苯基丙酮还原胺化拆分工艺与手型酸拆分剂的选择

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还原胺化反应,又称鲍奇还原(Borch reduction,区别于伯奇Birch还原反应),是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。将羰基跟胺反应生成亚胺(席夫碱),然后用硼氢化钠或者氰基硼氢化钠还原成胺。反应应在弱酸条件下进行,因为弱酸条件一方面使羰基质子化增强了亲电性促进了反应,另一方面也避免了胺过度质子化造成亲核性下降的发生。用氰代硼氢化钠比硼氢化钠要好,因为氰基的吸电诱导效应削弱了硼氢键的活性,使得氰代硼氢化钠只能选择性地还原西弗碱而不会还原醛、酮的羰基,从而避免了副反应的发生。

还原胺化反应结束,后处理后我们得到的是外消体DL型甲基苯丙胺。而还原胺化得到的DL型甲基苯丙胺药效则要差很多,药效的差异是因为一个叫做“手性”的化学现象,而与纯度无关。正如人的左右手是各自的镜像一样,虽然外形一样,但其实是相反的,两种有机化合物也能以相互的镜像形式存在。由于甲基苯丙胺有一个手性中心,它有两种不同的称为“对映异构体”的镜像形式,也就是D型与L型,其中D型与L型各占一半。(按取代基的先后顺序来分是R型和S型,按与平面偏振光的作用来分是D型和L型, L是左旋,用-标识,D为右旋,用+标识,一般使用D型作为拆分剂)。因为平面的苯基丙酮—亚甲胺没有手性,因而氢加成在平面亚胺键两侧发生的几率是相同的。对映异构体一般有

着完全不同的生物效应,虽然它们看上去是一样的,在分子含量、结构以及外观上并没有区别,可以说完全一样,只是在紫外线的照射下,反射回来的光偏向不一样,往左偏的是“L型甲基苯丙胺”,往右偏的是“D型甲基苯丙胺”。但它们的作用形式并不总是一样的,主要在药效上不同。其中D 型甲基苯丙胺有典型的兴奋作用,而L型甲基苯丙胺的兴奋作用很弱,D型甲基苯丙胺对人体大脑中枢神经的兴奋作用是L型甲基苯丙胺的20倍。而甲基苯丙胺的对映异构体之间相互转化不是很容易,因为它手性中心上没有酸性氢。

DL型甲基苯丙胺的两种异构体,不经过专业的拆分是分不开的,而且这两种异构体中,用途广,作用好的是右旋甲基苯丙胺,左旋甲基苯丙胺用途不大,简单的说就是100%纯的外消体也只含有50%的纯度D型异构体。D-甲基苯丙胺盐酸盐最大特点就是半衰期长,体内药效作用时间可以达10小时以上。如果想得到纯的D型甲基苯丙胺,必须要使用某种方法来分离或“拆分”同分异形体,而原料苯基丙酮是非手性的且还原过程也是非立体特异性的。所以结晶(用手性基团衍生化,然后再用物理分离)或手性色谱法都是可能的选择。而结晶法相对简单,产量也高,拆分剂还可以回收,因此是个很环保的选择。我们就选用此种方法拆分。在结晶工艺中,手性酸(如D-酒石酸,L-酒石酸,D-二苯甲酰基酒

石酸,L-二苯甲酰基酒石酸等)与待拆分化合物反应形成非对映异构体晶体或络合物,因而它们可以被分离开来。与对映异构体不同,非对映异构体之间有着显著的物理性质上的区别,因而我们可以通过不同异构体溶解度不同的方法来进行物理分离。我们这里选择手型酸D-酒石酸作为拆分剂。

酒石酸存在三种立体异构体:右旋酒石酸、左旋酒石酸和内消旋酒石酸。其中内消旋体不存在于自然界中,可由化学合成。等量右旋体和左旋体的混合物的旋光性相互抵消,称为外消旋酒石酸。各种酒石酸都是易溶于水的无色结晶,而酒石酸只有两种可以用来拆分,即D型酒石酸和L型酒石酸。用D-酒石酸作为拆分剂来拆分甲基苯丙胺消旋体,通常是得到两种对映体,一个固体结晶体,也就是L型左旋盐,一个是在液体中,也就是D型右旋盐在溶液中,然后再经过其他一些处理分别提取出来。而手性拆分很难做到一次提纯右旋和左旋达到99%的。酒石酸盐一般易溶于热水,用D-酒石酸成盐后,需要多次重结晶,成盐后,加入适量水,然后加热,冷却至室温静置过夜重结晶,反复几次。这样析出来的产品,才是其旋光性和ee 值才能达到很高的产品。且要注意拆分反应过程中是不能搅拌的。

具体操作步骤:把500克外消旋甲基苯丙胺和1000克的L-酒石酸加入到玻璃容器中,搅拌均匀,静置等待,形成中性

盐dl-甲基苯丙胺L-酒石酸盐。向得到的中性盐dl-甲基苯丙胺L-酒石酸盐中添加过量的(例如10升)无水甲醇,搅拌充分,并加热到大约沸点而完全溶解。

然后让溶液慢慢冷却至室温,等待结晶析出,此时结晶出的是L-甲基苯丙胺L-酒石酸盐,过滤出结晶体。母液中的残余固体可以反复结晶qq3134065994次,可通过再结晶提纯。用丙酮冲洗晾干即可,剩余的母液里含有的是左旋,然后向母液中添加50%的NaOH溶液,用试纸测试ph值达到14左右。用乙醚或者甲苯萃取出油层,或者蒸馏出油层。向油层中通入干燥的氯化氢气体,直到出现晶体不再增加,停止,然后过滤出晶体,用丙酮洗涤,干燥即可。

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