(吴瑞芳)子宫颈癌筛查方法及评价

筛查结束 阴道镜活检 或ECC
阴道镜检查
阴道镜检查异常
直接活检或ECC
V I A
醋 酸 试 验
碘 试 验
人群流调筛查流程
47
深圳1137例人群流调
人群液基细胞学结果与HPV感染的关系
LCT 正常 HPV-H阳性 N(%） 78 （ 7.9） OR 1.0 ARP%
ASCUS/AGC
LSIL HSIL 合计
41
经济发达地区妇女筛查方案
医生取材液基细胞学检查 + HPV检测
HPV阴性 Cyto≤ASC-US HPV阳性 Cyto≤ASC-US HPV阴性 Cyto≥ASC-H HPV阳性 Cyto≥ASC-H
阴道镜检查/
随访
（次/3-5年）
随访
（次/年）
㈠
多点活检+ECC
㈩
相应治疗
42
经济欠发达地区妇女筛查方案
指用化学溶液涂抹宫颈后，直接肉眼观察诊断子宫颈病变
• VIA（visual inspection with acetic acid）：
• 3%-5%的冰醋酸涂抹子宫颈后1分钟，观察宫颈上皮的反应
• 根据白色病变的厚薄、边界、轮廓和消失的快慢作出诊断
• VILI(visual inspection with Lugol’s iodine)： • 4%-5%的碘液涂抹子宫颈后，未着色区为病变区
• 强光源下双目立体放大镜直接观察宫颈和下生
殖道上皮的病变 • 发现肉眼看不见的亚临床病变 • 在可疑病变处定位活检 • 提高活检的阳性率和诊断的准确率
• 临床可疑或细胞学检查异常时行阴道镜检查
• 与细胞学合用减少假阴性，提高早诊率
颈管刮术或锥切
34
子宫颈癌筛查技术的应用 ——方案的选择及评价
35
•
>21岁有性行为 19岁以下的宫颈癌极为罕见
38
中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南” 筛查建议（2）
筛查最佳起始年龄
经济发达区： 25-30岁
经济欠发达区：35-40岁 高危人群筛查起始年龄提前 终止年龄 65岁后可不再筛查
39
中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南” 筛查建议（3）
筛查间隔
-
每年一次，连续2年正常，则3年一次 连续2年细胞学、HPV正常，可5-8年一次 高危人群每年一次
24
宫颈癌好 发部位
液基细胞学检测样本 采集器
25
子宫颈液基细胞学技术
液基细胞薄层涂片技术 自动制片、染色
26
细胞学检查
巴氏涂片
超薄液基制片
27
TBS描述性诊断的特点



对涂片质量的判断 对细胞病变的描述 对诊断及治疗的建议
28
HPV DNA 检测
杂交捕获(HC)试验：是用于检测HPV DNA的新技术
• 价格昂贵 • 不能具体分型
31
HPV DNA 检测的用途
• • • 对于ASC-US是进一步诊断的有效方法 单独或与细胞学联合用于子宫颈癌的初筛 子宫颈上皮内瘤变和癌症治疗后的监测
32
新的筛查技术——TruScreen
33
筛查阳性进一步诊断的金标准——病理诊断
阴道镜检查 (Colposcopy)
4
人乳头瘤病毒(HPV)→子宫颈癌
无包膜的20面体对称的核 壳病毒
表面有72个壳微粒
病毒颗粒由单拷贝DNA和 蛋白质组成 基因结构为双股环状DNA
5
HPV型别与致癌性
约40种型别涉及生殖道感染,20种与肿瘤相关
低危型HPV：6，11，42，43，44等
主要引起:低度子宫颈上皮内瘤样病变 生殖器尖锐湿疣
11
子宫颈癌前病变
• 子宫颈上皮内瘤样病变（CIN ）
• 依不典型增生的程度分为：CINI、CINII、CINIII
LSIL– CINI HDIL-- CINII、CINIII
CIN 1
CIN 2
CIN 3
浸润癌
12
• CIN是发生在癌前的病变 宫颈外观可正常
细胞或组织学已发生异常增殖
• CIN转归—双向发展
• 根据未着色的程度、局部平坦或隆起、边界状态、距鳞柱 交界的距离、病灶大小、单块或多块病灶等作出初步诊断
18
19
20
子宫颈细胞学技术
■ 子宫颈细胞学检查
可发现未来可能转化为癌细胞的异常细胞
■ 涂片质量
直接影响癌前病变与宫颈癌的早期诊断
21
传统巴氏细胞学涂片
• 1941年Papanicolaou(巴氏)发明
8(0.8)
7(10.3) 11(30.6) 2(18.2) 1(33.3) 29(2.6)
0 2(2.9) 3(8.3) 3(27.3) 2(66.7) 10(0.9)
51
慢性炎
37(54.4)
CINⅠ
4(11.1) 1(9.1)
CINⅡ
CINⅢ/CIS
0 984(86.5)
合计
细胞不满意标本10例，其中病理正常9例，慢性炎1例
33
28 11 3 159
47.8
77.8 100.0 100.0 14.0
50
1137(100.0)
深圳1137例人群流调
人群细胞学与阴道镜病理结果对照 n(%)
细胞学 阴道镜病理 正常
942(92.4)
正常
ASCUS
LSIL
HSIL
60(5.9)
21(30.9) 18(50.0) 5(45.5) 0 104(9.1)
我国筛查方案的实施
人群的筛查：利用巴氏涂片筛查已有50年经验 国际资金支持的流行病学调查 部分地区政府资金支持的筛查 慈善资金支持的筛查
机会性筛查：医院对就诊病人的筛查
46
集中宣读知情同意书
研究对象签署知情同意书、填写调查表
细胞学、HPV取材 细 胞 学 H P V
阴道镜检查正常
细胞学结果正常 细胞学LSIL或 ASCUS+HPV阳性
Stratum Granulosum (Intermediate)
Stratum Spinosum (Parabasal)
HPV
Basal Cell Layer
基底层细胞
9
游离形式和 整合形式HPV的作用
游离
将病毒颗粒释放至宫颈与阴道分泌物
整合
8周
L1 L2 蛋白形成，病毒重组
病毒 DNA 继续快速复制
40
中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指南” 筛查建议（4）
筛查方案 最佳筛查方案：HPV检测＋液基细胞检测，
灵敏度98％，特异度>80%。 HPV（-) 筛查间隔3－5年； HPV (+) 者每年随访一次

一般筛查方案：HPV＋巴氏涂片 基本筛查方案：仅用肉眼观察，灵密度70％
可发现2/3以上患者，假阳性率25％
高危型HPV: 16．18，31，33，35，39，45， 51，52，56，58，59，68等
出现在:低或高度子宫颈上皮内瘤样病变（CIN） 子宫颈癌
多种型别混合感染超过30% 高危型HPV持续感染才引起子宫颈癌
6
宫颈的特殊部位——转化区对高危型HPV敏感
致癌过程分多个阶段
第一阶段：转化区细胞感染高危型HPV－部分持续感染
49
深圳1137例人群流调
人群122例阴道镜活检病理结果 与HPV感染的关系 n(%)
病理 正常 例数 (%) 1018(89.53) HPV + (n) 84 HPV + (%)
8.3
慢性炎
CIN I CIN II CIN III 合计
69
36 11 3
(6.07)
(3.17) (0.97) (0.26)
患者因其他病就诊
细胞学
经患者知情同意做子宫颈癌筛查项目
高危因素
巴 氏 涂 片
液 基 薄 片
+
HPV
LSIL或 ASCUS+HPV阳性
其他筛查方法
可疑
细胞学结果正常
醋 酸 试 验
阴道镜检查
阴道镜检查异常
碘 试 验
活检或+ECC 病理诊断 筛查结束
子宫颈癌预防的三个主要措施


鼓励妇女参加筛查 采用高质量的筛查方法 采取有效的治疗手段
*Robles S. PAHO, 2003
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
36
子宫颈癌筛查项目的目标
通过发现和治疗CIN
降低子宫颈癌患病率和死亡率
37
中国“子宫颈癌筛查及早诊早治指 南”筛查建议（1）
筛查对象
•
>3年性生活
从HPV感染到CIN至少需要3-5年
VIA阴性
相应治疗
定期随访
44
根据筛检结果确定筛查间隔
(中国癌症研究基金会)
HPV(-)、细胞学≤ASCUS,1次/3-5年 HPV(+)、细胞学≤ASCUS，１次／年 HPV(-)、细胞学≥LSIL HPV(+)、细胞学≥ASCUS 均应做阴道镜检
多点活检和宫颈管诊刮(ECC),并做相应处理
45
TBS诊断形式
23
薄层液基细胞学技术
——AutoCyte Prep 、 ThinPrep两种 • 提高了样本收集率，细胞均匀单层分布在玻片上 • 去除血液、黏液及过多的炎性细胞 • 薄片中的不正常细胞容易被观察 • 提高了发现低度和高度病变的敏感度 • 识别高度病变的灵敏度和特异度分别为87%和94%
恢复正常
进一步恶变 • CIN时期相对较长 可无任何症状长达5～20年 • 早期发现可以治愈
13
简化的模示图
正常 宫颈局部
HPV感染
CIN 1
CIN 2,3
浸润癌
宫旁浸润
转归受HPV感染型别和年龄的影响
远处转移
14
子宫颈癌筛查的重要意义

子宫颈癌前病变多无症状，妇科检查亦难发现 ——有症状的患者80%以上就诊时已为浸润癌 从HPV感染到宫颈癌前病变长达5～20年 ——此阶段有足够时间筛查、早期发现、治愈 子宫颈癌不治疗 ——将危及生命 浸润癌治愈率 ——与诊断时的分期及治疗措施密切相关 子宫颈癌有效干预 ——包括筛查、治疗癌前病变与癌症
• 筛查人群子宫颈浸润癌的发病率降低了70%-90%
• 技术人员经长期严格培训才能稳定、准确判别结果
• 准确性受影响因素多：取材、制片、染色、阅片 • 假阴性率约为15%-40%
22
20世纪末细胞病理学的创新

制片技术创新：自动液基细胞制片系统


筛阅片创新：人工光镜筛片
理论创新：巴氏分级
计算机筛片系统
6周
早期基因表达 E6/E7
4 Week
早期基因表达 E4/E5
HPV
从基底细胞到表层细胞l
HPV 感染
CIN 2/3
10
Episomal
Multiple HPV virions per cell nucleus Not integrated with human DNA
Histology of a low-grade lesion (warty protuberance)
• HC2已获FDA批准用于子宫颈癌筛查
• HC2同时检测13种高危型HPV
HPV-16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59和68
29
HC2 HPV检测样本采集器
30
杂交捕获试验的特点
• • • • • 检测方法简单检测效率高 实验室无特殊要求 高危型HPV检测敏感度较高 重复性好 适用于大样本筛查
大多数在感染HPV 9-15个月后通过自身免疫排毒
5-10%的高危HPV感染在35岁以后呈持续感染状态 第二阶段：持续感染妇女出现细胞学异常
第三阶段：少数持续感染妇女病变进展
7
8
Superficial Layer
8周 – L1/ L2 蛋白 使病毒在成熟鳞状细 胞组装 病毒DNA 继续复制 6周 – 早期基因表达 E6/E7 4周 – 早期基因表达 E4/E5
医生取材液传统巴氏涂片+ HPV检测
HPV阴性 Cyto≤ASC-US HPV阳性 Cyto≤ASC-US HPV阴性 Cyto≥ASC-H HPV阳性 Cyto≥ASC-H
阴道镜检查/
随访
（次/3-5年）
随访
（次/年）
㈠
多点活检+ECC
㈩
相应治疗
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贫困地区妇女筛查方案
肉眼观察(VIA)
VIA阳性
44 （42.3）
27 （93.1） 10 （100） 159 (14%)
4.4
39.8 >LSIL
77.2
97.5 >LSIL
48
深圳1137例人群流调
液基细胞学结果与HPV感染的关系
120 100 80 60 40 20 0 normal ASCUS LSIL HSIL
HPV(%)
（1137份标本经LCT制片获满意结果1127例）
子宫颈癌筛查方法及其评价
北京大学深圳医院 吴瑞芳
1
提
要
• 子宫颈癌筛查的概念 • 子宫颈癌筛查技术
• 子宫颈癌筛查技术的应用
--方案的选择及评价
2
子宫颈癌筛查的概念
3
子宫颈癌筛查的概念
筛查是对危险人群的公共健康状态的调查—— 在无症状的妇女中检测癌前病变，而不是个例 的诊断 筛查对象为所有有患宫颈癌危险的妇女 这些妇女大多没有任何症状 筛查目的是筛查出可能发展成癌的癌前病变者 筛查不是诊断阳性病例需进一步确诊
15




子宫颈癌筛查技术
16
子宫颈癌筛查方法

细胞学涂片——唯一用于大样本筛查，并证实
能有效减少子宫颈癌发病率与死亡率的方法

VIA、VILI、HPV等检测技术——已证实了其作
用，但没有证据表明可与细胞学涂片相媲美

筛查出的阳性结果——需要阴道镜及活检病理
进一步的诊断证实
17
肉眼检查
(visual inspection)