椎间盘突出症胶原酶溶解术 105页

胶原酶溶解术的实施方法
• 根据酶促反应动力学基本理论和胶原酶 注射疗法的作用机理，“药达病所，酶 达低物”实胶原酶化学溶解术治疗的基 本要求。安全性和微创性是该疗法存在 的基础；而影像学监视是重要的保证手 段。无论设计何种穿刺途径和注射方法， 都应该遵循这三个要素。
盘外注射法
• 将注射用胶原酶注射到突出的腰椎间盘 髓核或纤维环周围的方法即盘外法。盘 外法又分为硬膜外前间隙和硬膜后间隙 法。
注射法
• 患者取俯卧位，皮肤消毒，局麻后，经后正中 棘突间隙穿刺或经关节突关节内侧缘穿刺，至 病变相应节段的硬膜外后间隙回抽无血液、脑 脊液。插入硬膜外导管（不带钢丝）向患者侧 间隙置管2－3cm，导管遇有骨性感，表明导管 前端抵达锥体后缘，然后注入2ml造影剂，行 正侧位椎管造影摄像，确定导管位于硬膜外前 间隙或侧间隙（接近侧隐窝），注入1.3％利多 卡因比重液3ml,15分钟除外脊麻征象，即可注 入康宁克通A40mg和胶原酶液（2－4ml）.
盘组织、尸检中获得的正常的椎间盘和邻近组 织，证明胶原酶能迅速地、选择性地溶解髓核 和纤维环，而不损伤邻近的血管和其他组织。
国外研究
• 1981年美国批准了胶原酶的Ⅲ期临床试 验。
• 1983年在西德召开的胶原酶椎间盘溶解 术国际学术会议上，报道了双盲法的临 床研究结果，治疗效果达到80%以上。
国ห้องสมุดไป่ตู้研究
国内研究
• 用于腰椎间盘内的治疗剂量为400～600 U/1～2ml；
• 用于腰椎间盘外（硬膜外腔、椎间孔内 等）的治疗剂量为1200 U/3～5ml；
• 半数致死量为7000～9000U/kg。
国内
• 1975年由朱克闻、董宏谋首先开展胶原酶治疗 腰椎间盘突出症的临床应用，在经过临床Ⅰ、 Ⅱ、Ⅲ期并取得了令人满意的治疗效果基础上， 2019年获批为国家一类新药。
病例体积增大、6周内仍有1/4的病例体积增大。 • 溶解术后3天通常是反应的高峰期,很多患者疼
痛较剧烈,甚至不能下床,有腰部断裂的感觉,部 分患者有明显的无力感,随后症状逐渐减轻。
盘内注射法
• 膨出型反应一般稍轻,但时间长,近期疗效 较差。
• 原因可能是纤维环尚未完全破裂,溶解产 物不能流出,而只能缓慢地渗透出去。
• 用于腰椎间盘盘内及盘外注射治疗椎间盘突出 症的药物有木瓜凝乳蛋白酶、胶原酶、多糖酶、 糜蛋白酶、透明质酸酶和软骨素酶ABC等。
• 国外常用的有木瓜酶和胶原酶。国内主要使用 胶原酶。
国外研究
• 1968年美国Sussman用胶原酶进行椎间盘的体 外溶解试验。
• 1969年首次使用胶原酶来治疗腰椎间盘突出症。 • 1981年Sussman将胶原酶用于29例患者。 • 在体外试验中用胶原酶作用于患者摘除的椎间
椎间盘突出症胶原酶溶解术
倪家骧 疼痛诊疗中心 首都医科大学宣武医院
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椎间盘溶解治疗
• 1959年瑞典学者Carl Hirsh设想用某种酶 注入椎间盘内，使之纤维化缩小来减轻 对神经根的压迫。
• Carl Hirsch的试验结果表明，木瓜酶能使 髓核组织脱水萎缩。
椎间盘溶解疗法
• 1964年Smith首先采用木瓜凝乳蛋白酶 (chymopapain) 溶解病变的髓核组织治疗腰椎 间盘突出症，使腰椎间盘突出症的治疗进入了 一个重要的历史发展阶段。
• 1972年上海医药工业研究院开始进行胶原酶的 研究。
• 1975年上海市徐汇区中心医院应用于临床。 • 国产胶原酶使用的菌株SIPl.7是上海医药工业
研究院经物理和化学方法处理后得到的诱变菌， 酶活性稳定在250 U/ml，相对分子质量约为 80000；作用于底物的时间为18～24h，胶原纤 维的溶解度在65%～90%之间；
• 此后胶原酶注射治疗腰椎间盘突出症在国内各 级医院尤其是中小医院广泛应用，取得了肯定 效果，但也出现了一些问题和争论。
2019年胶原酶治疗腰突症 IV临床试验
• 由全国8家大型综合医院多中心临床研究 表明，严格选择适应证，依据腰椎间盘 突出症的区域定位法决定穿刺径路和注 射方法，并根据病情制定个性化的治疗 方案，影像下监测下规范操作，胶原酶 化学溶解术治疗腰椎间盘突出症是安全 有效的。
• 一般盘外注射胶原酶1200U/2~3ml • 盘内或突出物内一般注射300U/0.5~1ml。
关于溶解术术前准备
• 部分开展椎间盘化学溶解术的医院在完成术前 检查后立即实施治疗。
• 症状明显患者，合并较严重的神经根炎症和神 经根水肿，宜消炎脱水使症状缓解再行穿刺， 以减少神经根损伤和其它意外伤害的风险，分 次硬膜外腔注射糖皮质激素局麻药混合液。
分钟后出现脊麻）的处理：常规试验剂量观察 15分钟。发现脊麻征调节体位至半卧位，防止 脊麻平面升高，必要时对症处理。必要时放弃 胶原酶溶解术，1周后再做。
术后综合处理
1.体位：术后俯卧位或患侧卧位8小时，以 后转成仰卧位。绝对卧床48小时后转平 卧位至术后8天。
• 2. 手术当日给抗菌素和。 • 3. 根性痛严重者，术前三天静滴七叶皂
• 在国外多采用胶原酶椎间盘内注射,但国内的研 究资料表明,由于纤维环和软骨板都具有半透膜 的作用,髓核具有高浓度固定电荷密度,总离子 浓度高于血浆等特点,均有利于胶原酶向椎间盘 内渗透或直接与突出的底物结合。
盘内注射法
• 椎间盘内注射后,近期椎间盘和突出物体积增大。 • 观察的34例椎间盘内注射患者,注射1周内2/3的
• 对于神经根炎症较重的患者，可以在硬膜外腔 置入导管，连续微量泵入药液，药液中含有低 浓度的局麻药和小剂量的糖皮质激素。如果没 有经过抗炎症治疗，胶原酶溶解术的疗效多不 理想。这也是许多医生因疗效不佳，倍感困惑 的原因之一。
骶裂孔穿刺入路前间隙置入导 管注射法
• 术前静注地塞米松5mg。
• 俯卧位，使用硬膜外穿刺针经骶裂孔穿刺成功 后 ， 置 入 带 钢 丝 硬 膜 外 导 管 置 入 深 度 从 13 － 19cm。经造影，确定导管位于硬膜外前间隙。
胶原酶溶解术的禁忌症
1. 过敏体质者。 2. 马尾神经综合征者。 3. 代谢性疾病者。 4. 椎间盘炎或椎间隙感染者。 5. 有心理变态者。 6. 骨性腰椎管狭窄并腰腿痛者。 7. 非椎间盘源性腰腿痛者。 8. 孕妇和14周岁以下的儿童。 9. 突出物游离于腰椎管外者。 10. 突出物已钙化或骨化者。
• 3. 经棘突间隙进针从硬膜外后间隙插管至突 出髓核周围的硬膜外前间隙法；
• 4. 经椎板外切迹或小关节内缘穿刺至铡隐窝 的硬膜外前间隙法。
盘外注射法的治疗机理
腰椎间盘突出多为髓核和/或纤维环一并向 后外侧突出，在椎间孔处刺激挤压神经 根是产生临床症状的关键。同时，该处 神经外膜和束膜均不发达，淋巴回流也 差，一旦受压刺激易发生水肿粘连炎变。 盘外直接冲击注射能更迅速充分切实地 溶解降压。
胶原酶溶解术的治疗机制
• 酶原被激活的另一种结果，可能是部分 腰椎间盘突出患自愈的一个重要因素。 形态上以突破后纵韧带或脱出型为常见。 其同时可能的机制是突出的间盘组织以 异物抗原引发一系列免疫反应—肉芽形 成、巨噬细胞聚集、炎性细胞的释放。
胶原酶溶解术的治疗机制
• 当外源性胶原酶以酶原的形式大量注入病变的 椎间盘，便被其中的酶激活物激活。胶原酶被 激活后作用于胶原分子的全部3条α-链，距氨基 酸端的3/4处，将胶原分子水解为3/4和1/4两个 片段，使之溶解度增加，易解链变性被其他 蛋 白酶水解，最终降解为相关的氨基酸，被血浆 中和吸收。由于椎间盘的总体积明显缩小，从 而使突出物减小或消失，对神经组织的压迫得 以缓解或消除，临床症状得以改善或消失。
• 适应症：
• 1. 侧型腰椎间盘突出症。
盘外溶解术的综合治疗方案
1. 术前静注地塞米松5mg。 • 2. 常规静脉输液，开放静脉通道备用。 • 3. 准备麻醉机或呼吸急救装置，备抢救用品。 • 4. 术中监测。 • 5. 术前30分钟安定10mg 肌注。 • 6. 术中严重并发症的对症处理。 • 7. 延迟性脊麻：（特点：回抽无脑脊液，15
• 1. 单侧腰腿痛，并经影像学证明有明显 的神经根压迫征象和临床症状。
• 2. 有明显的神经根压迫的临床症状。 • 3. 经3个月正规保守治疗无效者。 • 4.符合手术切除指征。
胶原酶溶解术的适应证
• 该治疗方法的作用机制是将胶原酶注入 病变的椎间盘内或突出物的周围，依靠 胶原酶分解胶原纤维的药理作用来溶解 胶原组织，使突出物减小或消失，缓解 或消除其对神经组织的压迫，改善临床 症状。利用体位变动来得到溶解似乎又 成为适应证。
胶原酶溶解术的实施方法
• 胶原酶注射方法可简单分为盘外注射法 和盘内注射法。将胶原酶注射到突出的 腰椎间盘髓核或纤维环内的方法即盘内 法。胶原酶溶解术已有近20年的历史.国 外主要采用盘内注射方法,因其术后反应 重,适应证范围小,已逐渐少用。盘外法是 经棘突间隙进针从硬膜外间隙注射或置 入导管注射。
盘外注射法的治疗机理
• 椎间盘是个渗透系统，纤维环和软骨终 板具有半透膜性质，硬膜外注射药液可 直接对突出物起作用外，仍有部分药液 渗入盘内。
• 由于胶原酶可以在盘外注射这一木瓜酶 无法相比的优点，提高疗效和安全性， 扩大适应症范围。
• 国内由此提出胶原酶化学溶解术的概念。
盘外注射法的治疗机理
• 胶原酶是专一溶解胶原分子的蛋白水解酶,在生 理ｐＨ和温度条件下,胶原酶能特异性溶解椎间 盘中的胶原成份,使突出物缩小或消失,达到解 除对神经根压迫之目的。
甙钠20mg+N.S 250ml 7－14天。 • 4. 术后残留痛处理
术后疗效观察
• • 1. 术后1个月评价近期疗效。术后1－3个月
不要负重和过度劳累，不要剧烈扭腰和弯腰， 可逐渐开始腰背肌锻炼，此期属于恢复和适应 期。 • 2. 术后3个月评价中期疗效，此期可做轻微 工作。 • 3. 术后6个月至一年后评价远期疗效，定期 随访病人。
• 其中远期效率可达90%以上。
胶原酶溶解术的治疗机制
• 胶原蛋白水解酶(collagenase)，化学本质是蛋白 质，是高度特异性生物催化剂，是唯一能作用 于胶原组织螺旋结构的酶，能在生理pH值及温 度条件下水解天然胶原纤维。
• 人体内源性胶原酶与胶原分子在细胞内共同合 成，以酶原的方式处于潜伏状态。当椎间盘内 环境改变或受到机械作用时，椎间盘纤维细胞 崩解，酶激活物进入基质激活处于酶原状态的 胶原酶，使其具有生物活性，胶原纤维出现降 解。降解的结果引起椎间盘本身出现自溶，使 纤维环强度下降，出现裂隙或破裂，并引起相 应的临床症状。
• 注入1.3％利多卡因重比重液4ml, 25分钟后无脊 麻现象，胶原酶2－4ml,（1200－2400μ）。
• 置入硬膜外导管深度计算方法，从病变椎间盘 平面的棘突间隙至穿刺针入口处的距离（cm） 加3cm。取俯卧位或患侧卧位8小时。
• 适应症： • 1. 中央型、游离型腰椎间盘突出症。
硬膜外前间隙穿刺或置入导管
胶原酶溶解术的治疗机制
• 孙磊等将胶原酶注入兔椎间盘内后观察 到：胶原酶注入盘内24h，可见髓核结构 破坏；1w后髓核浓缩，纤维组织增生； 2w时椎间盘髓核结构界线不清；4w时椎 间隙狭窄，髓核结构消失。被纤维软骨 替代，但纤维环的外层胶原纤维结构无 变化。
胶原酶溶解术的适应症
• 目前国内外公认的适应证标准，凡具备 下列条件之一者，可考虑施行胶原酶椎 间盘溶解术：
胶原酶溶解术的适应症
• 胶原酶对已钙化的突出物治疗效果也差， 因为胶原酶只能溶解胶原纤维、髓核及 纤维环，对结晶钙盐无溶解作用。对于 骨性腰椎管狭窄症，也不适宜采用胶原 酶注射治疗。因为椎间盘中的胶原纤维 被溶解后，椎间盘高度下降，导致脊椎 小关节过度重叠，神经根通道变窄，原 有的狭窄进一步加重。
• 硬膜外后间隙穿刺注射法，由于注射点 远离突出的椎间盘髓核或纤维环，给药 量相对要大，临床疗效较差临床不推荐 应用。
盘外注射法
硬膜外前间隙法依局部解剖和进针径路不同以分 为四种方法：
• 1. 经椎间孔安全三角区进针至突出髓核或纤 维环的椎旁入路法；
• 2. 经骶管裂孔插管从硬膜外前间隙至突出髓 核周围的骶管裂孔前间隙法；