经典神经递质

3．乙酰胆碱受体
(1)分类: 乙酰胆碱受体是一种镶嵌在膜内的蛋白。 分为两大类：可被毒蕈 (XUN) 碱激动的 ACh 受体，称为毒 蕈 碱 型 乙 酰 胆 碱 受 体 （ muscatrine acetylcholine receptor, M-AChR），简称M-受体； 可 被 烟 碱 激 动 的 ACh 受 体 ， 称 为 烟 碱 型 乙 酰 胆 碱 （ nicotine acetylcholine receptor, nAChR ），简 称N-受体。
抗胆碱酯酶药
1 抗胆碱酯酶药: 能与胆碱酯酶(AChE)结合，使酶失去活性， 释放的ACh 便大量堆积。 抗胆碱酯酶药可分为两类： (1)可逆性抗胆碱酯酶药：主要有毒扁豆碱、新斯的明和腾 喜龙。 毒扁豆碱：一种生物碱，能人工合成，具有可逆性抑制胆碱 酯酶的作用，吸收后可出现拟胆碱作用。易透过血脑屏 障，对CNS小剂量兴奋，大剂量抑制，中毒时可引起呼吸 麻痹。 (2)持久性（不可逆性）抗胆碱酯酶药：主要为有机磷酯类， 脂溶性很强，易吸入或从皮肤进入神经组织，在AChE酯 解部位形成很稳定的磷酸化复合物，使AChE 失活，导致 ACh 积聚。胆碱酯酶与之结合后，时间稍久即难以恢复， 引起各种症状，甚至死亡。
1 乙酰胆碱的生物合成,储存和释放
生物合成：
前体：胆碱 神经细胞不能合成胆碱，两个来源：从血液中摄取的卵 磷脂水解释出胆碱 , 释放至突触间隙的 ACh 降解后生成的胆碱被重 摄取(约占总量的1/3-1/2)。 乙酰辅酶 A(acetyl coenzyme A, AcCoA ）葡萄糖氧化成丙酮酸，丙 酮酸经脱羧生成乙酰辅酶 A ，是 CNS 中乙酰辅酶 A 的主要来源；脂肪 酸经氧化生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A存在于线粒体中，转运至胞浆。 合成部位：突触前胆碱能神经末梢内，自行合成 ACh ，少量来自胞体。 ACh 合成酶： 胆碱己酰化酶 (CHAT),催化胆碱和乙酰辅酶A生成ACh。 活性较高，仅存于合成ACh的神经元内。CHAT是胆碱能标志酶.
2 影响乙酰胆碱代谢的药物
（1） 影响乙酰胆碱生物合成的药物 影响乙酰胆碱生物合成的药物目前常见的有密胆碱 -3 （hemicholium-3, HC-3）、三乙基胆碱和4-（1-萘乙 烯）吡啶. 密胆碱 -3 ：与胆碱竞争神经末梢上的胆碱高亲和力载体， 阻断胆碱转运入梢，从而抑制 ACh 的生物合成，对低 亲和力载体的抑制较弱。不易透过血脑屏障，必须经 脑室或脑组织内给药。
经典神经递质-1
乙酰胆碱
一 乙酰胆碱
前言：
乙酰胆碱（ acetylcholine, ACh ）， ACh 是公认的外周 和CNS的神经递质。
ACh 是胆碱和乙酸形成的酯，含季铵离子，呈强碱性，
在任何 pH 中都呈离子状态，易潮解，易溶于水。 在 pH7.0，37℃时，水解半值期为20天。碱性环境中易被 破坏，pH 10，100℃时，可全部水解。
胆碱乙酰化酶 (CHAT) 胆碱+乙酰辅酶A——ACh+辅酶A
乙酰胆碱的储存
在CNS内，ACh 仅储存于胆碱能神经元中，胆碱能经元末 梢中有两个ACh 储库，囊泡中和胞浆中，其含量大致 各半。
囊泡储存：囊泡内含有ACh，ATP和囊泡蛋白。囊泡蛋白 为可溶性蛋白质，分子量约10 kD。带阳电荷的ACh与 带阴电荷的囊泡蛋白和ATP结合储存于囊泡中。
(3)
N受体
烟碱受体是一个受体家族，它们广泛分布在不同 种属动物的中枢和周围神经系统中，如神经 骨骼肌接点、植物性神经节及中枢神经元的 烟碱受体。 N型乙酰碱受体的立体构象模式，五个亚基围绕 同一中心形成离子通道，每个亚基各有5个跨 膜片段M1-M5. N受体是一个穿过膜脂质双层的糖蛋白多体，以 单体或（和）双体形式存在。 单体是外观呈玫花状，中心突出质膜外和膜内的 圆柱形镶嵌蛋白。离子通道位于圆柱体中心， 中心由5个亚基组成，排列成五边形的对称结 构，离子通道具有阳离子选择性，允许一、 二价阳离子通过。 a亚基是活性单位，其上有ACh结合部位。N受体 的两个a亚基不同，它们对筒箭毒的亲和力相 差2000倍以上，其中一个的二硫键易被氧化， 而另一个则相当稳定。 烟碱受体有多种亚型。
闸门假说： 闸门假说的基本论点是自发的及刺激神经所释出的ACh来自胞 浆中的ACh 库。
闸门假说的基本公式是：量子≠囊泡，释放≠囊泡外排。 闸门假说的主要理论根据是末梢胞浆中存在高达 50%的ACh ；电刺 激时胞浆中ACh 优先释放，胞浆中ACh 耗竭又再充盈，不伴有 ACh 向囊泡的转移，囊泡中ACh 含量在非连续刺激时保持不变。 现已证实，在需要极高ACh 浓度的部位，如骨骼肌神经-肌接点处 胞浆式释放起重要作用。在神经肌接点处静止时，ACh 的释放 99%为胞浆方式，只有1%为囊泡方式，在刺激时，ACh 的释放 70%为胞浆方式，30%为囊泡方式。 可见，胞浆式释放方式应引起足够重视。
酶解失活
（i）酶解失活是终止ACh 效应的主要机制。 释放到突触间隙的 ACh 主要经胆碱酯酶（ AChE ）水解， 整个水解过程不到0.1 ms, 从末梢释放的ACh在 2 ms内 即被水解。 乙酰胆碱酯酶 ACh ——胆碱+乙酸 乙酰胆碱酯酶：位于突触后膜附近，或突触前膜附近； AChE 水解 ACh 的速率为 960 nmol/mg protein/h, 水解 效率极高。 （ii）突触前膜对ACh 的重摄取数量极微，无实际意义。
某些农药、毒气均属有机磷类,为不可逆性抗胆碱酯酶药。 大致可分为3类： 剧毒类：内吸磷（1059）和对硫磷（1605） 强毒类：敌敌畏。 低毒类：敌百虫，马拉硫磷和乐果。 化学战争武器:许多毒性更大的有机磷酸酯类如塔朋 （tabun）沙曼(soman)等 有机磷中毒时可用大剂量的阿托品阻滞M-胆碱能症状,辅 以人工呼吸抢救。 2 胆碱酯酶复活剂: 能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯 酶恢复活性的药物。对有机磷中毒病人抢救非常有效。 常用的有解磷定和氯磷定。
M1,M3,M5受体与Gq/11蛋白藕联, 激活磷酯酶C（PLC）， 分解磷酸肌醇生成二酰基甘油（DG）和三磷酸肌醇 （IP3），它们作为第二信使，又可引起以下变化：DG 可激活蛋白激酶C，导至细胞膜Na+电导增加，产生去 极化效应。一般认为这是突触后神经元兴奋和平滑肌 收缩的机制. M4受体与 Go 蛋白藕联，激活磷酯酶A2，促进花生四烯 酸代谢，又经酯氧化酶作用生成一系列衍生物，导至 细胞膜上K+电导增加, Ca2+电导下降。
(2)
M型乙酰胆碱受体
现确认乙酰胆碱受体有五个亚型： M1-M5, 均为G-蛋白藕联受体 M1受体与Gs蛋白藕联，激活腺苷酸环化酶，使cAMP增加， 进而激活蛋白激酶A，与M2受体结合Gi后的效果相反。 位于突触后. M2受体与Gi 蛋白藕联，抑制胞膜内腺苷酸环化酶的活性， 使细胞内cAMP含量下降，导致蛋白激酶A（PKA）活性 下降，从而使细胞膜上Ca2+电导下降，细胞出现抑制。 一般认为这是位于突触前的M2受体发挥突触前抑制的 机制。
iii
乙酰胆碱受体拮抗剂
（1）M受体拮抗剂: 阿托品及合成的类似药能抑制虹膜括约肌和环状肌收缩，鼻、喉、支气 管内腺体分泌，减减慢心律，降压，减少唾液腺、胃酸的分泌及胃肠道 蠕动。阿托品可通过血脑屏障，大剂量时可引起中枢兴奋狂躁。甲基阿 托品不能通过血脑屏障。 （2）N1受体拮抗剂 六羟季胺和美加明： 作用于植物神经节，通过血脑屏障，有阻断中枢 N受体的作用。可调控植物神经功能不足，如胃肠运动功能亢进、心血 管性高血压。其副作用极明显，如十二指溃疡、体位性低血压、口干、 便秘、少尿、食欲不振。 （3）N2受体拮抗剂 筒箭毒：神经肌接点是筒箭毒的作用部位，筒箭毒通过竞争结合起阻 断作用。此作用能为高浓度ACh和新斯的明翻转，主用作肌松剂。筒箭 毒及其类似物不易通过血脑屏障。
两类囊泡：靠近突触前膜的囊泡为活性囊泡， 远离前膜的囊泡为储存囊泡。
ACh 的释放
ACh 的释放的机制有两个，即从囊泡中以囊泡外排的量子释放和从 胞浆直接释放。 囊泡假说（ vesicle hypothesis ）认为突触囊泡相当于递质量子， 囊泡内含物的释放相当于量子的释放。囊泡外排作用和递质释放 是同步的，一个囊泡释放出一个量子。 囊泡假说的基本公式是：囊泡 =量子，释放 =囊泡外排。囊泡假说 得到神经-肌接点微终板电位（miniature endplate potentials， MEPPS ）电生理实验的证实，近年应用膜片钳技术直接测定终板 膜单一通道的导电特性并再次证实。 ACh 量子释放的研究工作大多是在运动终板上研究的。
(2) 影响乙酰胆碱释放的药物
Ca2+，Mg2+： Ca2+为ACh释放所必需，而Mg2+可阻滞突触 前膜摄取Ca2+，从而影响ACh 的释放。 4-氨基吡啶（4-aminopyridine, 4-AP）选择性抑制突触 前膜的K+通道，引发继发性Ca2+内流，促使ACh 释放。 肉毒：是肉毒杆菌在厌氧环境下产生的剧烈毒素，人的致 死量是0.3 ug。能专一地阻止ACh 释放. 作用机制很复 杂，可能与干扰Ca2+内流有关，也可能是干扰囊泡中某 种组分而抑制ACh 释放。 a-银环蛇毒，黑寡妇蜘蛛毒毒和蝎毒: 阻碍囊泡和突触 膜正常分离，导致囊泡大量释放ACh，甚至使末梢无囊 泡存在。 河豚毒（tetrodotoxin, TTX）：能特异性阻滞兴奋性细 胞膜内Na+通道，抑制动作电位，剧毒。
（ii）烟碱型受体激动剂 烟碱，易吸收、毒性大，小剂量能兴奋N1（植物神经节） 和N2（神经肌接点）受体，对N1受体的作用更敏感。 前者引起心跳加快、促进肾上释放肾上腺素、血压升 高、胃酸分泌增多、增加肠蠕动、并诱发呼吸道及冠 状动脉疾患，增大剂量可引起肌肉痉挛窒息致死。
Baidu Nhomakorabea
烟碱易于通过血脑屏障引起CNS的兴奋，出现颤抖惊厥， 兴奋血管运动中枢，还可通过上行网状激活系统引起 大脑皮层和海马的惊醒反应。
神经递质
神经递质的基本条件
1 突触前神经元内有合成该神经递质的前体物质和合成酶系 ACh: 2 神经递质贮存于突触囊泡，当冲动到达神经末梢时囊泡内 的神经递质能释放入突触间隙； 3 释放入突触间隙的神经递质作用于突触后膜的受体，引起 生理效应，人工将神经递质注入突触间隙可模拟神经递质 释放引起的效应； 4 存在使这种神经递质失活的酶或其他环节 (re-uptake, 重摄取等）； 5 应用神经递质模拟剂 (agonist，激动剂) 或受体拮抗剂/ 阻断剂 (antagonist or blocker）能加强或阻断这种神 经递质的突触传递作用。 新发现的一些神经递质或调质可能并不能完全符合上述条件 (NO)。
内脏运动神经中枢部位
ACh 是公认的外周和 CNS的神经递质。
传出神经及其相应的 的神经元是胆碱能的 （如运动神经元,交感 神经节前神经元、副 交感节后神经元及少 数交感节后神经元）； 脑干网状结构；边缘 系统（海马，NBM核， 隔区等）；大脑皮层 等。 交感神经中枢 脊髓T1—L3侧角
副交感神经中枢 脑干副交感核 骶髓2~4节段灰质
经典神经递质
（不包括神经肽）
1 特点：小分子的化合物，在突触前末梢合成，储存，释放。 2 分类：
胆碱类：乙酰胆碱 (acetylcholine, ACh) . 单胺类：去甲肾上腺素 (norepinephrine，NE; noradrenaline,NA). 肾上腺素 ( epinephrine, E; adrenaline, A), 多巴胺 (dopamine, DA), 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT). 氨基酸类：兴奋性氨基酸(excitatory amino acid, EAA), 包括谷氨酸（glutamate) 和门冬氨酸 (aspartic acid, ASP) ; 抑制性氨基酸, 包括g-氨基丁酸（g-aminobutyric acid, GABA） 和甘氨酸（glycine, Gly） 其他：NO， CO，组胺，嘌呤类，前列腺素。
M型和N型受体分子结构的比较
N受体
M受体
(4)乙酰胆碱受体的激动剂和拮抗剂
I 乙酰胆碱受体激动剂
（i）M型受体激动剂
毒蕈碱：M型受体激动剂，是一种重要的工具药。其中毒 病状有：流涎、流泪、出汗、瞳孔缩小、平滑肌收缩、 腹痛、腹泻、虚脱、昏迷、惊厥以至死亡。 可用阿托品翻转。 毛果芸香碱：是一种生物碱，能引起流涎、恶心、呕吐、 出汗和虚脱。 槟榔碱：能通过血脑屏障，作用似毛果芸香碱。 氧化震颤素：是合成的M受体激动剂，作用似榨榔碱。