新型口服抗凝药NOAC： 概述与当前指南共识推荐(updated2015-11)

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抗凝药物发展历程
口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键 III期试验4,5,6,7,8*：
发霉的三叶草中的抗 凝物质(K.P. Link)1
4-羟香豆素首次临 床应用(O. Meyer)
华法林机制阐 明3 (J. Suttie)
华法林剂量 调整/INR (ACCP和 NHLBI抗栓 委员会)
常见NOAC的作用机制及其与传统口服药物的区别
华法林1
通过干扰维生素K合成，从而非 特异性抑制维生素K依赖性凝血 因子的合成，起效慢； 同时降低蛋白C活性，与某些副 作用相关
NOAC2
Xll
起效快，效价恒定，与常用药物无 相互作用，停药后作用快速逆转， 无免疫原性，一般无需调整剂量。
有利于华法林
NOAC与华法林比较荟萃分析：重要安全性结果
NOAC 华法林 NOAC更好 华法林更好 RR 0.37 (95% CI, 0.27 to 0.50) RR 0.65 (95% CI, 0.47 to 0.92) RR 0.42 (95% CI, 0.31 to 0.59) RR 0.46 (95% CI, 0.33 to 0.65) 0.5 NOAC更好
NOAC的药代动力学
特征
血浆峰浓度时间(h) 血浆谷浓度时间(h)
达比加群酯
2 12-24
利伐沙班
2-4 16-24 1-4
阿哌沙班
12-24
依度沙班
2-4 12-24
生物利用度
前体药 肾脏清除(％) 肝脏代谢：CYP3A4参与 食物影响吸收 需要与食物同服 H2受体拮抗剂/质子泵抑制 剂影响吸收 胃肠道不良反应 清除半衰期(h)
新型口服抗凝药（NOAC）: 概述与当前指南/共识推荐
Overview of NOAC and Recommendation on guidelines/consensuses
NP/API/843/10/14/15-10/12/16
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主要内容
NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用
1.2
1.42
1.05
出血性卒中
严重出血 颅内出血 全因死亡 胃肠道出血
0.38
0.10 (0.26, 0.14–0.49; P <0.001)
3.11 (0.93, 0.81–1.07; P = 0.31) 0.30 (0.40, 0.27–0.60; P <0.001) 3.64 (0.88,0.77–1.00; P = 0.051) 1.51（1.50,1.191.89；P<0.001）
颅内出血
RE-LY(达比加群酯） ROCKET-AF(利伐沙班） ARISTOTLE(阿哌沙班）
事件 总人数 事件 总人数 66 12091 90 6022 55 52 7131 9120 84 7133 122 9081
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主要内容
NOAC研发概况 指南/共识对NOAC用于房颤卒中一级预防的推荐 指南对NOAC用于房颤卒中二级预防的推荐 NOAC在老年人和肾功能受损人群房颤卒中预防中的应用
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2012年ESC指南中总结的NOAC临床研究
抑制
1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。 Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.
2013年11月 N Engl J Med 2013; 369: 2093-2104
1. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 2. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 3.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.4. Manesh R. etal. N Engl J Med 2011;365:883-91.5. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907
Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012;33(21):2719-47
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对于非瓣膜病房颤 患者服用NOAC预防卒中/ 体循环栓塞与管理出血风险两者并重
NVAF
NOAC vs. 华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比(RR)
NOAC（事件） 华法林（事件）
N=6015
N=7131
N=9081
N=9120
卒中 / 体循环栓塞
缺血性卒中
1.69
1.11 (0.66, 0.53-0.82; 优效性P<0.001)
0.92 (0.76, 0.60–0.98; P = 0.03)
1.53 (0.91, 0.74–1.11; 非 劣效性P<0.001)
1.34 (1.11, 0.89–1.40; P=0.35)
• 达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康 研究所 • 阿哌沙班：杜克临床研究所 • 利伐沙班：杜克临床研究所 • 依度沙班：TIMI研究组
1910
1920
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
2010 年份
医学博士发现 肝素 2(McLean)
肝素临床 应用 对未发现的血浆 因子的需求 (K. Brinkhous)
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NOAC研发概况的小结
NOAC的作用机制区别于华法林 与华法林相比，理想的NOAC能达到
– 有效性：更有效预防房颤并发症如卒中的发生 – 安全性：安全性好，严重出血发生率低
– 依从性：口服便利、无需频繁监测INR、无需调整剂量，提高用药依从
A. Perez et al. Int J Clin Pract 2013; 67(2): 139-156.
其余具有统计学差异
3.36
3.4
3.09
0.74
0.7
0.5 (0.67; 0.47–0.93; P= 0.02) 1.9 (0.85; 0.70–1.02; P = 0.07) 3.2（P<0.001）
优效检验具有统计学差异
0.8
4.13
2.2
3.94
1.02
2.2
0.86
劣于对照组
Camm AJ, et al. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47
ARISTOTLE vs 华法林
2011年9月 N Engl J Med 2011; 365: 981-992
2009
2010
2011
2012
2013
年份
利伐沙班 ROCKET-AF vs 华法林
2011年9月 N Engl J Med 2011; 365: 883-891
依度沙班 ENGAGE AF TIMI 48 vs 华法林
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2012年ESC房颤管理指南
对NOAC的推荐优先于华法林 推荐意见
在华法林剂量调整用药INR不稳定或相关不良反应， 或不能接受INR监测时推荐应用NOAC 根据净临床获益，大多数的非瓣膜病房颤患者优先 选择NOAC而非华法林
推荐类别
I
证据级别
B
IIa
A
达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
有利于NOAC
有利于华法林
NOAC vs. 华法林的严重出血事件发生风险比(RR)
NOAC（事件） 华法林（事件）
达比加群酯 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班
有利于NOAC
Ruff et al. Lancet 2014; 383: 955–62 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。
达比加群酯(RE-LY)
平均CHADS2评分
华法林
利伐沙班(ROCKET-AF)
3.5
阿哌沙班(ARISTOTLE)
2.1
2.1
达比加群酯 150mg N=6076 达比加群酯 110mg 华法 林 N=71 33
预后(%,每年), (RR, 95% CI, P值)
利伐沙班 华法林 阿哌沙班
N=6022
Hadler, Malcolm R. Proceedings of the Fifteenth Vertebrate Pest Conference 1992. Paper 36; 2.McLean J. Circulation. 1959;19:75-78 3. Hirsh et al. Chest 2001;119:8s-21s 4. Christopher etal. N Engl J Med 2011;365:981-92. 5. Stuart J etal. N Engl J Med 2011;364:806-17. 6.Stuart J etal. N Engl J Med 2009;361:1139-51.7. Manesh R. etal. N Engl J 本幻灯片仅供医学专业人士交流，不用作推广。 Med 2011;365:883-91.8. Robert P. etal. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907
肝素持续静脉输液; aPTT监测 低分子量肝素 （LMWH） (J. Hirsch)
注*： 达比加群： RE-LY试验 2005年12月开始入组患者 阿哌沙班： ARISTOTLE试验 2006年12月开始入组患者 AVERROSE试验 2007年9月开始入组患者 利伐沙班： ROCKET AF试验 2006年12月开始入组患者 依度沙班： ENGAGE AF 2008年11月开始入组患者
Xl lX
VIIIa VII TF
口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依度沙班 Ⅹa因子是凝血级联中的放 大位点3， 在凝血级联反应生素K拮抗剂 华法林
VK Va
X
口服直接IIa因子抑制剂 达比加群酯
II I 纤维蛋白凝块
0.44
0.26 (0.59; 0.37–0.93; P =0.024)
3.6 (P = 0.58)
0.47
0.24 (0.51, 0.35–0.75; P <0.001)
2.13 (0.69, 0.60–0.80; P <0.001) 0.33 (0.42, 0.30–0.58; P<0.001) 3.52 (0.89, 0.80–0.99; P=0.047) 0.76（0.89,0.701.15；P=0.37）
2.4
2.1 (0.88, 0.75– 1.03; 非劣效性 P<0.001，优效性 P=0.12) (ITT)
1.34 (0.94; 0.75–1.17; P = 0.581)
1.6
1.27 (0.79, 0.66–0.95;非 劣效性P <0.001，优 效性P=0.01)
0.97 (0.92, 0.74–1.13; P= 0.42)
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NOAC预防非瓣膜病房颤患者卒中的相关 III期研究
阿哌沙班
达比加群酯 RE-LY vs 华法林
2009年9月 N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151
阿哌沙班 AVERROS vs 阿司匹林
2011年2月 N Engl J Med 2011; 364: 806-817
0.12 (0.31, 0.17–0.56; P<0.001)
2.71 (0.80, 0.69–0.93; P=0.003) 0.23 (0.31, 0.20–0.47; P<0.001) 3.75 (0.91, 0.80–1.03; P = 0.13) 1.12（1.10,0.861.41；P=0.43）
3%-7%
是 80 否 否 无 降低12%30% 消化不良 12-17
66%，与食物 同服100%
否 35 是 增加39% 必须 否 否 6-9(年轻);1113(老年)
50%
否 27 是(清除，很少) 很少 无 否 否 12
62%
否 50 很少(4%) 增加6%22% 无建议 否 否 9-11
中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362.