口服曲坦类药物META

口服曲坦类药物（5-HT1B/1D受体激动剂）对偏头痛的急性治疗：53项试验的meta分析

Michel D Ferrari , Krista I Roon, Richard B Lipton, Peter J Goadsby

摘要：

背景：曲坦，一种选择性的5-HT1B/1D受体激动剂，是有很好的科学原理的治疗偏头痛急性发作的药物。临床上将有7种曲坦类药物可供选择，使得有充分证据基础的指南成为必须。曲坦类试验有相似的设计，促进了Meta分析，这将给临床使用曲坦类药物提供基础。

方法：我们向药物厂商和独立于公司试验的主要研究者搜集所有研究口服曲坦类药物治疗偏头痛的双盲、随机、平行试验的病人原始数据。我们计算出所有关于疗效和耐受参数的总体概数，并分别概括了直接的比较试验。

结果：53项临床试验（12个未发表）涵盖了符合标准的24089名患者。100mg舒马曲坦2h 头痛响应（疼痛从中重度降为轻度或无）的平均结果是59%(95% CI 57–60)，2h头痛消失率（头痛完全消失）29% (27–30)，疼痛持续缓解（2h头痛消失，没有头痛再发或者在2-24h 服用急救药）20% (18–21)，一致性（三次发作中至少有两次响应）为67% (63–70)。减去安慰剂的至少又一次不良时间（AE）的患者比例为：13% (8–18)，至少一次中枢神经系统不良反应事件6% (3–9)，至少一次胸部不良反应事件1·9% (1·0–2·7)。与这些数据相比，利扎曲坦具有较好的疗效和和相似的一致性，但是耐受性较低；12.5mg阿莫曲坦显示2h的疗效相似但是比其他的稍好；2.5mg那拉曲坦和2.5mg20mg依来曲坦显示疗效较低但耐受性较好；2.5mg和5mg的佐米曲坦，40mg依来曲坦和5mg利扎曲坦显示非常相似的结果。这22项直接比较曲坦类试验的结果显示的总体类型相似。我们没有收到关于frovatriptan的数据，但是可用的公共数据显示其疗效较低。

解释：在市面上的剂型中。所有的口服曲坦都是有效且耐受性良好的。10mg利扎曲坦、80mg 依来曲坦和12.5mg阿莫曲坦提供了一贯成功的最高的可能性。

介绍：偏头痛是一种常见的，慢性，多种因素的神经血管紊乱，主要表现为：反复发作，致残的重度头痛，植物神经系统功能紊乱，在达到三分之一的患者中，会出现神经学方面的先兆症状。麦角胺衍生物被用来作为资料偏头痛的唯一特异性治疗，尽管它有很多的局限性。随着对偏头痛神经生物学和5-HT理解的加深，发现了新型的5-HT1b/1d受体激动剂----曲坦类药物。它们有三重作用机制：颅内血管收缩；外周三叉神经抑制和抑制通过三叉神经复合体的二级神经元的传导。这些作用机制的相关重要性还没有确定。和麦角胺相比，曲坦类有选择性的药理作用，简单并一致的药代动力学，大量证据基础的处方指南，已被广泛却确认的疗效，较少的副反应和建立了很好的安全性的记录，当然，它是一些冠心病的禁忌。尽管价格高，曲坦在大部分患者身上的作用都比麦角胺要好。

考虑到临床上马上有7种曲坦类药物可以选用，医生需要更加有充分证据的指南去指导他们选择有一致疗效曲坦类药物。目前只有几种曲坦的作用比较试验，当然不可能比较所有的曲坦。尽管这些研究被认为是药物比较的金标准，也有其他一些说明使他们的说明复杂化。曲坦类的试验在方法和研究人群上有非常的相似性，促使了用meta分析来总结这些研究中不同曲坦的疗效和耐受性。以前的曲坦的meta分析是建立在对已经发表的试验的总结上，只分析了有限的成分、剂型、结果和不良反应。

尽管许多药物在偏头痛发作时的吸收都延时了，更多的患者偏向于口服剂型，它们占了所有曲坦的80%以上的处方(H Mansbach, GlaxoSmithKline,，个人交流)。因此，我们主要集中讨论口服剂型。舒马曲坦有注射给药剂型，这将另外讨论。

方法

急性偏头痛试验的临床评估

有代表性的：患者被指示在4-8小时中重度疼痛时治疗偏头痛，疼痛强度指标有四个范围（0=无痛；1=轻度；2=中度；3=重度）。大部分研究的主要终点是有头痛响应的患者比例（如：在服药2h后疼痛转为轻度或无痛）。现在2小时疼痛消失的患者比例已成为更好的指标，也更与临床相关的主要终点。[10,16,17]疼痛可能有时在首次缓解后的24小时内再发，这需要再次给药。[1,18-20]这很不方便，也可能导致药物滥用。[21,22]头痛再发（如头痛响应的患者比例）的简单比较没有解释初始缓解率的不同和急救药物的使用，这可能有误导性。[10,11,23]我们因此推荐使用疼痛持续缓解：用药后2h疼痛消失的患者比例，并且没有再发中重度头痛，在用药后2-24小时内也没有使用任何急救药物。[1,10,23]这代表了理想的有效的终点（就是，患者在头痛发作后只服用一次药物去终止疼痛，且至少持续24小时），但这也是一个很达到的终点。[16]注意，根据这里的定义，只再发了轻度头痛是无需使用急救药的，这也不会被记录。当然，我们也不把它当做是在临床上的显著的再次发作。患者也通过再发高度评价一贯的疗效（intrapatient 一致性），有响应（或者疼痛消失）的患者

口服曲坦类药物的meta分析

在发表的英文试验的系统回顾后，我们给所有六家生产曲坦的药物厂家寄去了一份标准信。信中，我们阐述了这次试验的目的和标准程序。并向他们索取那些使用他们药物的所有的随机对照试验的患者的原始数据（不管是发表的和未发表的）。五家企业提供了所有的需要的数据。Vanguard (现在的Vernalis)拒绝公开任何关于foratriptan的信息，因此数据从国会摘要里提取。有可能的话，我们我们交叉比对所有的发表的和现有的数据。此外，我们也向那些非厂商赞助的曲坦类研究的主演研究者们提出了同样的请求。在初稿按计划提交日的两个月前，这些公司收到这些只关于他们的药物的分析结果（不是解释），他们被要求对数据的准确性进行核查，数据库在2000年11月1日关闭。

包含的研究和数据

研究必须符合以下的遴选标准：随机、双盲、对照（安慰剂或者阳性对照）的临床试验；偏头痛患者（年龄18-65周岁）符合国际头痛协会标准的中重度头痛发作的8小时内采取治疗的；使用临床推荐剂量的口服曲坦进行治疗的；用四级头痛标准来划分头痛分级的。

[11]我们总共评估了76项临床试验：53项试验符合选择标准，23个被排除（见网状表1和2 ，在柳叶刀网站上（），被排除的最大的原因是缺乏对照组，使用的非推荐剂量，或者是参加试验的人群（如：青少年）。

在进行meta分析时（每一名患者只讨论第一次的研究的发作），我们组合了安慰剂对照试验的数据，不管有没有阳性对照。有阳性对照的试验的数据也被单独进行了分析。就利扎曲坦而言，不管是传统的口服片还是口腔崩解片的结果都被组合起来，只要试验的设计和结果是完全相同的。

患者以至少发生一次不良反应事件（AE，任何AE）被分类，主要是轻度的或者短暂的发生在头上、颈部、胸部或者四肢的麻木感、感觉异常、温热感；不常发生的头晕、脸红、颈部疼痛或者僵硬。中枢神经系统的不良反应指的是至少发生一次中枢神经系统不良反应事件的患者比例包括：异常的梦，激动、失语症、共济失调、困惑、头晕、困倦、语言障碍、思维异常、震颤、眩晕、其他神经病学灶的症状。胸部不良反应事件是指：有至少发生一次胸部不良反应事件的患者比例，包括：胸部压迫感、胸痛、臂部发射状疼痛、其他的胸部感觉、臂膀沉重、胸短、心悸和焦虑。

统计分析

我们用随机效应模型评估了曲坦类药物和安慰剂的研究终点的差异。[25]这些模型通过