核受体研

(一）磷酸化调节 。
膜受体信号转导通路通过激活的蛋白激酶 或磷酸酶对转录因子进行的可逆的磷酸化修 调节它们的活性和功能。包括： 饰，调节它们的活性和功能。包括： 1. 促进胞浆转录因子核转位 如STAT (signal transducer and activator of transcription) 和 NF-κB的激活和核转位； 的激活和核转位； κ 的激活和核转位
(constitutive androstane receptor, CAR)
它们的配体为多种脂质代谢产物（如脂肪酸、 它们的配体为多种脂质代谢产物（如脂肪酸、 为多种脂质代谢产物 胆汁酸、氧类固醇等）和外源性化合物和药物。 胆汁酸、氧类固醇等）和外源性化合物和药物。 这类核受体与其配体结合后能调节参与脂质代 谢和药物代谢酶系的表达， 谢和药物代谢酶系的表达，并参与脂质和糖代谢 的调控。是代谢综合征（胰岛素抵抗、高血压、 的调控。 代谢综合征（胰岛素抵抗、高血压、 高血脂和糖耐量降低）治疗潜在的靶点。 高血脂和糖耐量降低）治疗潜在的靶点。 PPARs的激动剂贝丁酸类降脂药 的激动剂贝丁酸类降脂药(fibrate)和噻唑 的激动剂贝丁酸类降脂药 和噻唑 烷二酮降糖药（ 烷二酮降糖药（thiazolidinedione,TZD）均已被临 ） 床证实有改善代谢综合征的作用。 床证实有改善代谢综合征的作用。
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共抑制因子(co-repressors) (二) 共抑制因子
能与组蛋白脱乙酰化酶(histone deacetylase, 能与组蛋白脱乙酰化酶 HDCA)结合 通过后者使组蛋白去乙酰化，从而抑 结合, 结合 通过后者使组蛋白去乙酰化， 制基因转录。 制基因转录。
四、基因转录受细胞外信号的调节 细胞内外刺激能通过细胞信号转导通路改 变转录因子和辅因子的表达或活性来调节靶 基因的表达状态 以适应环境， 状态， 基因的表达状态，以适应环境，维持稳态和 生长和发育的需要。 生长和发育的需要。
1965年，Toft 首先发现大鼠子宫内有特异性吸附雌 年 激素的物质，称之为雌激素受体（ 激素的物质，称之为雌激素受体（ estrogen receptor， ， ER）。 ）。 1967年Jensen等建立了放射配体结合测定的方法， 年 等建立了放射配体结合测定的方法， 等建立了放射配体结合测定的方法 用该法首次证实在人的乳腺癌和子宫癌细胞的胞浆 中证实ER的存在。 中证实 的存在。 的存在
(一)共激活因子(co-activators， CoA) 共激活因子 ，
具有组蛋白乙酰化酶(histone acetyltransferase, 具有组蛋白乙酰化酶 HAT)的活性或能与 的活性或能与HAT结合，HAT能使组蛋白 结合， 的活性或能与 结合 能使组蛋白 乙酰化，导致缠绕核小体的DNA解旋，DNA模板 解旋， 乙酰化，导致缠绕核小体的 解旋 模板 裸露， 容易与DNA结合，从而促进转录。 结合， 裸露，使TF容易与 容易与 结合 从而促进转录。
1985年，Hollenberg和Evan首先克隆成功了由 年 和 首先克隆成功了由
777个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体 个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体(GR)，之后 个氨基酸残基组成的糖皮质激素受体 ， 其他核受体也相继克隆成功。 其他核受体也相继克隆成功。
一、nuclear receptor superfamily的组成 的组成
3. 其他核受体
过 氧 化 物 酶 体 增 殖 因 子 激 活 受 体 (peroxisome
proliferator –activated receptor, PPAR) α, β, γ
肝X受体(liver X receptor, LXR) α, β 受体 法尼醇X受体(farnesoid X recptor, FXR) 法尼醇 受体 孕甾烷X受体 孕甾烷 受体(pregnane X receptor, PXR/SXR) 组成型雄甾烷受体 组成型雄甾烷受体
2. 非甾体激素受体 ：
甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor,TR α，β) 维生素D 1,25(OH)2维生素D3受体(vitamine D3 receptor,VDR) 维甲酸受体(retinoid acid receptor, RAR α，β，γ )
配体为全反式维甲酸 配体为全反式维甲酸
二、核受体的结构
配体结合区(ligand binding domain, LBD) 配体结合区 DNA结合区 结合区(DNA binding domain ,DBD) 两锌指结构 结合区 转录激活区(transcriptional activation domain, TAD) 转录激活区
参与转录调控的因子
一 、 基 本 转 录 因 子 （ (general transcription
factors, GTFs） ） 它们结合在靶基因启动子中的 它们结合在靶基因启动子 中的TATA盒 上 ， 与 中的 盒 RNA聚合酶 一起形成巨大的转录起始复合物，也 聚合酶II一起形成巨大的转录起始复合物 聚合酶 一起形成巨大的转录起始复合物， 称基础转录机器(basal transcription machinery， 称基础转录机器 ， BTM) ，启动基因转录。转录起始复合物只有较低 启动基因转录。 的转录活性。 的转录活性。 二、转录调节因子(regulatory tanscription factors) 转录调节因子 )
1. 甾体激素受体家族
（steroid hormone receptor， SR or SHR） ， ）
糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GRα，β) 糖皮质激素受体 α 盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor, MR) 盐皮质激素受体 雌激素受体(estrogen receptor ,ER α，β) 雌激素受体 孕激素受体(progesterone receptor PR A，B) 孕激素受体 ， 雄激素受体(androgen receptor, AR A, B) 雄激素受体
（一）转录调节因子的结构及作用特点 1. 具有 具有DNA结合区（DBD）和转录激活区 结合区（ 结合区 ） （activation domain） ） 2. 激活的转录因子一般结合在靶基因启动子 附近的特定反应元件上(response element)，这 附近的特定反应元件上 ， 些反应元件具有增强子或静息子的性质。结合 些反应元件具有增强子或静息子的性质。 或静息子的性质 后能够募集辅因子。 后能够募集辅因子。 辅因子 3. 对特定靶基因转录有促进或抑制作用。 对特定靶基因转录有促进或抑制作用。 作用
细胞因子
P JAK P
JAK P P
PY YP
酪氨酸磷酸化
P P 核转位
与DNA结合 结合
诱导转录
细胞因子 应答元件
细胞表型 改变
TNFα与受体结合 α
激活IKK 激活 磷酸化I 磷酸化 κB 激活转录因子 NF-κB κ
NF-κB κ
促炎细胞因子 (TNFα, IL-1β等） α β
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与 增强转录因子， 等与DNA的 、 等与 的 结合能力； 结合能力； 3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 提高转录因子， 提高转录因子 反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性。 的转录活性。 的转录活性
4.孤儿核受体(orphan receptor) 孤儿核受体
SF-1, LRH-1, DAX-1， SHP, TLX, PNR ， NGFI， B α, β,γ , ROR α, β,γ, ERR α, β,γ, RVR α, β,γ ， γ γ γ γ GCNF ，TR-2,4 , HNF-4 , COUP-TF α, β,γ . γ
许多转录因子以同二聚体和异二聚体的形 式发挥作用，所以它们据此可进一步细分 式发挥作用， 成亚家族。 成亚家族 。 正是由于许多转录因子能异二 聚体化， 聚体化 ， 从而极大地增加了转录调节的多 样性和特异性。 样性和特异性。
转录调节因子的作用机制
三、共调节因子 (co-regulators)或辅因子 或辅因子 位于细胞核内，通常不直接与 结合， 位于细胞核内，通常不直接与DNA结合， 结合 但能与转录因子作用， 但能与转录因子作用，可在通用转录因子和 转录调节因子间起架桥作用， 转录调节因子间起架桥作用，并可改变局部 染色质的构象，促进基因的转录。 染色质的构象，促进基因的转录。 根据共调节因子对转录激活作用的影响， 根据共调节因子对转录激活作用的影响，可 分为共激活因子和共抑制因子两大类： 分为共激活因子和共抑制因子两大类：
维甲类X RXR) 维甲类X受体( retinoid X receptor, RXR α，β，γ
配体为9-顺式维甲酸 配体为 顺式维甲酸 顺式
RXR可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体， RXR可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体， 可与多种非甾体激素的核受体形成异二聚体 调节基因表达。 调节基因表达。
5. TNF受体超家族 受体超家族; 受体超家族 6. 细胞粘附分子 7.其他：如运货受体，LPS受体。 其他：如运货受体， 受体。 其他 受体
二、核受体
真核基因的时空性表达受多级调控， 真核基因的时空性表达受多级调控，但对大 多数基因来说， 多数基因来说，基因表达调控主要发生在转 录阶段， 录阶段， 因为只有转录调控能保证不产生不 必要的中间产物。转录水平的调控是一个多 必要的中间产物。转录水平的调控是一个多 因子参与、多步骤的非常复杂的过程， 因子参与、多步骤的非常复杂的过程，在真 非常复杂的过程 核基因组中， ～ ％ 核基因组中，约5～10％的基因编码产物参与 基因转录调控。 基因转录调控。
（二）配体调节的转录因子
如核受体家族成员
转录因子活性的检测
核受体的病理生理
核受体作为一类配体依赖性的转录调节因子， 核受体作为一类配体依赖性的转录调节因子， 转录调节因子 能通过调节基因表达，调控有机体的生殖、 能通过调节基因表达，调控有机体的生殖、 生长发育和代谢，参与免疫、 生长发育和代谢，参与免疫、炎症反应和药 物代谢，在维持机体的稳态中发挥重要作用。 物代谢，在维持机体的稳态中发挥重要作用。 已证实它们参与了多种疾病， 已证实它们参与了多种疾病，如雌激素依赖 性乳腺癌、 性乳腺癌、雄激素依赖性的前列腺癌的发生 与发展。 与发展。
一、膜受体
1. 多亚基的离子通道型受体 (ionotropic receptor)； ； 2. 七次跨膜的 蛋白偶联受体 七次跨膜的G蛋白偶联受体 蛋白偶联受体(GPCR)
3. 一次跨膜的具有酶活性的受体： 一次跨膜的具有酶活性的受体： ( 1)受体酪氨酸激酶 (receptor tyrosine 受体酪氨酸激酶 kinase , RTK）; ） (2)与酪氨酸蛋白激酶 PTK） (2)与酪氨酸蛋白激酶（PTK）连接的受体 与酪氨酸蛋白激酶（ (3) 丝/苏氨酸蛋白激酶型受体 (protein 苏氨酸蛋白激酶型受体 serine/threonine kinase receptor, RSTK) TGFβ受体超家族 β
（二）转录调节因子的分类
1. 具有碱性 具有碱性DNA结合域的转录因子超家族 结合域的转录因子超家族 如碱性亮氨酸拉链（ 如碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子，AP-1， ）转录因子， ， ATF/CREB等; 等 2.具有锌指结构的转录因子， 如核受体家族 具有锌指结构的转录因子， 具有锌指结构的转录因子 3. 具有螺旋-转角 螺旋（HTH）结构的转录因子 具有螺旋 转角 螺旋（ 螺旋 转角-螺旋 ） 4 .其他：如NF-κB家族、 STAT家族、 P53家族等 其他： 家族、 家族、 其他 κ 家族 家族 家族等
2. 增强转录因子，如AP-1、P53等与 增强转录因子， 等与DNA的 、 等与 的 结合能力； 结合能力； 3.提高转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白 提高转录因子， 提高转录因子 反应元件结合蛋白 (CREB)的转录活性 的转录活性; 的转录活性 信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。 信号转导通路还能在翻译水平促进基因表达。