关木通所致中草药肾病的研究浅析

・方药纵横・

关木通所致中草药肾病的研究浅析

郭建国　青海医学院附属医院(810001)

摘　要:中国药典收载了关木通和川木通两个品种。关木通为马科植物东北马兜铃的干燥藤茎。关木通的肾毒性缘于它所含的马兜铃酸,可致急性肾小球坏死,此外尚

有诱变性、致癌性毒副作用。国内外对关木通肾毒害报道本文共检索34例。关

木通临床应用应慎重,严格控制剂量和时间,发现中毒,立即停药,川木通等不

含马兜铃酸等木通中草药,无肾毒等毒副作用,须与关木通别区对待。

主题词:关木通 中毒　肾病 化学诱导　药理分析

中草药一直是人们认为为安全性高,毒副作用小的一类药物。因此,在使用方面人们一直在从量到质的方面没有引起广泛重视,但随着中国传统药学的发展,中草药的毒性越来越被世人重视。其实,中国传统医学对中药的毒性早有记载,早在上古时就有“神农尝百草、一日遇七十毒”的记述。目前,中草药及其方剂也一步步走进西方家庭,但其毒副作用的报道也越来越多,特别是肾毒性方面的报道,本文就关木通等中草药肾毒性研究及报道进行综述。

有关中草药肾病的植物学研究　1.1　我国药典分别收载了关木通和川木通两个品种。其中关木通为马兜铃科植物东北马兜铃的干燥藤茎;川木通为毛莨科植物小木通或绣球藤的干燥藤茎。目前,全国范围内的商品木通主要来源于马兜铃科马兜铃属、毛莨科铁线莲属和木通科A kedia 属等3科10种植物,以关木通和川木通为主流,四川有淮通(穆坪马兜铃或称宝兴马兜铃) (A risto loch ia m oup inen sis F r.),而木通科的木通商品极少,一般亦只在民间草药店有售。

1.2　西方国家针对所谓中草药肾病禁用的中草药和植物包括:粉防已Step han ia tetrandra S.M oo re,木通A keb ia qu inata(T hunb.)

D ecne.三叶木通A keb ia trifo liata(T hunb.) Ko idz,小木通C lem atis arm andii F ranch,绣球藤C lem atis m on tana B uch-H am.et DC木防已属的毛木防已Coccu lu s o rb iu latu(L.)DC.V ar. m o llis(Hook.f.et T hom s.)H ara,Coccu lu s thunbergii,日本木防已Coccu lau s trilobu s (T hunb.)DC.以及中草药名为“木通”和“防已”等,其主要原因为其有些植物含马兜铃酸,对肾功能产生毒性作用。其实,上述的木通、三叶木通、小木通均不含马兜铃酸,只因关木通含马兜铃酸且名中亦有“木通”二字而被牵连;粉防已及木防已属的植物也均不含马兜铃酸,只因广防已含马兜铃酸且名中亦有“防已”二字也被牵连。实际上,除了马兜铃属植物或来源于马兜铃属的中草药含有马兜铃酸,其他遭禁的中草药均属无辜。[1]

2　国内外对关木通肾毒害的报道概况　国内外已报道的关木通肾毒病例,我们共检索到34例,其中国内21例,分别来自江苏、浙江、河南、河北、广东、广西、辽宁、陕西及山东等省,男性14例,女性7例,年龄22～65岁,服药原因包括通乳、腰腿疼、关节炎、头痛、头晕、失眠、乙肝和浮肿等,服药时间1～28d,剂量15～400g d,开始用药到出现症状的时间0.5～28d。临床表现的特点是:初期上腹不适恶心呕吐、食欲不振、胸闷腹痛、腹泻;继则颜面及全身浮肿,尿少或无尿,少数病人表现为夜尿频多但尿量少,双肾区有叩击痛;严重者可见神昏、头痛、嗜睡、心慌气急。生化检查出现再障贫血、血尿素氮升高、二氧化碳结合力降低、高血钾、尿中出现蛋白、红细胞等,最终导致肾衰。尸检病理特征为中毒型坏死性肾病。诊断为急性肾衰、尿毒症。21例中10例死亡,9例肾功能未恢复,仅2例病情稳定,肾功能也一度恢复正常,共9例作透析。

国内上述病例报道中都普遍提到木通超量服用、品种混杂及其中毒机制不清等问题、强调临

床慎用。国外13例来自日本和英国,男性1例,女性12例,年龄23～67岁,服药原因包括手足、四肢、腰腹、头部等逆冷疼痛,皮肤湿疹等,服药时间66～2190d,服药剂量1g d,开始用药到出现症状的时间10～2190d。临床表现的特点是:患者主诉全身倦怠、口渴、多饮、多尿、食欲不振、体重减轻、时有发热等。化验检查出现贫血、肾性糖尿、肾小管性蛋白尿、尿潜血、低钙血症、高碳酸盐尿、氨基酸尿、低钾、低磷、低尿酸血症、尿Β22微球蛋白及N2乙酰2Β2氨基葡萄糖苷酶增高。肾功能异常主要是血肌酐上升,尿素氮异常,最终发展为肾功能衰竭。肾活检病理所见的特征是:近端肾小管上皮细胞显著变性、萎缩、坏死、伴间质纤维化,肾小球病变轻微或基本正常。综上所述,诊断为Fancon i综合症。13例中,3例停药后病情逐步改善;10例停药后肾功能未恢复或继续恶化,发展为肾功能障碍及慢性肾功能不全,其中5例做透析,2例做肾移植。上述患者既往还对症兼服过桂枝茯苓丸、桃核承气汤、人参汤、柴胡桂枝干姜汤、温经汤、大建中汤、人参养荣汤、加味逍遥散、通导散、大黄甘草汤、润肠汤、半夏泻心汤等。针对上述情况,国外学者指出:临床应用关木通复方等中药时,必须密切观察其不良反应的早期征象,同时始终注意患者的肝肾功能状态,避免重复用药,过量用药及中西药间的不合理配伍[2]。

3　在研究中草药化学成分及药理活性的同时,应加强对中草药有毒成分的关注,确保中草药的安全使用　关木通的肾毒性缘于它所含的马兜铃酸。该物质于1953年首次被发现,早期研究发现它有抗炎、抗肿瘤和免疫增强等活性,临床曾用于治疗炎症,感染性疾病和癌症辅助治疗。1964年,Jack son等人在用其进行癌症化疗 期临床试验时发现它可致急性肾小球坏死;1982年, Goggel m ann等人报道了它的诱变性;1983年, M engs等人报道了它的致癌性;1990年, Schm eiser等人报道了马兜铃酸代谢物马兜铃内酰胺通过与脱氧腺苷残基结合激活大鼠肿瘤细胞中的原癌基因—ras基因;1996年,Schm eiser等人报道了马兜铃内酰胺与肾组织DNA的主要加合物72(deoxyadeno sine2N62y I)2aristo lactm ai的分离、检测、从而进一步证明了马兜铃酸与ras基因的关系,并将马兜铃酸划归基因毒性致癌物; 1999年,Co syn s等人报道了马兜铃内酰胺激活与癌相关的P53基因;2000年,由比利时L ib re大学E ras m e医院N o rtier等人组成的研究小组经对39名因服广防已减肥丸致肾衰竭病人肾组织和输尿管的组织学检查和DNA加合物的分离与定量检测,证实了马兜铃酸、广防已和关木通的基因致癌毒性[3]。

遗憾的是国外80—90年代发表的有关马兜铃酸诱变性和致癌性大量报道并未引起国内有关方面的特别关注,以至马兜铃酸至今还以药物的身份出现在近年出版的专业书籍中,如1996年湖南科技出版社出版的《临床药物手册》、1998年中国医药科技出版社出版的《天然活性成分简明手册》等。2000年版中国药典在注明关木通有毒的同时,告诫此药“不可多服、久服”。[3]

综上所述,流传于我国民间的数千种中草药并非都是精华,对药物毒副作用的研究从某种意义上讲比研究药物的疗效更重要。防治关木通中毒的原则性共识是:临床慎用,严格控制用药剂量和用药时间,避免超量或长期服用;发现中毒,立即停药,并应尽可能早期发现,早期治疗。[2]

参考文献

1　张子伯.马兜铃酸所致中草药肾病的医学和药学进展及其引发的思索.中草药,2003;34(2):185～186 2　马红梅.关木通肾毒害及其防治.中草药,2001; 32(4):369

3　国植.对广防已、关木通导致的国际大规模中毒事件的反思.中草药,2001;32(1):88

(收稿2003205211;修回2003206215)

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