关于麻醉药课件

OCPh O
由此推断可卡因中苯甲酸酯的结构在其局部麻醉作用中 起重要作用
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结构改造
4、结构中N原子上的甲基对生理活性无明显影响；
5、考查四氢吡咯与六氢吡啶稠合环：设计和合成了能 产生局部麻醉作用的化合物并不一定要具有四氢吡咯与 六氢吡啶的骈合环——爱康宁（莨菪烷）
C H3 N
C O O C H3
H Cocaine
H2N
. COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
化学名称：4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐
主要临床用途：局部麻醉（浸润、阻断、脊椎麻醉）；
主要优缺点：（1）刺激性、毒性均小；无成瘾性； （2）吸收快、作用时间短，需与其它药物配伍使 用来延长作用时间，降低毒副作用；
（3）偶尔引起过敏反应 11
OCPh O
HN H3C
HN H3C
H3C H3C
OOCPh H3C H
OOCPh
CH3
COOCH3
CH3
H
α-Euca ine
β-Euca ine
局部麻醉作用类似于可卡因 水溶液较稳定，不因煮沸而水解
毒性亦低
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对可卡因进行结构改造的结论
1、羧酸甲酯对活性保持无影响 2、莨菪烷双环可打开 3、N上的甲基可去除 4、苯甲酸酯对活性保持不可缺少
合成
• 合成过程包括硝化、氧化、酯化、还原和成盐
H3C H2N
H3C
NO2
HOOC
NO2
COOCH2CH2N(C2H5)2
O2N
HOCH2CH2N(C2H5)2 COOCH2CH2N(C2H5)2
H2N
. COOCH2CH2N(C2H5)2 HCl
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特性：
1、芳伯胺基团，pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等 均可加速氧化，使颜色加深，常加入焦亚硫酸钠（保险粉 Na2S2O5 ）作为抗氧化剂；
布 他 卡 Buta 因 caine
麻醉作用比普鲁卡
因强3倍，浸润麻醉
和表面麻醉
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普鲁卡因的结构修饰
5）酯基的O：
以S取代，起效快，局麻作用增强，但毒性也较 大，如硫卡因；以-NH-取代，局麻作用大为降低， 如普鲁卡因胺。
H 2N
O S
N
硫卡因
O
N H H 2N
普鲁卡因胺
N
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（二）酰胺类局麻药
四氢吡咯
H
O
毒性较大、有成瘾性
苯甲酸酯
水溶液不稳定、消毒时易水解失效
来源有限……
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结构改造
苯佐卡因（Benzocaine）
NH2
O
O
NOO OHO4 H2NO
1
1
N
O
2
可卡因（Cocaine）
普鲁卡因（Procaine）
4
结构改造
1、对可卡因进行部分水解和完全水解，产物均无局部麻醉作用；
N
O
O
O
H 3 C H 2 C H 2 C H 2 C H N
C O O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2
丁卡因
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普鲁卡因的结构修饰
3、侧链上引入甲基，空间位阻使酯键不易水解，作用时间延长。 如：徒托卡因。
4、改变侧链氨基上的取代基后所得化合物中有些局部麻 醉作用增强；
H 2N
C O O C H 2C H 2N (C 4H 9)2
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NH2 O
O
苯佐卡因
N
O
O
O
H
O
可卡因
NH2
OH
O
O
OH
NH2
O
O
奥索卡因 新奥索仿
度的化 太溶合 小解物
H 2N
C O O C H 2C H 2N (C 2H 5)2 普鲁卡因
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第二节 局麻药的结构类型
对氨基苯甲酸酯类 酰胺类 氨基酮类 氨基醚类 氨基甲酸酯类
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（一）对氨基苯甲酸酯类
盐酸普鲁卡因
酰胺键代替酯键，并 且胺基和羰基位置互 换，构成了酰胺类局 部麻醉药的基本结构。
利多卡因，1943年首次合成，比普鲁卡因强2~9倍，
维持时间延长一倍，毒性也相应增大；具有抗心律
失常作用，还用于治疗室性心动过速和频发室性早
搏。
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CH3 O
. . NHCCH2N（C2H5）2 HCl H2O
CH3
盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）
H
O
N
O
OH
OH H
CH3OH
HO O
2、对苯甲酸酯的考查：以其它羧酸代替可卡因结构中的苯甲酸所 形成的酯麻醉作用降低或完全消失；
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结构改造
3、对羧酸甲酯的考查：发现从爪哇古柯树叶中分离到的 托哌可卡因Tropacocaine的结构中不存在羧酸甲酯基，同 样具有较强的局部麻醉作用；
C H3 N
H Tropacocaine
化学名：N-（2,6-二甲苯基）-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸 盐一水合物
2-(Diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl) acetamide hydrochloride monohydrate
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作用：
1)以其结构中的酰胺键区别于普鲁卡因的酯键。酰 胺键较酯键稳定，另外利多卡因酰胺键的2个邻位均 有甲基，由于空间位阻原因，使利多卡因更稳定。在 酸、碱溶液中均不易水解，体内酶解的速度也比较慢， 因此麻醉作用比普鲁卡因强2～9倍，维持时间延长一 倍，毒性也相应较大。
关于麻醉药
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一、局部麻醉药
作用于神经末梢及神经干，阻滞神经冲动的传导，使 局部的感觉消失。
（一） 局部麻醉药的发现及发展
南美洲古柯树叶中提取的可卡 因Cocaine于1884年正式用于临床
C H3 N
C O O C H3
OCPh H
O
Cocaine
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结构改造
可卡因（Cocaine）
N
甲氧羰基
O
O O
2、芳伯胺基团，在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再
加入碱性β-萘酚试液，生成猩红+色偶氮化合物沉淀;
NN
COOCH2CH2N(C2H5)2 Cl-
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2.HCl
OH NN
COOCH2CH2N(C2H5)2
猩红色
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3）结构中含有酯基，酸、碱和体内酯酶均能促 使其水解，pH3～3.5最稳定。
2)又可作为抗心率失常药使用，尤其对室性心率失 常疗效较好。
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合成路线：
H N O 3,H 2SO 4
NO2
H C l,Fe
NH2
C lC H 2C O C l H A c-N aA c
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普鲁卡因的结构修饰
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
1、苯环上再增加其它取代基时，所得化合物局部麻醉作用增强，如氯普鲁
卡因、羟普鲁卡因等
2、苯环上氨基氢以烃基取代后所得的化合物局部麻醉作用增强；
Tetracaine（丁卡因）：局部麻醉作用约强10倍，穿透力强、副作用大， 但使用剂量小很多；10-20min起效，可持续3h左右；浸润麻醉和眼角膜的 表面麻醉；是procaine结构改造中最突出的成就；