抗癌新药埃博霉素

抗癌新药埃博霉素(Epothilone)

一、埃博霉素简介

埃博霉素(Epothilone)是由微生物粘细菌产生的一新型天然细胞毒化合物，与对人类不同实体瘤细胞有明显抗肿瘤活性的紫杉醇在生物学上具有相似性，以同样方式诱导微管蛋白多聚体形成超稳定态，阻碍有丝分裂，阻止肿瘤细胞繁殖。而且埃博霉素在许多方面优于紫杉醇，例如：它由微生物产生，具有通过微生物发酵大规模生产的潜力；水溶性好；结构比紫杉醇简单，具有良好的化学修饰潜力；对紫杉醇耐药的肿瘤细胞具有高活性。这些特征使得埃博霉素被认为是紫杉醇的更新换代产品，是极具市场潜力的新型抗癌新药。因此，自从1995年发现埃博霉素的抗癌活性后，其得到了包括化学、生物学、医药学等多方面的广泛而深入的研究。

由美国施贵宝公司开发的埃博霉素B内酰胺衍生物Ixabepilone（商品名Ixempra,“伊沙匹隆”），于2007年10月16日获得FDA批准在美国上市，这是迄今第一个上市的埃博霉素衍生物。

二、化学结构

埃博霉素(Epothilone)的化学结构是由黏细菌纤维堆囊菌Sorangium cellulosum产生的次级代谢产物，其结构为16元内酯大环为中心体，噻唑环配基为侧链的一类细胞

毒性化合物（见下图）。

埃博霉素(Epothilone)活性示意图

三、国内外上市情况

埃博霉素的抗肿瘤作用机理与紫杉醇相似，即抑制微管解聚。埃博霉素在p-糖蛋白表达型的多药耐药性肿瘤细胞系中显示很强的抗肿瘤活性，这种肿瘤细胞系紫杉醇是杀不死

的，加之埃博霉素比紫杉醇有更好的水溶性，且毒副作用很小，被公认为21世纪最有效的抗癌药物。

由美国施贵宝公司开发的埃博霉素B内酰胺衍生物Ixabepilone（商品名Ixempra，通用名为Ixabepilone 伊沙匹隆），于2007年10月16日获得FDA批准在美国上市，伊沙匹隆单药用于治疗蒽环糖苷类抗生素、紫杉烷衍生物和卡培他滨治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌；与卡培他滨联用用于治疗蒽环糖苷类抗生素和紫杉烷衍生物治疗无效的转移性或局部进展的晚期乳腺癌，这是迄今第一个上市的埃博霉素衍生物。

2007年9月24日，施贵宝公司向EMEA提出在欧盟集中上市的申请，2008年11月20日，欧洲人用药品委员会（CHMP）对该申请做出负面裁定并建议其不上市，随后公司提出复审，直到公司主动撤回该申请时，CHMP的审查仍在进行。在致EMEA的官方信件中，百时美施贵宝公司称撤回上市申请的原因在于他们在复审程序中提供的信息尚不足以改变委员会对伊沙匹隆做出利益小与风险的评价。

国家食品药品监督管理局于2008年2月4日受理了美国施贵宝公司依沙匹隆的临床申请，目前国内尚未有该产品上市。

埃博霉素可能是目前所有药物中价格最高的品种，以美国施贵宝公司的伊沙匹隆（埃博霉素B衍生物）注射剂为例，

15mg/支平均批发价（AWP）921.96美元，45mg/支的平均批发价（AWP）2765.89美元，2008 年销售收入已突破1 亿美元。

施贵宝公司推出的埃博霉素B产品（标准品或对照品），产品号E2656，2008年12月11日报价:10μg / 145.50美元(14,550美元/ g) （≈214,227 /g元人民币）。

四、国内研究单位介绍

1、山东大学微生物技术国家重点实验室李越中教授课题组，从药源粘细菌中筛选获得埃博霉素的产生菌，对产生菌合成埃博霉素的发酵条件进行了系统的研究，获得了埃博霉素的高产稳产菌株。对埃博霉素的体外生物学活性，动物体内活性等进行了前期的研究。对埃博霉素发酵进行了中试研究。研究证明，该单位的埃博霉素产生菌能够进行工业化规模的生产。经调研，该单位与山东菏泽睿鹰集团合作。

2、广州华南理工大学生物科学与工程学院罗立新课题组，主要是粘细菌分离鉴定及高产菌株诱变研究；采用纤维堆囊菌DSM11999作为出发菌株，通过NTG化学诱变的方法，诱变浓度300μg/mL,处理时间30min,来筛选优良菌种，最终得到两株埃博霉素A的产量分别为17.3mg/L和17.4mg/L优良菌株。

3、华北制药集团新药公司与云南省微生物研究所合作，已经建立了“微生物药物国家工程研究中心”，着手进行埃

博霉素B的研发；公司基于“粘细菌工程菌技术平台”的埃博霉素类抗癌新药目前已进入二期临床阶段，2010 年有望完成全部临床试验。该药品首先申报乳腺癌的治疗。目前乳腺癌的首选药物为紫杉醇，而埃博霉素抗癌药与紫杉醇相比，具有无耐药性，由发酵而来、无资源依赖，疗效好等特点，是紫杉醇的升级换代产品。

4、阎家麒教授主持的课题组，阎家麒教授主要研究埃博霉素全长基因簇及其质粒构建，获得埃博霉素B的高产菌株并进行实验室制备和中试生产，历经10年潜心探索，相继完成了埃博霉素D、B以及埃博霉素B内酰胺衍生物的全合成。在此基础上，将生物合成与有机合成相结合，采用基因工程育种技术，选育埃博霉素B 和D的高产菌株，用生物合成方法制备埃博霉素B 和D，再以其为原料，采用半合成方法进行结构修饰，生产新结构的抗癌药物埃博霉素D 内酰胺衍生物(Aza-Epothilone D)。

5、天津泰瑞倍药研科技有限公司：李勇，美国斯坦福大学化学博士，7年间已成功地将4种小分子化合物研发进入美国FDA的一期和二期临床。2008年年底在天津高新区海外留学生创业园成立天津泰瑞倍药研科技有限公司，致力于自主研发小分子抗肿瘤创新药物和提供药物研发高端服务。泰瑞倍已经与著名风险投资企业德丰杰龙脉基金达成投资协议，首期注资20万美元，用于新一代埃博霉素药物研发，

计划5年时间完成3到4种一类新药临床前开发，销售收入达到1亿美元，以使公司发展成为国内、国际研发小分子专利创新抗癌药物的标志性公司。

国内觊觎并实施埃博霉素B研发的其它企业主要是浙江华东药业集团股份有限公司和浙江海正药业，目前两家的实验室研究阶段尚未结束，产率均达不到中试要求的最低水平，以及产物分离等难题正在摸索之中，现阶段尚不具备大规模生产的条件。

制约埃博霉素规模化生产的瓶颈，在技术层面上有如下几个问题：（1）粘细菌纤维堆囊菌的生长速度非常缓慢，其倍增时间是16小时，原宿主菌发酵产率很低：埃博霉素 A 0.25-1mg/L; 埃博霉素B 0.12-0.5mg/L。（2）目前，国内外采用物理、化学方法进行原宿主菌的诱变育种，提高了埃博霉素的产率，埃博霉素A 达到18-20mg/L, 埃博霉素B达到8-9mg/L, 但依然离规模化生产所要求的埃博霉素B≥30mg/L 还有一定距离。（3）粘细菌纤维堆囊菌的遗传背景非常模糊。（4）由于该种黏细菌的外源DNA的转化效率低，加之可用的分子生物学工具的限制，对此菌进行DNA分子改造相当困难，因而，影响埃博霉素的工业化生产。

目前，世界上已经有6个埃博霉素衍生物相继进入I期、II期和III期临床试验。

我国食品药品监督管理局于2008年2月4日受理了美