苯基丙酮还原胺化拆分工艺与手型酸拆分剂的选择

还原胺化反应，又称鲍奇还原（Borch reduction，区别于伯奇Birch还原反应），是一种简便的把醛酮转换成胺的方法。

将羰基跟胺反应生成亚胺（席夫碱），然后用硼氢化钠或者氰基硼氢化钠还原成胺。

反应应在弱酸条件下进行，因为弱酸条件一方面使羰基质子化增强了亲电性促进了反应，另一方面也避免了胺过度质子化造成亲核性下降的发生。

用氰代硼氢化钠比硼氢化钠要好，因为氰基的吸电诱导效应削弱了硼氢键的活性，使得氰代硼氢化钠只能选择性地还原西弗碱而不会还原醛、酮的羰基，从而避免了副反应的发生。

还原胺化反应结束，后处理后我们得到的是外消体DL型甲基苯丙胺。

而还原胺化得到的DL型甲基苯丙胺药效则要差很多，药效的差异是因为一个叫做“手性”的化学现象，而与纯度无关。

正如人的左右手是各自的镜像一样，虽然外形一样，但其实是相反的，两种有机化合物也能以相互的镜像形式存在。

由于甲基苯丙胺有一个手性中心，它有两种不同的称为“对映异构体”的镜像形式，也就是D型与L型，其中D型与L型各占一半。

（按取代基的先后顺序来分是R型和S型，按与平面偏振光的作用来分是D型和L型， L是左旋，用-标识，D为右旋，用+标识，一般使用D型作为拆分剂）。

因为平面的苯基丙酮—亚甲胺没有手性，因而氢加成在平面亚胺键两侧发生的几率是相同的。

对映异构体一般有
着完全不同的生物效应，虽然它们看上去是一样的，在分子含量、结构以及外观上并没有区别，可以说完全一样，只是在紫外线的照射下，反射回来的光偏向不一样，往左偏的是“L型甲基苯丙胺”，往右偏的是“D型甲基苯丙胺”。

但它们的作用形式并不总是一样的，主要在药效上不同。

其中D 型甲基苯丙胺有典型的兴奋作用，而L型甲基苯丙胺的兴奋作用很弱，D型甲基苯丙胺对人体大脑中枢神经的兴奋作用是L型甲基苯丙胺的20倍。

而甲基苯丙胺的对映异构体之间相互转化不是很容易，因为它手性中心上没有酸性氢。

DL型甲基苯丙胺的两种异构体，不经过专业的拆分是分不开的，而且这两种异构体中，用途广，作用好的是右旋甲基苯丙胺，左旋甲基苯丙胺用途不大，简单的说就是100％纯的外消体也只含有50％的纯度D型异构体。

D-甲基苯丙胺盐酸盐最大特点就是半衰期长，体内药效作用时间可以达10小时以上。

如果想得到纯的D型甲基苯丙胺，必须要使用某种方法来分离或“拆分”同分异形体，而原料苯基丙酮是非手性的且还原过程也是非立体特异性的。

所以结晶（用手性基团衍生化，然后再用物理分离）或手性色谱法都是可能的选择。

而结晶法相对简单，产量也高，拆分剂还可以回收，因此是个很环保的选择。

我们就选用此种方法拆分。

在结晶工艺中，手性酸（如D-酒石酸，L-酒石酸，D-二苯甲酰基酒
石酸，L-二苯甲酰基酒石酸等）与待拆分化合物反应形成非对映异构体晶体或络合物，因而它们可以被分离开来。

与对映异构体不同，非对映异构体之间有着显著的物理性质上的区别，因而我们可以通过不同异构体溶解度不同的方法来进行物理分离。

我们这里选择手型酸D-酒石酸作为拆分剂。

酒石酸存在三种立体异构体：右旋酒石酸、左旋酒石酸和内消旋酒石酸。

其中内消旋体不存在于自然界中，可由化学合成。

等量右旋体和左旋体的混合物的旋光性相互抵消，称为外消旋酒石酸。

各种酒石酸都是易溶于水的无色结晶，而酒石酸只有两种可以用来拆分，即D型酒石酸和L型酒石酸。

用D-酒石酸作为拆分剂来拆分甲基苯丙胺消旋体，通常是得到两种对映体，一个固体结晶体，也就是L型左旋盐，一个是在液体中，也就是D型右旋盐在溶液中，然后再经过其他一些处理分别提取出来。

而手性拆分很难做到一次提纯右旋和左旋达到99%的。

酒石酸盐一般易溶于热水，用D-酒石酸成盐后，需要多次重结晶，成盐后，加入适量水，然后加热，冷却至室温静置过夜重结晶，反复几次。

这样析出来的产品，才是其旋光性和ee 值才能达到很高的产品。

且要注意拆分反应过程中是不能搅拌的。

具体操作步骤：把500克外消旋甲基苯丙胺和1000克的L-酒石酸加入到玻璃容器中，搅拌均匀，静置等待，形成中性
盐dl-甲基苯丙胺L-酒石酸盐。

向得到的中性盐dl-甲基苯丙胺L-酒石酸盐中添加过量的（例如10升）无水甲醇，搅拌充分，并加热到大约沸点而完全溶解。

然后让溶液慢慢冷却至室温，等待结晶析出，此时结晶出的是L-甲基苯丙胺L-酒石酸盐，过滤出结晶体。

母液中的残余固体可以反复结晶qq3134065994次，可通过再结晶提纯。

用丙酮冲洗晾干即可，剩余的母液里含有的是左旋，然后向母液中添加50%的NaOH溶液，用试纸测试ph值达到14左右。

用乙醚或者甲苯萃取出油层，或者蒸馏出油层。

向油层中通入干燥的氯化氢气体，直到出现晶体不再增加，停止，然后过滤出晶体，用丙酮洗涤，干燥即可。