconazole US Prescribing Information Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854
20 CYP2C19 WT/WT CYP2C19 non-WT 1.0
VRC 谷浓度 血药浓度(mg/L)
15 10 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
肝脏毒性概率
0.8 0.6
0.4
0.2 0 0 1
VRC 每日剂量 (mg/kg/day)
2 3 4 5 6 7 VRC 谷浓度(µ g/mL)
Current Drug Targets, 2004, 5, 573-579
CYP3 CYP4
3A 4B
CYP
在临床使用的315种药物中有175种经CYP代谢，占56%。其中有129种药物 的代谢过程已经明确。经CYP3A4和3A5代谢的药物占53%
杨世杰，药理学，人民卫生出版社，2005，26-27
三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用
--- 建议进行临床监测
参数
目标谷浓度 肾毒性 (血尿素氮、血肌酐浓度) 神经毒性 (震颤、头痛、癫痫发作) 高血压 血脂水平 血液 (白细胞、血小板) 电解质水平 (钾、镁、磷酸盐) 葡萄糖水平
a: monitor for total cholesterol and low density lipoprotein cholesterol levels b: monitor for total cholesterol and triglyceride levels BUN=blood urea nitrogen; Scr=serum creatinine concentration Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854
三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用
--- 免疫抑制剂的药物剂量调整
环孢素剂量
氟康唑 ≥200 mg/da 伊曲康唑a ↓21-50% ↓50-60%
他克莫司剂量
↓40% ↓50-60%
西罗莫司剂量
↓50-70% No data
伏立康唑
↓50% ↓开始伏立康唑治疗时 剂量减半b
↓0-30% ↓开始泊沙康唑治疗时 剂量减为3/4c
唑类药物相互作用的主要机制

pH值的改变 CYP介导的生物转化过程


P-糖蛋白介导的相互作用
UDP-葡萄糖醛酸转移酶介导的生物转化过程？
Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43 Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842–854 2009 Blackwell Verlag GmbH • Mycoses 53, 95–113
1.Pasqualotto AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.
P-糖蛋白（P-gp）

外向泵功能： ↓ 暴露于外源物 在多种组织中发现：肠上皮 胆小管 肾近曲小管 血脑 屏障 肿瘤细胞
常用系统性抗真菌药作用机制
甘露糖蛋白
葡聚糖 几丁质
β-1,3-葡聚糖合成酶（棘白菌素类： 抑 制葡聚糖合成，影响细胞壁的形成）
麦角固醇（多烯类：与麦角固醇结合，破坏膜通透性）
麦角固醇合成途径（唑 类：抑制麦角固醇合成 影响细胞膜功能）
Clinical Infectious Diseases 2006; 43:S28–39
8
9
10
• 研究发现日本人群中非野生基因型占60~70% • 由于伏立康唑的非线性药代学过程，CYP2C19野生基因型(WT/WT, wild type)患者的起始伏立浓度应该 为7.2~8.9mg/kg/d，非野生基因型(Non-WT)为4.4~6.5mg/kg/d。 • 伏立康唑的治疗(谷)浓度应该维持在2~4µg/mL，一旦高于4 µg/mL出现肝脏毒性概率将显著增加。 • 34.5%（10/29）患者中观察到肝脏毒性，其伏立康唑血谷浓度≥3.9µg/mL
三唑类与CYP
Dodds Ashley ES, CID 2006; 43: S28-39
CYP2C19基因多态性对伏立康唑谷浓度 和肝功能异常的影响



一项日本研究调查了CYP2C19基因多态性对伏立康唑 谷浓度和肝功能异常的影响。 这项研究清楚地表明，肝毒性风险随伏立康唑的血药 浓度而增加。 伏立康唑浓度为2μg/ml和4μg/ml时肝毒性发生率分 别为1.6%和21.6%。伏立康唑谷浓度＞4μg/ml时， 大多数患者（75%）发生肝毒性。
1.Pasqualotto AC et al.Expert Opin Drug Saf. 2010 Jan;9(1):125-37. 4. Matsumoto et al. Int J Antimicrob Agent 2009;34:91-94.
日本患者中伏立康唑血药谷浓度与肝脏毒 性关系CYP2C19基因型的相关性 (n=29)
氟康唑 环孢素
↑ 环孢素 AUC (92%), Cmax (60%), Cmin (157%) ↑ 他克莫司 血药浓度 (5 fold)
伊曲康唑
↑ 环孢素 血药浓度
伏立康唑
↑ 环孢素 AUC (1,7 fold)
泊沙康唑
↑环孢素 血药谷浓度
他克莫司
↑ 他克莫司 血药浓度
↑ 他克莫司 AUC (3 fold), Cmax (2 fold) ↑西罗莫司 AUC (11 fold), Cmax (7 fold)
氟康 唑 伊曲 康唑 Yes 伏立 康唑 No 泊沙 康唑 Yes
经被动 扩散进入 细胞外 细 胞 膜 细胞内
抑制 剂
No
底物
Yes
Yes
No
Yes
= 亲脂性药物
PG P
Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842 –854
三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用
氟康唑 32
伏立康唑 33
利福平、高剂量利托那韦、卡马西平、苯 巴比妥、圣约翰草、，经CYP3A4同功酶 代谢的药物(部分抗组胺药、奎尼丁、西 沙比利、派迷清)、特非那定、阿司咪唑、 西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁 禁止联用：奎尼丁、多非利特、匹莫齐特、 西沙比利、HMG-CoA还原酶抑制剂、左 醋美沙朵、麦角生物碱； 不推荐联用： 利福平、利福布丁、唑类抗真菌药物及其 代谢产物
面对系统性抗真菌药与其他药 物相互作用的思考与对策
系统性抗真菌药


多烯类：两性霉素B 、两性霉素B脂质体、制霉菌素 唑类：咪唑类 酮康唑、咪康唑 、克霉唑 、益康唑、奥昔康唑 三唑类 氟康唑、伊曲康唑 、伏立康唑、泊沙康唑和雷乌 康唑 棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼芬净、米卡芬净 丙烯胺类：特比萘芬和布替萘芬； 其他：5-氟胞嘧啶、阿莫罗芬、尼克霉素、雷帕霉素、帕地霉素
伊曲康唑 34
脂质体两性 霉素B 35
尚未进行本品与其它药物相互作用的研究。下列药物可能也与两性霉素B脂质体有相互作用：抗肿瘤药、皮质类固 醇和促皮质素、洋地黄葡萄糖苷、氟胞嘧啶、氨基糖苷类、五氮唑药、卷曲霉素、多粘菌素、万古霉素、骨骼肌 松弛剂(如箭毒碱)、吡咯类抗真菌药(如酮康唑、氟康唑、伊曲康唑等)；两性霉素B与白细胞同时输注时，可能导 致肺部毒性；骨髓抑制药、放射治疗可加重患者贫血，与两性霉素B合用宜减少剂量。
机制
肾毒性
注释
加重肾毒性 建议：血肌酐、尿素氮和电解质水平监测 肾毒性较小的AMB剂型或者其他抗真菌药 致体液平衡紊乱和电解质紊乱 建议：血肌酐、尿素氮和电解质水平监测 如需要，补充电解质 增加心脏自律性和抑制钠-钾泵
电解质紊乱
继发于低钾 血症
5-氟胞嘧啶
经肾脏清除 减少
骨髓抑制
2009 Blackwell Verlag GmbH • Mycoses 53, 95–113 Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43
↑他克莫司 AUC (358%), Cmax (121%) ↑西罗莫司 血药浓度 (9 fold)
西罗莫司
↑西罗莫司 血药浓度
↑西罗莫司 血药浓度
Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information; Voriconazole US Prescribing Information; Posaconazole US Prescribing Information.
系统性抗真菌药与其他药物的相互作用
药 物 相 互 作 用 禁忌与下列药物联用 卡泊芬净 19
—— 西沙比利、特非那定、阿司咪唑、匹莫齐 特；(不推荐与红霉素联用)
与下列药物联用时应慎重并调整剂量
与药物清除诱导剂(如依非韦伦、 奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯 妥英或卡马西平)合用时，成人患者应考虑给予本品每日70mg的剂量， 儿童患者日剂量可调整到70mg/m2（日实际剂量不超过70mg） 氢氯噻嗪、利福平、阿芬太尼、阿米替林、去甲替林、两性霉素B、 抗凝血药、阿奇霉素、短效苯二氮卓类药物、卡马西平、钙通道阻滞 剂、塞来昔布、环孢霉素、环磷酰胺、芬太尼、氯氟菲醇、HMGCoA还原酶抑制剂、氯沙坦、美沙酮、非甾体抗炎药、口服避孕药、 苯妥英、泼尼松、利福布汀、沙奎那韦、西罗莫司、磺脲类药物、他 克莫司、茶碱、长春花碱类药物、维生素A、齐多夫定 环孢素、他克莫司、美沙酮、短效阿片类药物(阿芬太尼、芬太尼、 舒芬太尼)、口服抗凝剂(华法令、苯丙羟基香豆素和醋硝香豆素)、 磺脲类、他汀类、苯二氮卓类、长春花生物碱、苯妥英、利福布汀、 奥美拉唑、口服避孕药、抗逆转录病毒药物(茚地那韦、其他HIV蛋白 酶抑制剂、依非韦伦、非核苷类逆转录酶抑制剂)、 双异丙吡胺、地高辛、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、抗肿瘤药(白 消安、多烯紫杉醇、长春花碱)、苯二氮卓类、钙通道阻滞剂、免疫 抑制剂(环孢菌素A、他克莫司)、大环内酯类抗生素(红霉素、克拉霉 素)、口服降糖药、蛋白酶抑制剂、逆转录酶抑制剂
2009 Blackwell Verlag GmbH • Mycoses 53, 95–113 Expert Opin Pharmacother 2005; 6: 2231–43
两性霉素B的药物相互作用
药物
环孢素，FK506，抗 肿瘤药，氨基糖苷 类抗生素，万古霉 素等 噻嗪类和袢利尿剂 氨基糖苷类抗生素 糖皮质激素 地高辛
环孢素
+ + + + +a
他克莫司
+ + +
西Baidu Nhomakorabea莫司
+
+ +b +
+
+ +
+
三唑类与免疫抑制剂的药物相互作用 --- 小结

当开始唑类治疗时，减少免疫抑制剂的剂量

有专家提议进行逐级减量的方法


当开始氟康唑或伊曲康唑治疗时，他克莫司的剂量第一天减少 50%, 第三天减少70%，第14天减少75% 需要临床证实
多烯类药物相互作用主要机制

两性霉素B类药物引起的药物相互作用与其药代动力学 无明显关系；其药物相互作用主要由于两性霉素B类药 物对细胞膜的药理作用 两性霉素B类药物的药理作用可致：
增加某些药物的毒性（肾毒性、电解质紊乱）
（氨基糖苷类、环孢素、肾上腺糖皮质激素，洋地黄类等）

减少某些药物的排出
（5-氟胞嘧啶）