肺癌的分子靶向治疗-课件

5.6%
STK11
6.3%
MLH1 4.9%
PIK3CA 14.1%
EGFR 43%
KRAS 17.6%
140例日本肺腺癌
EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因
Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572. Wu YL, et al. 2011.
根据肺癌驱动基因定制治疗方案改善肺癌患 者生存期：肺癌突变共同体(LCMC)结果
非小细胞肺癌的分子靶向治疗
晚期NSCLC的治疗：我们走过的路
一线 二线 三线
顺铂* 1978
~2-4
卡铂* 1989
泰索帝一线 2003
泰索帝二线 1999
紫杉醇 吉西他滨
1998
长春瑞滨 1994
~ 8 - 10Fra Baidu bibliotek~6
吉非替尼 2003
厄洛替尼 培美曲塞
2004
12+
贝伐单抗* 2006
22+
埃克替尼 2011
推荐 紫杉醇/卡铂+
贝伐单抗 或
培美曲塞/顺铂 +/-贝伐单抗
Bevacizumab* 不适合
推荐 培美曲塞或多西他 赛或吉西他滨或紫 杉醇联合铂类（顺
铂或卡铂） 或
诺维本/顺铂 ±西妥昔单抗*
推荐
多西他赛或吉西他 滨或紫杉醇联合铂 类（顺铂或卡铂）
或 诺维本/顺铂 ±西妥昔单抗*
*贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症
克唑替尼* 2011
中位生存 (月)
1970
BSC
1980
1990
2000
铂类单药化疗
双药联合化疗
2011
靶向治疗 化疗+靶向治疗
晚期NSCLC治疗的演变
1999-2006 组织学驱动的选择
2010 以致癌驱动基因
为靶点*
腺癌
NSCLC的治疗演变
非鳞癌
鳞癌
鳞癌 大细胞癌
EGFR突 变
EGFR野生型
近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2011年
组织学类型取代体力状态
无论腺癌鳞癌均推荐先检测EGFR基因突变
EGFR基因突变患者优选EGFR-TKI 化疗期间检出突变应开始EGFR-TKI治疗
近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2015年
确定组织学类型前优先考虑能否检测基因 应尽可能先检测EGFR与ALK基因 多重/新一代测序方法得到推荐
鳞癌
2008
KRAS EGFR BRAF HER2
PIK3CA ALK MET 未知
*以腺癌中的突变率为例
EGFR突 变
ALK+
KRAS 突变
MET+
其他 野生型 非鳞癌
鳞癌
今天
Figure: Massachusetts General Hospital, data on file. Horn L,PaoW. JClinOncol.2009;26:4232–4235.
PI3KCA突变
BRAF
102%1%2%%2%3% 8%
20% HRAS
ERBB2 AKT
NRAS
其他
首个评估生物标志物配对治 疗疗效的前瞻性临床研究
Barlesi F, et al. 2013 ASCO Abstract 8000; Giaccone G, et al. 2013 ASCO Abstract 7513.
根据驱动基因选择合适的靶向治疗助力 晚期肺癌患者实现长期生存
不伴驱动突变 的患者(n=361)
伴驱动突变没有接受靶 向治疗的患者(n=313)
伴某种驱动突变接受 靶向治疗的患者(n=264)
2.1 P<0.0001
2.4 3.5
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
中位生存时间(年)
Johnson BE, et al. 2013 ASCO Abstract 8019.
NSCLC驱动基因突变谱：欧美人群
法国生物标志物研究 (8000)
CUSTOM(7513)
9% 1%
EGFR HER2
27%
KRAS
55%
BRAF
4% 2% 2%
PI3KCA ALK融合
unknown
迄今晚期NSCLC患者中开展的 规模最大的生物标志物研究
KRAS
25%
EGFR
36%
ALK重排
HER2扩增
NSCLC腺癌基因突变谱：亚洲研究
未知 29%
BRAF M+ 2% PI3K M+ 4% C-MET Amp 5$ PTENM+ 6%
EGFR M+ 40%
KRAS 7%
EML4-ALK 7%
370例中国肺腺癌
VHL1
SMAD4 CTNNB1 1.4%
1.4%PTPN11GNAS 0.7% 0.7%
EGFR M+/ALK阴性应考虑ROS检测
晚期非小细胞肺癌进入个体化治疗时代
EGFR基因突变 阳性
ELM4-ALK 阳性
晚期NSCLC & PS 0-1
EFGR基因突变& ALK阴性& 非鳞癌
EFGR基因突变& ALK 阴性&鳞癌
EGFR TKI 一线
推荐Crizotinib 一线或二线
Bevacizumab* 适合
Updated fromGandara, Herbstet al: Clin Lung Cancer2009
EGFR signal transduction in tumour cells
TK
PTEN
PI3-K pY
pY GRB2
pY
STAT3
AKT
TK
SOS
RAS
RAF
MEK
Proliferation/ maturation
目的
明确来自1000例晚期肺腺癌患者肿瘤标本中10种已经得 到确立的致癌驱动基因的发生率
评估根据收集到的数据来为发现驱动基因的个体患者选择 治疗或参与临床研究的可能
评估每一个分子学定义队列和接受靶向治疗的个体患者的 生存期(自转移性或复发疾病诊断起)
Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.
生存率
5种最常见致癌驱动基因患者的生存期(n=526)
1.0 0.8
0.6 0.4
0.2 0.0
0
ALK (n=73)：中位4.3年 双重突变(n=32)：中位2.0年 EGFR其他突变(n=50)：中位3.3年 EGFR敏感突变(n=140)：中位4.0年 KRAS (n=231)：中位2.4年
Chemotherapy / radiotherapy resistance
1
2
3
时间(年)
4
5
Kris MG, et al. 2013 WCLC PL03.07.
今天的肺癌治疗已经不是20年的肺癌治疗
Reck M, et al. Lancet 2013; 382:709-719.
近年来晚期NSCLC治疗模式的变化：2008年
优先考虑体力状态 不区分组织学类型 没有EGFR基因突变检测的推荐 一线治疗没有EGFR-TKI 没有持续或换药维持治疗的推荐