噻托溴铵药理机制 PPT
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Figure. 3. 乙酰胆碱在COPD病理生理中假设作用.
吸烟直接导致肺氧化应激反应和激活炎症 细胞，包括上皮细胞和巨噬细胞。上皮细 胞和巨噬细胞会激活CD8+T细胞和中性粒 细胞。此外，中性粒细胞和巨噬细胞会释 放蛋白酶，这也可能是产生激素耐药和纤 维化的原因。中性粒细胞在COPD中是重 要的效应细胞，它会释放氧化物和蛋白酶。 氧化应激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡将导致 COPD。 (例如，粘液分泌过多，细支气管 炎和肺气肿)。乙酰胆碱（Ach）刺激上皮 细胞和淋巴细胞的炎症反应，尤其是刺激 上皮细胞释放化学介质从而诱导中性粒细 胞向气道聚集。 Ach对中性粒细胞的作用 还未知，但是尼古丁会诱导IL-8产生 而且 如果乙酰胆碱有类似的作用，将会增加中 性粒细胞数量。因此， Ach也可能是前炎 因子，因为Ach可抑制巨噬细胞。−ve, 抗 炎作用; +ve, 致炎作用; IL-8 (CXCL8), 白 细胞介素-8; TGF-β, 转化生长因子-β; CTGF, 结缔组织生长因子; IP-10 (CXCL10), 干扰素诱导型蛋白- 10 kDa;GROα (CXCL1), 生长相关致癌基因α; MCP-1 (CCL2), 单核细胞引诱物蛋白1.
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11
表1: 气道炎症中的胆碱能调节
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12
表 2: 哮喘 和COPD中的气道重塑. 胆碱能受体和乙酰胆碱在气道平滑肌 重塑中扮演重要角色，可能引起杯型细胞异常增生和粘液腺体肥大
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噻托溴铵的基础药理学
噻托溴铵的分子式：（1,2,4,5,7）-7-[2-羟基-2,2-二（2-噻吩基）乙酰氧]9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子三环[3.3,1.02.4]壬烷溴化物 .
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表3 不同胆碱能拮抗剂与5种人类胆碱能受体的亲和力。不同胆碱能拮抗剂的平 衡解离常数是通过对抗3HNMS异源竞争实验来测定的。pKi 值是至少3次独 立的实验重复3次的平均值 ，检测的标准误差小于等于0.1。
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• 起效时间是 30 min
• 约3h达到峰值
• 持续的使用能够增加药效，一周之后达到 最大效应
大家好 来自2006年的呼吸研究
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Figure. 2. 乙酰胆碱在过敏性哮喘 的病理生理学的假设作用
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吸入的过敏原与肥大细胞上的免疫球蛋 白（IgE）作用，引起肥大细胞脱颗粒 和哮喘的速发相反应（EAR）。肥大细 胞脱颗粒也能激活嗜酸粒细胞和B细胞， 后者产生IgE。过敏原经由抗原呈递细 胞(APC)的主要组织相容性复合体 (MHC)呈递给T细胞受体(TCR)，激活T 辅助细胞（Th2）。Th2 细胞诱导B细 胞产生IgE， Th2 细胞也能激活嗜酸粒 细胞和肥大细胞，从而启动和维持哮喘 的迟发相反应（LAR）。乙酰胆碱 （ACh）通过抑制肥大细胞的脱颗粒可 能可以抑制哮喘EAR。 然而，通过增 强淋巴细胞的存活和增值， ACh会增加 淋巴细胞介导的炎症反应。通过抑制肥 大细胞脱颗粒，从而可能产生抑制哮喘 的LAR 。−ve, 抗炎作用; +ve, 致炎作用 ; PAF, 血小板激活因子; FcεR1, 高亲和 力IgE受体.
• M2 受体
• M2 受体位于胆碱能神经末端，对乙酰胆碱的释放起着负反馈作用。阻 断这些受体将导致乙酰胆碱释放增加从而增强胆碱能神经对支气管的收 缩作用。异丙托溴铵和氧托溴铵是非选择性阻断剂，因此会阻断M2受 体。这将导致乙酰胆碱释放增加，从而减弱对M3受体的阻断作用或作 用时间。这也可能解释为何有报道使用异丙托溴铵会带来支气管收缩的 反作用。
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3
• 欧洲、印度和阿拉伯国家认为的“万 能神药”。
• 麻醉剂和止痛剂，还作春药和治癫痫 、蛇伤、狂犬病。
• 古埃及人宴客时，常会把曼陀罗花果 拿给客人闻，因为曼陀罗花果富有迷 幻药的特性，可以让客人有欣快感。
大家好ห้องสมุดไป่ตู้
4
应用记载
印度最早明确记载曼陀罗用于治喘
• 英国1802年首次报告用平喘
• 中国《扁鹊心书》记载“山茄花”
• 烟雾吸入——主要成分阿托品
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5
常用的M受体阻断药
• 异丙托溴铵 • 噻托溴铵
治疗COPD 治疗哮喘
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6
1.噻托溴铵的基础药理学
2.噻托溴铵新的药理作用(非扩支作用) 3. 噻托溴铵的临床药理学 4. 主要副反应
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7
气道胆碱能受体亚型
• M1 受体
• M1 受体位于气道的副交感神经节中，调节副交感神经节间传递。节前 神经释放乙酰胆碱（ACh），作用于神经节细胞的烟碱性受体，激动节 后神经。但只有部分节前信号传递至节后神经。 ACh激动节后神经M1 受体促进神经节间的传递并增强胆碱能神经的反射性支气管收缩。
噻托溴铵的药理作用及作用机制
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1
抗胆碱药的简史
曼陀罗（洋金花） • 蓝色——激情的爱。 • 粉色——温柔的爱。 • 绿色生生不息的爱。 • 黑色——神秘的爱。 • 金色天长地久的爱。 • 白色——纯洁的爱。 • 红色——火热的爱。 • 紫色——浪漫的爱。
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2
药用价值
• 曼陀罗花（洋金花）—麻醉，祛风湿，止喘定痛，可治惊 痫和寒哮。
• 叶、花、籽—均可入药，味辛性温，有大毒。 • 曼陀罗花、根、果实等含有的天仙子碱等生物碱具有很强
的镇静效果，但如使用剂量太大，就会精神错乱、意识模 糊产生幻觉、昏迷麻痹等等的中毒反应。 • 肌肉松弛，汗腺分泌受抑制，因此古人将此花所制的麻醉 药取名为“蒙汗药”。传说中华佗的麻醉方剂麻沸散中便 含有曼陀罗的成分。
• M3 受体
• M3受体调节胆碱能神经的刺激和胆碱能激动药对于支气管收缩的反应 。噻托溴铵作为抗胆碱能药，仅选择性的作用于M3受体，并且与M3受 体的解离半衰期为35小时，因此一天只需给药一次就能达到持久的支 气管扩张作用。
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8
Figure 1. 气道中的胆碱能控制机制 (来自2006年的呼吸研究).
• 18 μg, 一天一次， 健康受试者的绝对生物 利用度为 19.5%
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表4 不同M1, M2, 和 M3 受体抗胆碱能药的Koff值和解离半衰期。解离常数使用Motulski and Mahan方法测定 (1984), 通过分析3HNMS的竞争性动力学曲线和不同抗胆碱能药的浓度（图 2B，噻托溴铵）。显示的数据是三次独立试验，每次试验重复3次的Koff 值平均值的标准误和 相当的解离半衰期 (小时).
Figure. 3. 乙酰胆碱在COPD病理生理中假设作用.
吸烟直接导致肺氧化应激反应和激活炎症 细胞，包括上皮细胞和巨噬细胞。上皮细 胞和巨噬细胞会激活CD8+T细胞和中性粒 细胞。此外，中性粒细胞和巨噬细胞会释 放蛋白酶，这也可能是产生激素耐药和纤 维化的原因。中性粒细胞在COPD中是重 要的效应细胞，它会释放氧化物和蛋白酶。 氧化应激和蛋白酶-抗蛋白酶失衡将导致 COPD。 (例如，粘液分泌过多，细支气管 炎和肺气肿)。乙酰胆碱（Ach）刺激上皮 细胞和淋巴细胞的炎症反应，尤其是刺激 上皮细胞释放化学介质从而诱导中性粒细 胞向气道聚集。 Ach对中性粒细胞的作用 还未知，但是尼古丁会诱导IL-8产生 而且 如果乙酰胆碱有类似的作用，将会增加中 性粒细胞数量。因此， Ach也可能是前炎 因子，因为Ach可抑制巨噬细胞。−ve, 抗 炎作用; +ve, 致炎作用; IL-8 (CXCL8), 白 细胞介素-8; TGF-β, 转化生长因子-β; CTGF, 结缔组织生长因子; IP-10 (CXCL10), 干扰素诱导型蛋白- 10 kDa;GROα (CXCL1), 生长相关致癌基因α; MCP-1 (CCL2), 单核细胞引诱物蛋白1.
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表 2: 哮喘 和COPD中的气道重塑. 胆碱能受体和乙酰胆碱在气道平滑肌 重塑中扮演重要角色，可能引起杯型细胞异常增生和粘液腺体肥大
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噻托溴铵的基础药理学
噻托溴铵的分子式：（1,2,4,5,7）-7-[2-羟基-2,2-二（2-噻吩基）乙酰氧]9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子三环[3.3,1.02.4]壬烷溴化物 .
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表3 不同胆碱能拮抗剂与5种人类胆碱能受体的亲和力。不同胆碱能拮抗剂的平 衡解离常数是通过对抗3HNMS异源竞争实验来测定的。pKi 值是至少3次独 立的实验重复3次的平均值 ，检测的标准误差小于等于0.1。
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• 起效时间是 30 min
• 约3h达到峰值
• 持续的使用能够增加药效，一周之后达到 最大效应
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Figure. 2. 乙酰胆碱在过敏性哮喘 的病理生理学的假设作用
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吸入的过敏原与肥大细胞上的免疫球蛋 白（IgE）作用，引起肥大细胞脱颗粒 和哮喘的速发相反应（EAR）。肥大细 胞脱颗粒也能激活嗜酸粒细胞和B细胞， 后者产生IgE。过敏原经由抗原呈递细 胞(APC)的主要组织相容性复合体 (MHC)呈递给T细胞受体(TCR)，激活T 辅助细胞（Th2）。Th2 细胞诱导B细 胞产生IgE， Th2 细胞也能激活嗜酸粒 细胞和肥大细胞，从而启动和维持哮喘 的迟发相反应（LAR）。乙酰胆碱 （ACh）通过抑制肥大细胞的脱颗粒可 能可以抑制哮喘EAR。 然而，通过增 强淋巴细胞的存活和增值， ACh会增加 淋巴细胞介导的炎症反应。通过抑制肥 大细胞脱颗粒，从而可能产生抑制哮喘 的LAR 。−ve, 抗炎作用; +ve, 致炎作用 ; PAF, 血小板激活因子; FcεR1, 高亲和 力IgE受体.
• M2 受体
• M2 受体位于胆碱能神经末端，对乙酰胆碱的释放起着负反馈作用。阻 断这些受体将导致乙酰胆碱释放增加从而增强胆碱能神经对支气管的收 缩作用。异丙托溴铵和氧托溴铵是非选择性阻断剂，因此会阻断M2受 体。这将导致乙酰胆碱释放增加，从而减弱对M3受体的阻断作用或作 用时间。这也可能解释为何有报道使用异丙托溴铵会带来支气管收缩的 反作用。
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• 古埃及人宴客时，常会把曼陀罗花果 拿给客人闻，因为曼陀罗花果富有迷 幻药的特性，可以让客人有欣快感。
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印度最早明确记载曼陀罗用于治喘
• 英国1802年首次报告用平喘
• 中国《扁鹊心书》记载“山茄花”
• 烟雾吸入——主要成分阿托品
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常用的M受体阻断药
• 异丙托溴铵 • 噻托溴铵
治疗COPD 治疗哮喘
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2.噻托溴铵新的药理作用(非扩支作用) 3. 噻托溴铵的临床药理学 4. 主要副反应
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气道胆碱能受体亚型
• M1 受体
• M1 受体位于气道的副交感神经节中，调节副交感神经节间传递。节前 神经释放乙酰胆碱（ACh），作用于神经节细胞的烟碱性受体，激动节 后神经。但只有部分节前信号传递至节后神经。 ACh激动节后神经M1 受体促进神经节间的传递并增强胆碱能神经的反射性支气管收缩。
噻托溴铵的药理作用及作用机制
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抗胆碱药的简史
曼陀罗（洋金花） • 蓝色——激情的爱。 • 粉色——温柔的爱。 • 绿色生生不息的爱。 • 黑色——神秘的爱。 • 金色天长地久的爱。 • 白色——纯洁的爱。 • 红色——火热的爱。 • 紫色——浪漫的爱。
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药用价值
• 曼陀罗花（洋金花）—麻醉，祛风湿，止喘定痛，可治惊 痫和寒哮。
• 叶、花、籽—均可入药，味辛性温，有大毒。 • 曼陀罗花、根、果实等含有的天仙子碱等生物碱具有很强
的镇静效果，但如使用剂量太大，就会精神错乱、意识模 糊产生幻觉、昏迷麻痹等等的中毒反应。 • 肌肉松弛，汗腺分泌受抑制，因此古人将此花所制的麻醉 药取名为“蒙汗药”。传说中华佗的麻醉方剂麻沸散中便 含有曼陀罗的成分。
• M3 受体
• M3受体调节胆碱能神经的刺激和胆碱能激动药对于支气管收缩的反应 。噻托溴铵作为抗胆碱能药，仅选择性的作用于M3受体，并且与M3受 体的解离半衰期为35小时，因此一天只需给药一次就能达到持久的支 气管扩张作用。
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Figure 1. 气道中的胆碱能控制机制 (来自2006年的呼吸研究).
• 18 μg, 一天一次， 健康受试者的绝对生物 利用度为 19.5%
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表4 不同M1, M2, 和 M3 受体抗胆碱能药的Koff值和解离半衰期。解离常数使用Motulski and Mahan方法测定 (1984), 通过分析3HNMS的竞争性动力学曲线和不同抗胆碱能药的浓度（图 2B，噻托溴铵）。显示的数据是三次独立试验，每次试验重复3次的Koff 值平均值的标准误和 相当的解离半衰期 (小时).