医学微生物学：细菌耐药性

获得耐药性的遗传机制
影响获得耐药性发生率的因素：
药物使用剂量 细菌耐药的自发突变率 耐药基因的转移状况
获得耐药基因作用方式：接合、转导、转化
发生于染色体、质粒、转座子等结构基因或调节 基因
耐药基因在细菌间的传播方式
细菌种属 转移片段
转化 G+菌 较小
Байду номын сангаас
转导 葡萄球菌
较小
接合 G-菌 较大
细胞膜渗透性
多粘菌素类 两性霉素B 制霉菌素 酮康唑
细胞蛋白合成
氯霉素 四环素类 红霉素 林可霉素类 氨基糖苷类
核酸合成
磺胺药 甲氧苄胺嘧啶 利福平 喹诺酮类
干扰细菌细胞壁的合成
β-内酰胺类抑制肽聚糖合成的转肽酶反应， 主要靶位：青霉素结合蛋白(PBPs)
干扰细菌细胞壁的合成
PBPs：催化细菌细胞壁合成的最后过程，与 肽聚糖末端的D-Ala-D-Ala 结合进行转肽酶 反应
Fleming and Penicillin
September, 1928，1945年诺贝尔奖
抗生素的发现
1944年Selman Waksman发现链霉素，获得 1952年诺贝尔奖
1950∼1960年代，氯霉素、四环素、庆大霉 素
抗菌药物的种类
按化学结构和性质分类：
β-内酰胺类：青霉素、头孢菌素 大环内酯类：红霉素、螺旋霉素 氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素 四环素类：四环素、强力霉素 氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素 化学合成抗菌药：磺胺药、诺氟沙星 其他：抗结核药、多肽类抗生素如万古霉素等
影响蛋白质的合成
作用于30s亚单位：氨基糖苷类及四环素 作用于50s亚单位：氯霉素、红霉素
影响核酸合成
喹诺酮类：作用DNA旋转酶抑制双螺旋形成 利福平：抑制RNA多聚酶 磺胺类：与PABA相似，竞争二氢叶酸合成酶，
TMP竞争抑制二氢叶酸还原酶
抗菌药物作用机制示意图
细菌的耐药
细菌耐药性(drug resistance)：抗药性，指 细菌对某种抗菌药物的相对抵抗性
转移条件 临床重要性
受体菌呈 感受态
小
噬菌体宿主特 性菌毛 异性
小
大
获得耐药性基因突变类型
染色体突变：自发，频率低，可回复突变， 相对稳定
可传递的耐药性：质粒、转座子、整合子
R质粒的转移：接合、转化 转座子(Tn)介导的耐药性： 整合子与多重耐药：捕获外源基因
抗汞
抗磺胺药物 抗链霉素 抗氯霉素
细菌耐药的遗传机制
固有耐药性(intrinsic resistance)：细菌 对某抗菌药天然不敏感，耐药基因在染色 体上，具种属特异性。
G-杆菌耐万古霉素，肠球菌耐头孢菌素等
获得耐药性(acquired resistance)：细菌 DNA改变获得耐药表型，耐药基因来源于 突变或获得新基因
β-内酰胺类抗生素与PBPs结合，阻止细菌肽 聚糖的合成
万古霉素与D-Ala-Ala结合，阻止酶的结合
抑制细胞壁合成的主要抗生素的作用位点
损伤细胞膜的功能
多粘菌素类：两极性，亲水端结合胞膜蛋白， 亲脂端结合膜内磷脂，细胞膜裂开
损伤细胞膜的功能
两性霉素B和制霉菌素与真菌膜上固醇类结合, 酮康唑抑制固醇合成→细胞膜通透性增加。
细菌的耐药性
Bacterial drug resistance
概述
抗菌药物(antibacterial agents)：对病原菌 有抑制/杀灭作用，用于防治细菌感染。抗 生素、化学合成药
抗生素(antibiotics)：对特异微生物有杀灭 和抑制作用的微生物产生。
分子量小，低浓度就能发挥活性 天然和人工半合成两类
获得耐药
转导、接合、转化
质粒、转座子、整合子
耐药基因的产生：突变等
基因表达
生化机制
钝化酶、靶位改变、渗透障碍、外排、代谢改变等
细菌耐药性产生的原因
内因：遗传因素 外因：
滥用抗生素 饲料中滥加抗生素 消毒剂的不合理应用
耐药性分类
根据临床意义：
多重耐药 交叉耐药
根据遗传学：
天然(固有)耐药 获得性耐药
耐药性的程度用最小抑菌浓度(MIC)表示 敏感：指有效药物治疗剂量在血清中浓度大于
MIC。反之称耐药
易耐药的部分细菌
M.tuberculolsis
E.coli
P.aeruginosa S.dysenteriae S.pneumoniae
H.influenzae N.gonorrhoeae E.faecalis Acinetobacter S.aureaus
抗菌药物的种类
β-内酰胺类(β-lactams)：含β-内酰胺环
青霉素类：青霉素G、甲氧西林等 头孢菌素类：头孢唑啉、头孢曲松等 头霉素：头孢西丁 单环β-内酰胺类：氨曲南 碳青霉烯类：亚胺培南+西司他丁→泰能 β-内酰胺酶抑制剂：舒巴坦、棒酸(克拉维酸)
抗菌药物的种类
按生物来源分类：
1987. 耐万古霉素肠球菌（VRE） 1997. 依赖万古霉素肠球菌（VDE） 2002. 出现耐万古霉素金葡菌（VRSA）
危害性
住院时间延长，费用上升 医院感染增加：严重感染失控 传染病加剧：重大疾病的防控问题（TB）
人 细菌
抗菌药
选择压力
耐药
滥用 外因
内因 固有耐药
染色体
遗传机制
细菌产生的抗生素：多粘菌素、杆菌肽 真菌产生的抗生素：青霉素、头孢菌素 放线菌产生的抗生素：链霉素、四环素、红霉
素、两性霉素B等
抗菌药物的作用机理
干扰细菌细胞壁的合成 损伤细胞膜的功能 影响蛋白质的合成 抑制核酸合成
抗菌药物的主要作用部位
细胞壁
β-内酰胺类 万古霉素 杆菌肽 环丝氨酸
抗四环素
细菌耐药的生化机制
钝化酶的产生 药物作用靶位改变 抗菌药物的渗透障碍 主动外排机制 改变自身代谢状态等
钝化酶的产生
钝化酶(modified enzyme)：破坏或灭活抗菌 药物活性。水解或修饰，质粒或染色体
1928. 1941. 1944. 1946. 1947. 1966. 1959. 1961.
Flemming发现青霉素 青霉素应用于临床 出现分解青霉素的金黄色葡萄球菌 耐药金葡菌14%
38% 90% 人工半合成的甲氧西林问世 出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）
开发更新的药，相应的抗药菌株又随之出现