甾体化合物的生物转化优秀课件

2.1. 氧化反应
微生物能转化许多类型的化学反应，氧化反应是其中最常见反应 之一
2.1.1 单一氧化反应
（1） CH2OH
CHO
CH2OH
1. 产黄青霉Q176 2. 假单孢菌PL
CHO
（2）
CH2OH
COOH
牛结核分枝杆菌 CH2OH N
COOH N
烟酸
（3）
CHO
COOH
CHO O
乙酸杆菌属
（1）
CHO
C C CHO HH
CH2O H 酵母
C H
C H
C H 2O H
肉桂醇
（2）
CH CHO
C H C H 2O H
H 2C C H C H O 分 节 孢 子 杆 菌 属
COOH O -呋喃甲酸
(4)
OH
O
C
C
H
乙酸杆菌属
OH
O
环戊酮
(5)
CH3
CHO
CH3 假单孢菌
CHO
OH
OH
4-羟 基苯 甲 醛
(6)
CH3
COOH
CH3 珊瑚红诺卡氏菌
COOH
N . corallina
Cl
Cl
对氯苯甲酸
(7)
O
wk.baidu.com
CH3
C
O 棒状杆菌属
香芹酮
2.1.2 羟基化
（1） CH3
黑 曲 霉 NNR
S
CH3
O
S
CH3
(-)-4-甲 基 二 苯 亚 砜
2.1.6 b-氧化
许多种微生物都能将脂肪酸b-氧化产生3-羟基脂肪酸。例如 毛霉（Mucor sp.）能将碳链长6~12碳的反二烯酸（Trans-2alkenoic acid）b-氧化生成3-羟基烯酸。用微生物转化法产生羟 基脂肪酸及脂肪酸的烯醇衍生物是利用微生物转化方法能在饱和 脂肪酸中引进功能团的工具，在合成上很重要。
总之，生物转化反应是生物合成 药物学中的重要基础。半合成药物 中的生物合成、生物活性化合物的 光学不对称合成、消旋体药物的光 学拆分以及天然药物结构的修饰都 要应用生物转化技术。
2、酶催化和微生物催化 的反应类型
2.1. 氧化反应 2.2. 还原反应 2.3. 水解反应 2.4. 缩合反应 2.5. 胺化反应 2.6. 酰基化反应 2.7. 降解反应 2.8. 脱水反应
CH2OH
CH3 荧光假单孢菌
CH2OH
COOH
COOH O-羟甲基苯酸
（2）
H2 C
O C
少根根霉
OH C H
O C
HO
O H
O H
11-羟基，5-孕甾-3，20双酮
甾体母核上诸亚甲基中选择性引入11-，11b-和16-等位羟 基呈现强力生理活性；在甾体激素药物合成上非常重要。
（3）
CH
HH CC
H2 H2 H2 R C C C COOH
H2 H2 RC C 脂肪酸b-氧化
H C COOH OH
（1）
2.1.7 脱氢
H2 H2
CC
CC
HH
N H2 H2 CC
N H
COOH
荧光假单孢菌
N C C COOH
N HH H
咪唑丙烯酸（利尿酸）
（2）
H2 CH C
CC H
分节孢子杆菌属 N
N
N
CH3
甾体化合物的生物转化
1、 概述
生物转化（Biotransformation）是指利用生物体系以及它们所 产 生 的 酶 对 外 源 化 合 物 （ exogenous substrate, foreign substrate, xenobiotics compound）进行结构修饰而获得有价 值产物的生理生化反应，其本质是利用生物体系本身所产生的酶对 外源化合物进行酶促催化反应。生物转化具有反应选择性强（位置 选择性 regio-selectivity 和立体选择性 stereo-selectivity）、 高效率、反应条件温和、副产物少、不造成环境污染、后处理简单 等优点 。迄今，在生物转化研究领域已取得了很大的进展。生物 转化不仅应用于有机合成的研究中，而且还应用于植物次生代谢产 物的结构修饰、活性先导化合物的寻找及药物构效关系的探索等研 究中，被称为“绿色化学，green chemistry”，用于药物开发、 环境净化等科学领域，有着重要的理论意义及实际应用价值。
N
CH3
'-脱氢尼可汀
2.2. 还原反应
多种醛类化合物，不论是脂肪族或芳香族， 饱和或不饱和的羟基取代或卤素取代的都能被 微生物还原成相应的醇。各种酮的化合物不论 是单酮、双酮、三酮，或者另含有羟基、卤素 取代的都能被微生物还原。应用微生物转化进 行还原时有个非常重要的优点，得到的仲醇都 是光学活性；引入一个手性中心，在手性药物 合成中对光学不对称合成是非常重要的。
里程碑式事件
霉菌（Rhizopus arrhius）转化孕酮（progesterone） 生成11-羟基孕酮(11-hydroxyprogesterone)
O
根霉菌
O
孕酮
HO
O OH
O HO
O
11-羟基孕酮
O OH
O
OH
O
皮质醇
O
皮质酮
1952年，Perterson等报道了根霉菌（Rhizopus arrhius） 能 够 将 孕 酮 (progesterone) 转 化 为 11- 羟 基 孕 酮 (11hydroxyprogesterone) 。 11- 羟 基 孕 酮 是 皮 质 酮 (cortisone)合成的一种中间体（上图）。这种微生物羟 基化作用简化并极大地改进了多步化学合成皮质甾类激 素及其衍生物的效率。尽管德国人Merck提出的由脱氧 胆酸进行化学合成的方法也是可行的，但是这种方法既 复杂又不经济，必须经过31步才能从615公斤脱氧胆酸 中获取1克乙酸皮质酮。孕酮的11-羟基化作用使皮质 酮的价格从200美元/克很快降到6美元/克。由于工艺的 进一步发展，它目前的价格已经低于1美元/克。这一范 例有力地揭示了天然产物的生物转化在药物研究与开发 中所发挥的巨大作用。
H2 H2
CC
O
土壤细菌JOB 5
O
氧环己烷
2.1.4 氨-杂基团氧化
NH2
NO2
H 2N
H H2 CH C C OH
链 霉 菌 SP3022a
O H N H C C H C l2 O
H H2
O 2N
CH C C OH
O H N H C C H C l2
氯霉素 O
2.1.5 硫-杂基团的氧化
S
O S
C OH
HO OH CC
OH N HO N
棒状杆菌 分子杆菌
OH OH
N
HO N 巴比妥酸
2.1.3 环氧化
(1)
CC
HH
O
H2C
C H
CH2 O
食油假单孢菌
H H2C C
O
CH2 O
S-3-苯氧基-1，2-环丙烷
该反应产率很高，且光学纯度为100%，产物是生产铁电液晶 的重要中间体
环氧化（2）