阿片类药物

阿片类药物对呼吸抑制程度与下列因素有 关
剂量过大 年龄：老年、新生儿或婴儿 合并用药：吸入麻醉药、苯二氮卓类（东莨 菪碱、氟哌啶醇、可乐定不影响） 疼痛 肝功能不全 肾功能不全：吗啡的代谢产物M6G
Company name
胸壁强直对通气的抑制
舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼
组胺释放引起支气管痉挛
吗啡、哌替啶
• 心动过缓
Company name
血压
通常下降，与下列因素有关
• 心率下降 • 交感张力下降引起的SVR下降 • 组胺释放：吗啡、哌替啶 • 麻醉过深 • 合并用药：吸入麻醉药、苯二氮卓类、血管扩张 药物等
Company name
呼吸系统
抑制通气
主要降低呼吸频率 抑制机体对高碳酸血症的反应
Company name
Company name
中枢系统
镇痛作用
不伴有意识丧失 对于伤害性疼痛有效，但对神经病理性疼痛 效果差
阿片类药物作为麻醉药？
不可预测性及不稳定性 降低吸入麻醉药的MAC值 阿片类药物增强异丙酚的催眠作用
Company name
EEG
大剂量使用时可引起波或一过性孤立性尖波 大剂量芬太尼罕有癫痫样发作 哌替啶可增加惊厥发生率
在生理pH下，90%以非离子化形式存在，因此快 速透过血脑屏障，起效快
肝脏生物转化
氧化脱羟基、脱甲基、芳香环羟基化 代谢产物为葡萄糖醛酸产物
代谢产物几乎没有阿片活性
药物代谢酶的活性有显著的个体差异
Company name
各个药物的药代动力学特点——舒芬太尼
生理pH下，舒芬太尼pKa与吗啡相似（8.0）， 只有小部分（20％）以非游离形式存在 舒芬太尼脂溶性为芬太尼的2倍，肺脏对舒芬太 尼的摄取与芬太尼相似 与血浆蛋白高度结合（93％） 代谢途径与阿芬太尼相似
Company name
药代动力学——分布
理化性质
非离子化百分比：
阿片类药物呈弱碱性，溶于溶液时解离为质子化和游离 碱（非离子）成分，其相对比例取决于pH和pKa，游离碱 的脂溶性较高
脂溶性
高脂溶性有利于阿片类药物转运
蛋白结合力
非离子化、未结合的药物易向组织弥散
脂溶性和蛋白结合力影响阿片类药物起效速度
0.5～1 0.5～1 0.2～0.3 0.1～0.2
2 3～4
3～4 2.5～4 1.5 9min
Company name
时量相关半衰期（CSHT）
在一个药物输注达到稳态时，在不同输注 时间后停止给药，药物浓度降低50％所需 要的时间。
Company name
常用阿片类药物的CSHT
Company name
Company name

各个药物的药代动力学特点——瑞芬太尼
高脂溶性，起效快 与血浆1酸性糖蛋白高效结合 生物转化及消除
血和组织中特异性酯酶水解 代谢产物的效力为瑞芬的0.001～0.003倍 经肾脏消除 肝肾功能不全对其药代动力学无明显影响
Company name
常用阿片类药物的药代动力学参数
红霉素可抑制阿芬太尼的生物转化，使其作用 时间延长，但对舒芬太尼无此作用
Company name
谢谢
Company name
内分泌效应
机体应激情况下会使应激激素水平增加（儿茶 酚胺、抗利尿激素、氢化可的松等），并加重 血流动力学的不稳定性 阿片类药物可以抑制应激激素水平升高，特别 是芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼及阿芬太尼， 对缺血性心脏病患者更有益处 吗啡可以防止ACTH升高，但由于其组胺释放作 用，激活肾上腺髓质释放机制，增加儿茶酚胺 释放
阿片受体拮抗药：纳洛酮
Company name
阿片受体
内源性配体 激动剂 ß-内啡肽 内啡肽 吗啡 芬太尼 生理效应 脊髓以上镇痛 呼吸抑制 生理依赖 喷他佐辛 丁丙诺啡 U50,488 脊髓镇痛 镇静 缩瞳 镇痛 行为异常 致痫作用 焦虑 致幻 刺激呼吸 强啡肽 Leu-脑啡肽 Met-脑啡肽 DPDPE 啡肽 喷他佐辛 σ
Company name
各个药物的药代动力学特点——哌替啶
脂溶性高于吗啡，静注后肺摄取约 65%
离子化程度高（>90%)
蛋白结合率较高， 70% 结合于血浆中的1酸性
糖蛋白
在肝脏内生物转化，肾脏消除
产物去甲哌替啶（Normeperidine）
• 镇痛作用约为哌替啶的1/2 • 毒性作用（抽搐）约为哌替啶的 2 倍
Company name
阿片类药物的药代动力学
Company name
药代动力学——吸收
阿片类药物的常见给药途径
口服 静脉 肌肉 硬膜外和蛛网膜下腔 直肠内 鼻内 雾化 皮下 经皮肤、粘膜、舌下
Company name
静脉注射
无吸收过程，肺首过效应
经皮肤给药
适用于低分子量、高度脂溶性药物，如芬太尼 芬太尼释放量与局部皮肤状况（如血流量）有关 血药浓度在14～24h达到平稳，作用持续时间达72h
肝脏内生物转化、肾脏消除
Morphine-3-glucuronide (M3G) （90%）
• 无镇痛作用，甚至有吗啡拮抗作用
• 可以解释吗啡的个体差异和吗啡抵抗
Morphine-6-glucuronide (M6G)（10%）
• 激动 受体的效能强于吗啡 • 体内积聚可产生并发症，尤其在肾功能不全时
• 半衰期长于哌替啶
Company name
各个药物的药代动力学特点——芬太尼
高度脂溶性，肺脏首过摄取75％ 80％与血浆蛋白结合，且很大一部分（40％） 被红细胞摄取 在肝脏生物转化
经脱羟作用和羟化代谢 代谢产物为去甲芬太尼
Company name
各个药物的药代动力学特点——阿芬太尼
血浆蛋白结合率高达90%
阿片类药物
分类
按药物来源分类
天然的阿片生物碱：吗啡、可待因 半合成衍生物：二乙酰吗啡（海洛因）、双氢可待因 合成的麻醉性镇痛药：哌替啶、芬太尼族、喷他佐辛、 美沙酮
按药物与阿片受体的关系分类
阿片受体激动药：吗啡、哌替啶、芬太尼族
阿片受体激动－拮抗药
• 以激动为主：喷他佐辛、纳布啡 • 以拮抗为主：烯丙吗啡
适合持续静脉输注
阿芬太尼
舒芬太尼
瑞芬太尼
不适合持续静脉输注
芬太尼
吗啡
Company name
阿片类药物对各系统的作用
Company name
心血管系统
心肌收缩力
大多数阿片类药物对心肌收缩力影响不大 哌替啶存在负性肌力 瑞芬太尼可降低心肌收缩力
心率
哌替啶
• 增加心率 • 与阿托品有相似
大剂量吗啡、芬太尼族药物
Company name
Company name
药代动力学——生物转化及消除
生物转化
多数在肝脏，唯有瑞芬例外 1相：氧化，还原；2相：结合反应 部分药物代谢产物具有活性
消除：肾脏
Company name
各个药物的药代动力学特点——吗啡
水溶性，肺首过效应较小 离子化程度高（80 ~ 90％） 进出血脑屏障缓慢（起效缓慢） 20 ~ 40%和血浆白蛋白结合
Company name
其他作用
缩瞳作用 体温调节与寒战：哌替啶是唯一有效中止或减 弱寒战的阿片类药物 瘙痒症 尿储留 过敏 耐受性及成瘾性
Company name
药物相互作用
单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）与哌替啶合用可产 生严重的、致死性相互作用，表现为兴奋或抑 制作用
兴奋作用：烦躁、抽搐、肌强直、发热、血流动力学 不稳 抑制作用：呼吸抑制、低血压、昏迷
肌肉强直
存在多种阿片受体，受体功能相互有重复 一种生理功能受多种阿片受体调节
Company name
阿片受体激动药
激动受体 吗啡、哌替啶、芬太尼族
阿片受体激动－拮抗药
激动受体，也可激动σ 受体，对受体有不 同程度的拮抗 喷他佐辛、纳布啡
阿片受体拮抗药
拮抗受体，对、 也有拮抗作用 纳洛酮
脑血流和脑代谢
通常阿片类药物降低脑氧耗及脑血流，但作用较小
颅内压
一般影响小 大脑自动调节功能受损情况下，吗啡（0.2mg/kg）或 芬太尼（2ug/kg）均中等程度增加ICP
Company name
消化系统
胃排空延迟 增加胆道压力及Oddi括约肌张力 恶心呕吐 肠道蠕动减慢，引起便秘
Company name
iv/im等效 剂量（mg） po等效剂量 （mg） 达峰时间 （min） 持续时间 （h） 消除半衰期 （h）
吗啡 哌替啶
芬太尼 舒芬太尼 阿芬太尼 瑞芬太尼
10 75
0.1 0.01～0.02 1 0.04
30 300
－ － － －
30～60 5～7
3～5 3～5 1.5～2 1.5～2
3 ～4 2 ～3
Company name
作用机制
Company name
作用机制
增强下行性抑制通路的活性
作用部位：中枢
• 导水管周围灰质（PAG）、延髓头端腹内侧（RVM）、前扣带 回下部、岛叶、眶额皮质、蓝斑和脑干
抑制上行性伤害性刺激的传导
作用部位：脊髓背角神经节
突触前（减少P物质释放）、突触后
外周作用
客观存在，但仍有争议