第十九章作用于组胺受体及胃酸分泌系统的药物

X为C，N，O等电子等排体
尾部是开链的叔胺（二甲氨基），也可是脂肪杂环
X与N 之间常见2个C原子
H1受体拮抗剂的化学结构类型
• 乙二胺类（X=N）
R1 Ar1 X (CH2)n N • 乙醇氨基醚类（X=CHO）Ar2 R2
• 丙胺类（X=CH） • 三环类 • （哌啶类） 电子等排原理
1. 乙二胺类
乏症，试验被迫终止
S N N H N N H S CH3 NCN N N H S CH3 NHCNHCH3 西咪替丁 S NHCNHCH3 硫代布立马胺 拮抗作用增强 S NHCNHCH3 甲硫米特
活性是布立马胺的 10倍，但引起肾脏 损害和粒细胞缺乏
西咪替丁的发现--开辟了抗溃疡药新领域
Lead compound
特非那定
OH C NH
OH C
OH NCH2CH2CH2CH
CH3 C COOH CH3
二苯基-4-哌啶甲醇
羧酸衍生物（活性代谢物） 非索非那定
新型的组胺H1受体拮抗剂，由于有二个羟基难以进入大脑故中 枢镇静作用弱，并与受体结合后解离较缓慢，药效持久 副作用：尖端扭转型室速的不良反应（撤消） 非索非那定，1996年在美国上市（抗组胺活性约为特非那定的 30%，但对心血管系统无不良影响）
3. 苯并氨基咪唑类
N NH N NCH2CH2 OCH3
F 阿司咪唑（息斯敏）
在研究系列苯并咪唑胺类安定药时发现 强效和长效 无中枢镇静作用（对血脑屏障低渗透率） 适应症：枯草热、荨麻疹、过敏性鼻炎和结膜炎 副作用：心脏毒性-尖端扭转型室速的不良反应（撤消）
3. 苯并氨基咪唑类
HN F HN F N N N O CH3 HN NH CYP3A4 N N N OH
第三节 组胺H2受体拮抗剂
抗溃疡药物
抑制胃酸过量分泌的途径
H2受体拮抗剂、乙酰胆碱受体拮抗剂、胃泌素 受体拮抗剂
质子泵抑制剂
前列腺素类化合物
H2受体拮抗剂
• 40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态
反应、损伤和胃酸分泌的生理调节
H N N NH2 组胺 （Histamine）
O
N
HCl
盐酸苯海拉明 20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱 组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮
WHO把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”
•
•
组胺H1受体拮抗剂的发展
CH3 O O N N N CH3 CH3
哌罗克生 Piperoxan
N-phenyl-N,N',N'-Triethyl-1,2-ethylenediamine
1933年巴斯德研究所合成的第一个有缓解哮喘作用的药物
1937年合成N-phenyl-N,N',N'-triethyl-1,2-ethylenediamine
CH3 CH3
苯吡拉明（多西拉敏）
氯苯吡拉明（卡比沙明）
吡啶代替苯环
CHO
N CH3
二苯拉林
氨基置于环中
活性大于苯海拉明
3. 丙胺类（X=CH）
R1 Ar1 X (CH2)n N Ar2 R2 Ar1 CH Ar2 R1 N R2
R CH3 CHCH2CH2N CH3 N R： H Cl Br 非尼拉敏 氯苯那敏 溴苯那敏
至今已有百余种抗组胺药问世，在临床使用的有50余种
设计思想
NH2 HN N
组胺（Histamine）
从组胺的化学结构出发，H1受体拮抗剂应当具有： 与受体结合但没有内在活性的较大的头部
可以与受体结合的带有氨基的侧链
一、经典H1受体拮抗剂
R1 Ar1 X (CH2)n N Ar2 R2
Ar1, Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或杂环
1 2
H N
4
5
1
3
N
咪唑环 5位 推电子基团 H N CH3 H2受体激动作用
N NH2 H N N CH3 S
5
Histamine
离子只占少部分（约3%）
两者占优势的质点各不相同
研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组
胺相同的τ型异构体，则拮抗作用可能增强
明确了进一步研究的方向是通过Ｒ基的变化，
增加τ型异构体的量
N N H
H N S S
H N
将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大 的硫原子，形成含硫四原子链
Cl CH N
哌嗪类
N R
1987年，比利时，西替 利嗪盐酸盐首次上市 高效、低毒、长效，无 中枢作用 第二代
CH3
R：
CH2
美克力嗪
CH2
C（CH3）3
布克力嗪
CH2CH2OCH2COOH
西替利嗪
不良反应发生率与安慰剂近似，不会影响大脑的警觉性， 对驾驶无影响
2. 氨基醚类（X=CHO）
Ar1 X (CH2)n N Ar2 R2 R1 Ar1 CHO Ar2 R1 N R2
第二节
组胺H1受体拮抗剂
抗过敏药物
• • •
2005年WHO对过敏性疾病流行病学调查：在这些国家的12 亿总人口中，22%患有过敏性疾病（ 30个国家） 美国过敏性疾病的发病率约为20～40％，已成为美国第六大 慢性疾病 欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）发病率约为10～20％
•
英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患 有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过 与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹 在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2
3、尾部——可为开链结构或脂环结构
4、异构体
光学异构
活性右旋体大于左旋体 且手性 原子靠近芳环时有选择性
几何异构
活性反式大于顺式
二、非镇静性抗组胺药物
经典的H1受体拮抗剂：
易通过血脑屏障，产生中枢抑制和镇静作用（认知、
执行能力下降） 拟交感、抗胆碱、抗5-羟色胺、局麻、镇痛
20世纪80年代后着重研发第二代抗组胺药如西
HN N
HN HN N H NH2 N N H
S NH CH3
SKF 91486 拮抗活性6-8倍，弱激动作用
HN N N H
SKF 91581 侧链无碱性，不具电荷而具极性，激动 （-），弱拮抗
S NH CH3
布立马胺（burimamide） 高选择性，H2受体拮抗剂 不可口服（×100）
1. 2. 3. 4.
NH2
HN N NH2
N N H
Histamine 生理pH
HN N
HN N
H N N
改变部分
H2激动剂：位阻大，限 制了侧链的自由旋转
保留部分
NH2
NH3
提示：寻找拮抗剂，应该降 低侧链氮原子的电子密度
HN NH2 HN
N－脒基组胺 激动/拮抗
提示：H2受体存在两个阴离子性质的部 位。寻找拮抗剂，咪唑环和侧链末端氮 原子应该距离要远些
抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
猜想：存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃 壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2 受体
1964年，以药理学家Black博士为首的研究小组，开始
信心十足 抑制胃酸分泌的抗 了H2受体拮抗剂的研究工作————
胃溃疡的药物
H2受体拮抗剂的发展
CH3
合理药物设计 Rational drug design
E型与H1受体的结合力比Z型的要大
4. 三环类
Y X NR1R2 X NR1R2
Y
异丙嗪
S
X NR1R2
H1受体拮抗剂
N CH2CHN（CH3）2 CH3 异丙嗪
镇静和安定的
副作用
Y
氯普噻吨
S
X NR1R2
Cl CH3 CH3 NCH2CH2 C H N 氯普噻吨（E型） CH3 赛庚啶
酮替芬
肥粒 大细 细胞 胞
磷脂酶
抗原
过敏反应
IgE 其它过敏介质
抗过敏药
• H1受体拮抗剂
经典的
抗溃疡药
H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂 前列腺素类化合物
• 过敏介质阻滞剂
无中枢 作用的
组胺受体的分类
H1受体 H2受体 H3受体 H4受体
支气管和胃肠道平滑肌 平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加， 腺体分泌增多导致红肿 胃、十二指肠壁细胞膜 激活腺苷酸环化酶，产生cAMP与Ca2+激活胃璧细胞 的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶 中枢神经系统 参与血压、心率和体温的控制，涉及偏头痛、学习 小肠、脾、免疫细胞 参与感染、过敏
去甲阿司咪唑
阿司咪唑
F
N N
诺阿司咪唑
代谢产物，具有抗组胺活性，后者对H1受 体选择性更高，作用强度相当于阿司咪唑 的40倍，已开发成新药上市。
抗组胺药临床应用
第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、 异丙嗪
第二代长效、非镇静：阿斯咪唑、氯雷他定、
西替利嗪
第三代：咪唑斯汀，具有独特的抗组胺和抗其
侧链氨基与受体的激动剂键合部位 结合 末端氨基与受体的拮抗剂键合部位 结合 咪唑键合部位 降低碱性可以提高拮抗活性
动态构效关系分析
τ型
π型
吸电子基 有利于τ型 推电子基 有利于π型
H N N N H
S N H
布立马胺的主要质点之一是阳离子（40%），τ型异构体 最少；而组胺的主要质点是τ型异构体（近80%），阳
O S
• H1受体拮抗剂 • 抑制过敏介质释放 • 适用于过敏性哮喘，但 有中枢镇静嗜睡作用
N CH3 酮替芬
三、组胺H1受体拮抗剂的构效关系
结构通式
R1 Ar1 X (CH2)n N Ar2 R2
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
Ar1，Ar2为较大体积的苯核、取代苯核、苄基或吡啶 X为C，N，O等电子等排体 n 一般为2（0.5-0.6nm） NR1R2可以是开链的叔胺，也可以是脂肪杂环 作用强度、代谢、达到作用部位的能力、毒副作用
白色结晶状粉末，无
臭，味苦
其盐酸盐在水、乙醇
苯海拉明 Diphenhydramine
和氯仿中溶解
受酸催化易分解
镇静和镇吐作用
易代谢
结构修饰
R R CHOCH2CH2N CH3 CH3 Cl OCH3 甲氧拉明 氯苯海拉明
苯环对位引入取代基
CH3 N COCH2CH2N
CH3 CH3 Cl
N
CHOCH2CH2N
极性：CH2<NH或O→脂溶 性增强→抗组胺作用增
强，作用时间延长
抗组胺作用增强，作用时间延 长 芳环对位卤素取代，活性增大 （ ×20、右旋体）、毒性 不增
不饱和衍生物——丙烯胺
Cl H CH2 N 吡咯他敏(X165)
吸收迅速 作用时间长 活性高
CH3 H N
N
曲普利啶(X1000)
活性E型大于Z型
替利嗪，即在结构中引入亲水基团，使药物难
以通过血脑屏障；又如氯雷他定对H1受体有较
高的选择性而避免中枢副作用
1. 氯雷他定及地氯雷他定
Cl N
Cl N
N O C O CH3
N H
氯雷他定 （息斯敏） 强效选择性非镇静H1受体拮抗剂
地氯雷他定 前者的活性代谢物
2. 特非那定和非索非那定
OH C OH NCH2CH2CH2CH CH3 C CH3 CH3
第十九章 作用于组胺受体及胃酸
分泌系统的药物
第一节 组胺的体内生化途径
酞茂异喹
NH2 HN COOH N
×
组胺酸脱羧酶
HN N
NH2
储存
组胺
肥大细胞 嗜碱性粒细胞
Histidine
Histamine
过敏的发生机制和抗过敏示意图
免疫球蛋白
胃壁细胞的泌酸过程及图抗溃疡药 物作用示意图
组胺
H1受体
在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特
生理pH下，甲硫米特的[1，4]-异构体占优势
体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体 内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分 泌作用，强 5倍 活性强度和安全性都达到临床试用的要求 在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺
1、原子间距
NH2
乙二胺类： 0.48-0.6nm
HN
N
哌嗪类：
0.56-0.58nm
丙胺、氨基醚类： 0.6-0.68nm
0.455nm
吩噻嗪类：
0.48-0.56nm
2、芳环部分：非共平面
H O H H N CH3 CH3 CH3 H H H H N CH3 O H H
苯海拉明
苯海拉明芴状衍生物
R1 Ar1 X (CH2)n N Ar2 R2 R1 Ar1 N (CH2)n N Ar2 R2
N
CH3 N CH3
Antergen
第一个应用
R R N N CH3 N CH3 OCH3
美吡拉敏 曲吡那敏
H
类型衍化法
N CH2 N N CH2 N Cl 克立咪唑 安他唑啉 N CH2 H N
乙二胺的两个N处于杂环中，依然有效 特点：刺激性小，作为耳、眼、鼻的过敏 抗心律失常
他炎症介质的双重作用
不良反应
1. 中枢抑制作用：经BBB与中枢的H1受体，嗜睡（一 代） 2. 抗胆碱作用: 多数，口干、舌燥；闭角型青光眼， 眼压↑；前列腺增生患者，尿潴留
3. 心脏毒性：Q-T间期延长，尖端扭转型室性心动过 速（二代，如阿斯咪唑）
4. 增肥：加速胃排空，刺激食欲 5. 转氨酶升高、癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清 6.与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类抗 真菌药（酮康唑）合用时更易发生不良反应