乳腺癌肝转移机制研究进展_李博

网络出版时间：2017-01-16 14:20:34

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乳腺癌肝转移机制研究进展

李博 综述 陈雪松 审校

【摘要】肝脏是乳腺癌常见的转移部位。乳腺癌肝转移的过程包括多个步骤，涉及乳腺癌细胞和肝脏微环境中等多种因素。在本文

中,我们综述了与乳腺癌肝转移相关的分子（包括连接蛋白类、蛋白

激酶类、miRNAs）、信号传导通路（包括CXCL12-CXCR4轴、Wnt/β-

catenin信号通路、AF1q / TCF7 / CD44调节轴、层黏连蛋白受体/

Akt / ERK信号通路、 瘦素/ERK/IL-8信号通路）以及肝脏微环境

中的影响因素（包括缺氧诱导因子、肿瘤相关成纤维细胞、脂肪基质

干细胞、金属蛋白酶、选择性配体、炎性细胞免疫浸润)。

【关键词】乳腺癌；肝转移；微环境

【中文分类号】R737.9 【文献标识码】A

Mechanisms involved in breast cancer liver metastasis

LI Bo, CHEN Xuesong, Department of breast Oncology, Tumor Hospital

Affiliated to Harbin Medical University ,Harbin 150000，China

【Abstract】Liver is the common metastatic site of breast cancer. The process of liver metastasis consists of multiple steps and involves various factors from breast

cancer cells and the liver micro-environment. In this review, we reviewed the

molecular(Including the connection of proteins, protein kinases, miRNAs),signal

transduction pathways (Including CXCL12-CXCR4 axis, Wnt/beta -catenin signaling

pathway, AF1q / TCF7 / CD44 regulatory axis, laminin receptor/Akt / ERK signaling

pathway, leptin / ERK / IL-8 signaling pathway) and the Influencing factors(Including

hypoxia inducible factors, tumor-associated fibroblasts, adipose tissue matrix stem

基金项目：国家自然科学基金（81573001）; 黑龙江省科技厅项目（LC201438）

作者单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科（哈尔滨 150081）

作者简介：李博,男, (1990-),硕士研究生,从事乳腺肿瘤的研究。

通讯作者：陈雪松，E-mail:cxs1978@

cells, metalloproteinases, selective ligands, inflammatory cell infiltration) associated with the liver micro-environment in breast cancer.

【Key words】 Breast cancer；Liver metastasis；Micro-environment

乳腺癌是发展中国家女性患者癌症相关性死亡主要的原因[1]。大约有三分之一的乳腺癌患者伴有远处脏器转移，肝脏是乳腺癌继肺、骨之后第3常见的远处转移部位。乳腺癌肝转移的相关影响因素包括[2]：炎性因子；趋化因子及其受体；细胞黏附分子；紧密连接蛋白；与肝微环境相关因素。

然而，乳腺癌肝转移的机制是相当复杂的，我们将对乳腺癌肝转移的相关影响因素及机制做一综述。

1 影响乳腺癌肝转移的相关分子

1.1 连接蛋白类与乳腺癌肝转移

紧密连接蛋白Claudin-2与乳腺癌肝转移的关系密切。Claudin-2在乳腺癌中是一个独立的负性预后因子并且提示早期肝转移[3]。T-abariès等[4]研究表明，淋巴细胞可调节Claudin-2表达并可成为乳腺癌肝转移的治疗靶点[5]，Claudin-2主要经衔接整合蛋白复合体介导引起乳腺癌肝转移[4，6]。使用pan SFK抑制剂抑制Src家族激酶（Src Family Kinase，SFK）信号通路可以促进乳腺癌细胞中Claud in-2表达，增强乳腺癌肝转移[4]。然而，个别SFK的抑制会下调Cl audin-2的表达，例如，Lyn选择性激酶抑制剂，巴非替尼（INNO-4

06），通过降低Claudin-2表达抑制乳腺癌肝转移。

此外，跨膜接头蛋白DAP12参与乳腺癌肝转移过程。跨膜接头蛋白DAP12信号转导激活的受体包括：人类信号调节蛋白、DAP12相关凝集素、髓样细胞表达的触发受体、自然杀伤细胞、粒细胞、单核巨噬细胞和树突状细胞。Shabo等[7]通过研究乳腺癌细胞中DAP12的表达与其他巨噬细胞和疾病进展之间的关系发现，DAP12高表达的乳腺癌患者预后差，具有较高的肝、骨转移复发率以及较短生存期。因此，在乳腺癌细胞中巨噬细胞促进转移过程，DAP12高表达可能促进肝脏转移。

肿瘤相关成纤维蛋白在乳腺癌不同转移部位具有差异性。Kim[8]等通过观察肝转移灶中肿瘤相关成纤维蛋白表达谱发现，在细胞外基质中，S100钙结合蛋白A4(S100 calcium binding protein A4,S10 0A4)和血小板源性生长因子受体α多肽（platelet—derived growt h factor receptor alpha，PDGFRα）的表达显著降低；然而，在纤维间质中，S100A4蛋白，PDGFRα，和PDGFRβ的表达明显升高。我们推测，肿瘤相关成纤维蛋白参与肝脏微环境改变，影响乳腺癌肝转移。

1.2 蛋白激酶类与乳腺癌肝转移

肿瘤细胞迁移是肿瘤细胞的传播和转移的一个关键过程。van Roosmalen等[9]通过siRNA筛选近1500个基因编码激酶/磷酸酶和黏附迁移相关蛋白，发现有8种与乳腺癌患者转移生存率相关的蛋白，其中整合素β3结合蛋白（ITGB3BP），蛋白激酶MAP3K8，中心