2017 美国心衰管理指南更新要点

• 指南集中更新的内容包括生物标志物， C期HFrEF新治疗， HFpEF进展，重 要合并症(包括睡眠呼吸暂停，贫血和高血压等)，心衰预防新见解
Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.
17年指南对B、C级证据级别进一步细分
B-R：随机 B-NR：非随机 C-LD：有限数据 C-EO：专家观点
1. Bloch and Basile. J Clin Hypertens 2010;12:809–12 2. Gu et al. J Clin Pharmacol 2010;50:401–14 3. Langenickel and Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 012;9:e131–9 4. Feng et al. Tetrahedron Lett 2012;53:275–6
BNP或
NT-proBNP (IIa级推荐)
BNP或
NT-proBNP (I级推荐)
评估预 后或进 一步危 险分层
* 包括可溶性ST2受体、半乳凝素-3、高敏肌钙蛋白
BNP或 NT-proBNP
(I级推荐)
其它心肌损 伤或纤维化
标志物* (IIb级推荐)
Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.
生物标志物可用于预测预后或附加风险分层
预测预后
推荐慢性心衰患者测量BNP或NT-proBNP来 明确预后或疾病的严重程度
推荐急性失代偿性心衰患者在入院时 测量基线利钠肽和/或心脏肌钙蛋白以 明确预后
延续13年指南推荐
修订
进一步危险分层
推荐患者在心衰住院期间测量出院前 利钠肽水平以明确出院后预后情况
依那普利
4212 3883 3579 2922 2123 1488 853 236
McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
沙库巴曲缬沙坦较依那普利更少引起咳嗽、 高钾血症或肾功能损害，严重血管性水肿未增加
随机治疗期间的不良事件* 随机治疗期间的不良事件, n (%) 低血压
停用既往ACEI/ARB
驱动性结局(心血管死亡)：中位随访27个月
主要终点：心血管死亡或住院的复合终点
McMurray JJ, et al. N Engl J Med. 2014 Sep 11;371(11):993-1004.
主要终点： 沙库巴曲缬沙坦 较ACEI(依那普利)进一步降低主要终点风险20%
症状性 症状性且收缩压＜90 mm Hg 血清肌酐升高 ≥2.5 mg/dL ≥3.0 mg/dL 血清钾升高 >5.5 mmol/L >6.0 mmol/L 咳嗽 血管性水肿† 未治疗或仅用抗组胺药物 未住院，使用儿茶酚胺类或糖皮质激素 住院无气道阻塞 气道阻塞
沙库巴曲缬沙坦 (n=4187)
588 (14.0) 112 (2.7)
3018 2922
2257 2123
1544 1488
1080 1260
896
249
853
236
McMurray et al. N Engl J Med 2014;371:993–1004
沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低 心血管死亡风险20%、首次因心衰住院风险21%
累积f发生率 累积f发生率
心血管死亡风险
P物质, 缓激肽, 内皮素-1, BNP
ANP=心房利钠肽; BNP= B型利钠肽;CNP= C型利钠肽; NEP=脑啡肽酶;
1.Levin ER, et al. Natriuretic peptides. N Engl J Med. 1998;339:321–8;
4. Langenickel H, Dole WP. Drug Discovery
对于慢性心衰患者，测定其他临床可用 的指标，例如心肌损伤或纤维化的生物 标志物，可用于进一步危险分层
更新 修订
Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.
生物标志物的应用指征
心衰A/B期 心衰危险
心衰C/D期
门诊新发呼吸 困难患者
NYHA II-IV
预防 诊断
具有风险的患者
沙库巴曲缬沙坦 4187 4056 3891 3282 2478 1716 1005 280
依那普利
4212 4051 3860 3231 2410 1726 994 279
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260 随机后时间(天)
具有风险的患者
沙库巴曲缬沙坦 4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249
首次因心衰住院风险
0.4 HR=0.80 (95%CI: 0.71-0.89) P <0.001
0.3
0.2
0.1
沙库巴曲缬沙坦 依那普利
0.4
HR=0.79 (95%CI: 0.71-0.89) P <0.001 0.3
20%
0.2
0.1
沙库巴曲缬沙坦 依那Biblioteka Baidu利
2211%%
0
0 180 360 540 720 900 1080 1260 随机后时间(天)
▪ 电子显微镜下的晶体形态形态是超薄六边形晶体组成的白色晶体粉末
1. Novartis Data on File: 沙库巴曲缬沙坦 Investigator’s Brochure Edition 16, March 25, 2015; 2. Feng et al. Tetrahedron Lett 2012;53:275–6;
0.5 0.4 0.3
HR=0.80 (95%CI: 0.73-0.87) P<0.001
沙库巴曲缬沙坦(n=4187) 依那普利(n=4212)
20%
累积主要终点发生率
0.2
0.1
0 0
具有风险的患者
沙库巴曲缬沙坦 4187
依那普利
4212
180
3922 3883
360
3663 3579
540 720 900 随机后时间(天)
非心脏原因
• 高龄 • 贫血 • 肾衰 • 肺部原因：阻塞性睡眠呼吸
暂停，重度肺炎 • 肺动脉高血压 • 危重症 • 细菌性脓毒症 • 严重烧伤
Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.
生物标志物可用于预防心衰
对存在心衰风险的患者，推荐基于利钠肽 进行筛查，然后开展包括心血管专科医生 优化指南指导药物治疗(GDMT)在内的团 队管理，从而预防左室收缩或舒张功能不 全或新发心衰。(IIa , B-R)
急性心衰/住院
急性呼吸困难
ADHF
急诊诊治
住院治疗
BNP或 NT-proBNP
(I级推荐)
BNP或NT-proBNP 及肌钙蛋白(I级推荐)
出院前BNP 或NT-proBNP
(IIa级推荐)
其它心肌损 伤或纤维化
标志物* (IIb级推荐)
小结
• 多种原因均可引起利钠肽水平升高 • 生物标志物可用于预防心衰、诊断心衰、
更新：新证据提 示利钠肽筛查和 早期干预也许可 以预防心衰
Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.
生物标志物可用于诊断心衰
对于存在呼吸困难的患者，推荐测定利钠肽， 以诊断或排除心衰(I , A) (修订)
Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.
Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.
2017 ACC/AHA/HFSA心衰指南要点
生物标志物
药物治疗
重要并发症
指南指出：多种原因均可引起利钠肽水平升高
心脏原因
• 心衰(包括右心室综合征) • 急性冠脉综合征 • 心肌病，包括左室肥厚 • 瓣膜性心脏病 • 心包疾病 • 心房颤动 • 心肌炎 • 心脏手术 • 心脏复律 • 心肌毒性药物(包括化疗药物)
结合而成的盐复合物晶体：2,3
- 沙库巴曲 – 一种前体药物，进入体内后代谢
成活性NEP抑制剂LBQ657
- 缬沙坦 – AT1R阻断剂
沙库巴曲缬沙坦 的3D结构1,4
AT1R=血管紧张素1型受体；ARNI= angiotensin receptor-neprilysin inhibitor;血管紧张素受体-脑啡肽酶抑 制剂；NEP=脑啡肽酶
139 (3.3) 63 (1.5)
5. Feng L, et al. Tetrahedron Letters. 2012:53:275–276.
PARADIGM-HF 研究
Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure
LBQ657 (NEP 抑制剂)
HN O HO
O
O OH
缬沙坦
O
O
N
OH
N N
N NH
Ang II
AT1 R 血管收缩 抑制
↑ 血压 ↑ 交感神经活性 ↑ 醛固酮分泌 ↑ 心肌纤维化 ↑ 心肌肥大 ↑ 水钠潴留
*脑啡肽酶底物(按与脑啡肽酶的亲和力排序)：ANP, CNP, Ang II, Ang I,肾上腺髓质素,
ARNI不应用于有血管性水肿病史的患者 (更新)
Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.
沙库巴曲缬沙坦是首个 血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)
• 沙库巴曲缬沙坦是一种新型药物，可同时抑制
NEP和阻断AT1R1-3
• 沙库巴曲缬沙坦是以下两种成分以1:1摩尔比例
Yancy CW,et al. Circulation. 2017 Apr 28.
HFrEF C期药物治疗推荐(二)：ARNI
对于NYHA II或III级，能够耐受ACEI或ARB的慢 性有症状的HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI 或ARB，以进一步降低发病率和死亡率 (更新)
ARNI不应与ACEI同时使用，在从ACEI转换为 ARNI时，距离ACEI最后一次用药时间至少间隔 36h (更新)
血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI)—沙库巴曲 缬沙坦同时作用于利钠肽系统和RAAS
ANP, BNP, CNP, 其他血管活性肽*
沙库巴曲缬沙坦
沙库巴曲 (AHU377; 前体药物)
RAAS
血管紧张素原 (肝脏分泌)
Ang I
非活性片段
增强
血管舒张 ↓ 血压 ↓ 交感神经活性 ↓ 醛固酮分泌 ↓ 心肌纤维化 ↓ 心肌肥大 ↓ 利钠/利尿
主要终点：心血管死亡或因心衰住院复合终点累积发生率
17
研究设计
单盲导入期
双盲期
依那普利
沙库巴曲 缬沙坦
10 mg BID
100 mg 200 mg
BID
BID
沙库巴曲缬沙坦 200 mg BID(n=4187) N=8442(1:1 随机分配)
依那普利10 mg BID(n=4212)
1周
1-2周 2-4 周
沙库巴曲缬沙坦是一种新型的盐复合物晶体
沙库巴曲/缬沙坦 2D 结构1
电子显微镜下的沙库巴曲缬沙坦晶体形态2
沙库巴曲
缬沙坦
6
▪ 沙库巴曲缬沙坦经化学反应结合而成，最小晶体结构单元由以下组成2
- 6个沙库巴曲分子(阴离子)
- 6个缬沙坦分子(阴离子)
- 18个钠离子(阳离子)
- 15个水分子
▪ 缬沙坦的分子基团与沙库巴曲的分子基团以氢键相结合
2017 AHA/ACC/HFSA 心衰管理指南更新要点
2017年4月，ACC/AHA/HFSA 联合更新发布了心力衰竭的管理指南
• 2017年4月，美国心脏病学会(ACC)、美国心脏协会(AHA)以及美国心衰学会 (HFSA)联合更新发布了心力衰竭的管理指南，该指南在2013年心衰指南的基 础上进行了更新
预测预后或附加风险分层 • 指南对各种生物标志物在心衰各阶段的应
用指征也有详细推荐
2017 ACC/AHA/HFSA心衰指南要点
生物标志物
药物治疗
重要并发症
HFrEF C期药物治疗推荐(一)：
对于慢性HFrEF患者，推荐给予RAS抑制 剂(ACEI [I,A]、ARB [I,A]、ARNI [I,B-R])联 合基于证据的β受体阻滞剂和醛固酮受体拮 抗剂治疗，以降低发病率和死亡率 (更新)
2. Nathisuwan S, Talbert RL. Pharmacotherapy. 2002;22:27–42;
Today:Ther Strateg. 2012;9:e131–e135;
3. Schrier RW, Abraham WT. N Engl J Med. 1999;341:577–85;