硝酸酯类药物及其进展

Hepatic metabolism of ISDN
ISDN
ONO2 O
O ONO2
2-ISMN
OH O
O ONO2
5-ISMN
ONO2 O
O HO
ISDN & 5-ISMN的药动学
生物利用度 半衰期 代谢
血浆水平
ISDN*
20–25% 30–60 min 2-ISMN 5-ISMN (50–60%) Low
缓解症状
硝酸甘油
预防发作
硝酸酯类 β－阻滞剂 钙通道阻滞剂
介入治疗和外科手术 其他（阿司匹林, 他汀类）
稳定性心绞痛的治疗要素
Aspirin and Anti-anginal therapy Beta-blocker and Blood pressure Cholesterol and Cigarette smoking Diet and Diabetes Education and Exercise
硝酸酯类药物的 研究及应用进展
空军总医院心内科 于心亚
硝酸酯简史
1. 1768年英国皇家医学院医师William Heberder 首次描 述了心绞痛的症状
2. 1847年合成炸药-硝酸甘油 3. 1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛 4. 1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,
与内皮细胞产生的前列环素（PGI2）和血小板产生 的NO一起，协同抑制血小板的粘附、集聚和激活。
抑制血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，使内膜 保持非增殖状态,防止动脉硬化斑块的形成和发展。
（一）与心肌收缩功能不足的关系
心力衰竭时，NO可能通过下列途径增加释放： —TNF- 、IL-2和IL-6通过激活cNOS，使NOS mRNA 在心肌细胞表达增多 —炎性因子可使心肌细胞iNOS活性明显提高，可能与心衰 患者心肌收缩功能不全有关
ACC/AHA/ACP-ASIM慢性稳定性心绞痛治疗指南(1999)
慢心稳定性心绞痛
缓解症状 抗心绞痛、抗缺血
抗心绞痛药物联合使用(1)
阻滞剂和硝酸盐有相加的抗心绞痛作用
▪ 阻滞剂降低心率时增加左室舒张期末容量、压力和室壁
张力；硝酸盐减少静脉回流可减小心室容量
▪ 硝酸盐倾向于增高交感神经张力，可能引起反射性心动
CAS患者存在eNOS基因的缺失或突变，其表 达减少，冠脉局部eNOS的活性及含量下降， NO合成减少
硝酸酯在心绞痛的应用
通过降低 外周动脉阻力 减轻后负荷
通过扩张 静脉降低 前负荷
增加冠脉灌注 （包括缺血部位） 逆转冠脉痉挛
抑制血小板聚集
硝酸酯类药物分类
硝酸甘油（NTG） 二硝酸异山梨醇（ISDN）：缓释胶囊、缓释片
心衰时NO代偿性增多： —对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周阻 力 —过量具有细胞毒性作用，可影响组织细胞的能量代谢
（二）与动脉粥样硬化的关系
NO通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性， 抑制AS的发生和发展；
危险因素导致内皮功能受损，减少内皮NO释放，抗AS功 能减弱；
内皮细胞
R-O-N=O
Nitrosothiol (亚硝基硫醇)
R'-SH R-S-N=O
L-精氨酸 NO 内皮舒张因子(EDRF=EDNO)
Eur Heart J. 1991
NO
NO 刺激
鸟苷酸 GTGPTP
环 鸟苷化酸酶
环化酶 cGcMGMPP
平滑肌细胞
EDRF的血管保护作用
EDNO是内皮依赖性血管舒张的主要介导分子，发 挥舒张血管、调节组织灌注、防止血管痉挛(冠脉 肺 动脉 脑动脉)、降低血压和维持心输出量的作用。
过速；阻滞剂可抵消这种不利后果
▪ 阻滞剂引来自百度文库的冠状动脉阻力增高可被硝酸盐缓解 硝酸盐和钙拮抗剂合用，抗心绞痛作用增强
Gibbons RJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999, 33(7):2092-197 Hurst’s THE HEART. 9 ed, McGraw-Hill. 1998:1583-1618
周年
硝酸酯类药物的作用机理
硝 静脉扩张 酸 酯 类 动脉扩张
前负荷降低 后负荷降低
心脏做功
心肌耗氧
心肌缺氧 缓解
硝 酸 酯 类
{直接扩冠
预防痉挛
改善了心内膜下血流/心 外膜血流的比值
扩张含有完整的SMCs AS 心狭窄血管的管径
扩张侧枝循环
减少血小板聚集
硝酸酯类药物的作用机理
有机硝酸盐 R-O-NO2
NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1 8的活性或抑制 其表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮。
NO很可能通过cGMP诱导机制，抑制SMC的分裂和增殖， 减少胶原纤维、弹力纤维的产生
L-arg能恢复损伤的内皮功能，提高血管对硝基扩血管物质 的敏感性。
（三）冠状动脉痉挛（CAS）
NO具有很强的扩张血管作用。eNOS的正常结 构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态的重要 条件。
论文发表在Lancet杂志 5. 1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症 6. 1970年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死
硝酸酯简史
7.1980年发 现 硝 酸 酯 新 的 药 理 作 用： ▪ 抑制血小板聚集 ▪ 改善血粘度 ▪ 使缺血性损伤的心肌代谢恢复正常 ▪ 抑制血管平滑肌增生 8.1987年发 现 硝 酸 酯 细 胞 水 平 的 作 用 机 理： ▪ 硝 酸 酯 是EDRF 的 前 体 药 物 ▪ 硝 酸 酯 所 产 生 的NO 能 替 代EDRF 9. 1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,纪念其临床应用120
剂、普通片剂、嚼服片剂（异舒吉等） 单硝酸异山梨酯（ ISMN ）：缓释片剂、普通
片剂（依姆多、异乐定等）
硝酸酯临床应用指征
心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、 无痛性心肌缺血、AMI
CHF：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷 控制血压：急诊、手术期高血压、老年收缩期高
血压 食管LES、Oddi扩约肌运动障碍性疾病 门脉高压症：降低门脉高压，预防出血。 肺心病、肺动脉高压 抗动脉粥样硬化
ISMN**
100% 4–5 hours None
High
IS-5-MN的药代动力学
较稳定，血浆浓度较高 由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成
游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少，故毒性较低 口服吸收完全，无明显首过效应（<5%)，生物利
用度高；清除半衰期长
心绞痛的治疗
休息 药物治疗