WHO耐药结核病治疗指南(2016更新版)要点解读

WHO耐药结核病治疗指南（2016更新版）要点解读

2015年11月，WHO召集了多学科的结核耐药结核病专家，对耐药结核病的治疗策略进行更新，推出了《WHO 耐药结核病治疗指南（2016更新版）》（简称“《2016指南》”），较之于WHO的2011年《耐药结核病管理规划指南》和2014年《耐药结核病管理规划指南伙伴手册》有了一些修订与更新；主要提出了将利福平耐药结核病

( rifampin resistanttuberculosis，RR_TB)和耐多药结核病(multidrugresistanttuberculosisMDRTB)治疗方案分为传统RRTB与MDRTB个体化方案和短程RR_TB与MDR_TB标准化方案，同时对传统RR_TB与MDR_TB个体化方案中的抗结核药物进行了重新分组和分类等，笔者将要点解读如下。RR_TB和MDR_TB治疗药物分组及介绍对于RR_TB和MDR_TB，WHO在《2016指南》中根据药物的有效性和安全性，将传统MDR_TB方案中的抗结核药物进行了重新分组和分类，将氯法齐明和利奈唑胺归为MDR_TB方案的核心二线药物，这是《2016指南》的重大更新；同时将对氨基水杨酸归为非核心的附加药物；克拉霉素不再纳入MDR_TB治疗方案中。

（一）抗结核药物分组将传统的MDR_TB方案中的抗结核药物分为A、B、C、D四组，其中A、B、C组为核心二线

药物，D组为非核心的附加药物。这种分类更有利于制定有效的RR_TB和MDR_TB治疗方案（表1）。

（二）药物介绍1．A组：氟喹诺酮类，包括高剂量左氧氟沙星(≥750mg/d)、莫西沙星及加替沙星。WHO指出，这组药物为MDR_TB核心方案的最重要组成部分，能显著改善成年人RR_TB及MDRTB患者的疗效，因此，若非存在绝对禁忌证，必须纳入治疗方案。纳入顺序依次为：高剂量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。对于儿童RR_TB和MDR_TB（包括在中国）同样推荐使用，但

2006年有加替沙星引起血糖异常的报道，但2014年的一项前瞻性研究表明，较之于未接受氟喹诺酮类药物的患者，加替沙星(400 mg/d)无明显高血糖风险。

2．B组：二线注射类药物，包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、链霉素。现有的证据表明，二线注射类药物可增加MDR_TB患者的治疗成功率，因此，若非存在严重禁忌证，建议纳入治疗方案。对阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素的选择要根据现实效能分析决定，在上述3个药物均无法应用的情况下，可考虑将链霉素加入MDR_TB核心方案（在链霉素不耐药的情况下）。对病情较轻的儿童患者，考虑到此类药物的危害可能超过潜在益处，可不应用；但若对氟喹诺酮类药物耐药，则尽可能保留B组药物。此类药物需要严格检测不良反应，最严重的为听力减退和肾毒

性，风险发生率与药物总累积量相关，因此有既往用药史的患者尤应注意。

3．C组：其他二线核心药物，包括乙硫异烟胺（或丙硫异烟胺）、环丝氨酸（或特立齐酮），利奈唑胺和氯法齐明，这是WHO首次提出的一个新概念。WHO在《2016指南》中强调，在设计MDR_TB方案时，需要纳入2种或2种以上C组药物。不少研究证实，利奈唑胺和氯法齐明对MDR_TB甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。WHO首次将利奈唑胺和氯法齐明列入核心药物，确立了这两种药物在耐药结核病治疗中的地位和价值，值得在临床中推广应用。但在使用这些药物中，应注意其不良反应。乙硫异烟胺和丙硫异烟胺的主要不良反应为胃肠紊乱，在与对氨基水杨酸联合应用时可能出现甲状腺功能减退（停药后可缓解）；环丝氨酸可引起神经精神不良反应；利奈唑胺可以引起血小板减少症和贫血，严重者危及生命，还可能引起周围神经病和视神经病变；氯法齐明的主要不良反应为皮肤变色、变暗，并可能延长心电图QT间期。

4．D组：可以添加的药物，但不能作为MDR_TB治疗的核心药物，分为3个亚类：1)D1组：包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼。WHO认为，在无耐药依据，药物耐受性可以的情况下，通常在核心药物的基础上可以添加D1组药物，以提高患者的治疗成功率。在既往的指南中，WHO

一直强调吡嗪酰胺的全程应用，但在此次更新中，吡嗪酰胺并未被纳入核心药物。对于吡嗪酰胺的应用，笔者的建议是：在能够获得吡嗪酰胺药物敏感性试验（简称“药敏试验”）结果(目前WHO推荐其药敏试验的方法为液体培养，如：BACTEC MI(JT 960)的情况下，按药敏试验结果进行选药。在缺乏吡嗪酰胺药敏试验结果的情况下，建议：初治MDRTB或MDRTB但无氟喹诺酮类药物耐药，吡嗪酰胺可作为核心药物；MDRTB同时合并氟喹诺酮类药物耐药，由于此种情况下吡嗪酰胺的耐药率高，不应用吡嗪酰胺或不能将其作为核心药物。

乙胺丁醇可能导致眼毒性，但若不超过推荐剂量风险较低。近期的随机对照试验提示，应用高剂量异烟肼治疗成年人MDR_TB并未增加肝毒性风险；此外，结核性脑膜炎儿童患者对高剂量的异烟肼亦有极好的耐受性。

2)D2组：包括贝达喹啉和德拉马尼。这两种药物是近年研发的新药，具体应用参见WHO相关指南。

3)D3组：包括对氨基水杨酸、亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿莫西林克拉维酸、氨硫脲。WHO强调，这组药物仅在RR_TB或MDR_TB治疗时不能组成5种核心药物时才考虑使用。不少证据表明，阿莫西林克拉维酸在体外研究中具有良好的抗结核分枝杆菌作用，同时也有较强的早期杀菌活性，WHO及我国的耐药结核病指南均建议全疗程使

用。由于结核分枝杆菌在本质上对大环内酯物类药物（克拉霉素、阿奇霉素）耐药，目前亦无证据显示其与MDR_TB 治疗有效相关，因此不建议将克拉霉素和阿奇霉素纳入MDR_TB治疗方案。现有的研究表明，对氨基水杨酸的不良反应发生率高达12. 2%，并与治疗成功无明显相关性。氨硫脲可引起严重的皮肤反应，包括StevensJ ohnson综合征和中毒性表皮坏死松解症（这可能导致死亡），特别是艾滋病毒携带者，需要密切监测。

传统RR_TB和MDR_TB个体化方案所谓传统RR_TB和MDR_TB个体化方案是指WHO在2011年《耐药结核病管理规划指南》和2014年《耐药结核病管理规划指南伙伴手册》提出的强化期8个月、巩固期12个月、总疗程20个月的MDR_TB化疗方案。WHO在《2016指南》中对该方案进行了更新和修订，主要推荐如下。

1．对于RR_TB及MDR_TB患者，推荐在强化期应用包含至少5种有效抗结核药物的方案，包括吡嗪酰胺及4个核心二线抗结核药物：A组1个，B组1个，C组至少2个（一定条件下建议，证据质量极低）。如果以上的选择仍不能组成有效方案，可以加入1种D2组药物，再从D3组选择其他有效药物，从而组成含5种有效抗结核药物的方案。若因耐药（可靠的药敏试验或充分的证据）或药物不良反应不能继续使用吡嗪酰胺，可以从C组或D组中选择替代药