细菌耐药与抗生素

美罗培南
四环素 氯霉素 新生霉素 生物杀菌剂
美罗培南
四环素 氯霉素 氨基糖甙类
南方医科大学珠江医院重症医学科
金黄色葡萄球菌耐药性
19
南方医科大学珠江医院重症医学科
1996年日本发现万古霉素中介的金黄色 葡萄球菌(VISA); 2002年和2004年美国又相继报道3例万古 霉素高度耐药的金黄色葡萄球菌 (VRSA)。
16 南方医科大学珠江医院重症医学科
美罗培南被 外排泵排出， 而亚胺培南 未被排出
外排泵 排出通道 (OprM) 外膜
亚胺培南 和 美罗培南 在此进入
膜孔蛋白
外周胞质
连接体 脂蛋白 (Mex A) 细胞质膜
外排泵 (Mex B)
17
南方医科大学珠江医院重症医学科
MexAB-OprM MexCD-OprJ MexEF-OprN MexXY-OprM MexJ K-O-prM
Βιβλιοθήκη Baidu
20
南方医科大学珠江医院重症医学科
一、金葡菌主要耐药类型和耐药机制 1. 青霉素耐药金黄色葡萄球菌:产β-内酰胺酶， 水解青霉素中有效基团。 2. MRSA:获得MecA基团，编码产生PBP2a，
对β-内酰胺类抗生素敏感性减低。
3. VRSA:获得万古霉素耐药肠球菌(VRE)的耐
药基因，使万古霉素失去作用位点； 或是细
药动学

分子量 337.35。蛋白结合率为31%。



口服1-2小时达峰，生物利用度100%。 可快速分布于灌注良好的组织, 且呈非浓度依赖 性。组织和体液穿透率高, 在骨、ELF、炎性渗 液、脑脊液和肌肉中的浓度均高于万古和替考 拉宁。 体内代谢，但不通过人细胞色素酶P450代谢 。 非肾脏清除率占65%。肾功能不全无须调整剂 量 。轻至中度肝功能不全无须调整剂量。
14
南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
细菌外膜由微孔蛋白组成,仅允许小分子物质通过,
即使小分子水溶性抗生素通过孔道的速度也很慢。
当膜的微孔蛋白基因突变,会影响膜对抗生素的通
透性, 药物则难以进入菌体而产生耐药。
15
南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶 1.β-内酰胺酶(β-lactamase) 2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶) 二、改变药物作用靶位 1.PBP改变 2.DNA拓扑异构酶改变 三、细胞膜透性屏障和主动外排泵 1.细菌胞壁障碍或胞膜通透性改变，使抗生素 无法进入：非特异性，主要G-菌。 2.主动外排泵：可将进入菌体内药物泵出膜外。 能特异地将胞内的多种抗菌药物主动泵出细胞 外，导致耐药。
3 南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的
主要耐药机制
4 南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶 1.β-内酰胺酶(β-lactamase) 2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶) 二、 改变药物作用靶位 1.PBP的改变导致的β-内酰胺类抗生素耐药 2.DNA拓扑异构酶的改变引起喹诺酮类抗生素 耐药. 三、细胞膜透性屏障和抗生素主动外排泵 1.细菌胞壁障碍或胞膜通透性改变形成一道 屏障. 2.细菌主动外排泵.
25 南方医科大学珠江医院重症医学科
MRSA抗生素
万古霉素（Vancomicyn） 替考拉宁（Teicoplanin 三环糖肽类 有利托菌素（Ristocetin） 阿伏帕星（Avoparcin） 恶唑烷酮类 利奈唑胺（Linezolid ）
26
南方医科大学珠江医院重症医学科
万古霉素
27
南方医科大学珠江医院重症医学科
南方医科大学珠江医院重症医学科
对部分MRCNS中度敏感

抑制细胞壁合成的途径与万古霉素一 样 。 抗菌谱与万古霉素同。 对下列感染有效：皮肤和软组织感染， 泌尿道感染，呼吸道感染，骨和关节感 染，败血症，心内膜炎 。

32
南方医科大学珠江医院重症医学科
利奈唑胺
33
南方医科大学珠江医院重症医学科
MexAMexB-OprM
青霉烯类 头孢烯类
MexCMexD-OprJ
喹诺酮类 青霉素 (非羧苄青霉素) 头孢烯类 (非头孢他定)
MexXMexY-OprJ
喹诺酮类 青霉素 (非羧苄青霉素) 头孢烯类 (非头孢他定)
美罗培南
氟喹诺酮类 四环素 大环内酯类 氯霉素 TMP-SMX 利福平 夫西地酸
18
胞壁增厚，使万古霉素不能到达作用靶位。
21 南方医科大学珠江医院重症医学科
VRSA分为三种
VRSA：是指金葡菌对万古霉素的MIC≥32mg/l，于2002 年在美国首次报道，至今在全世界仅报道三例。 VISA：指金葡菌对万古霉素的MIC为8～16mg/l，于 1997年日本首先报导，随后美国和中国等地又陆续发 现多株VISA。
10 南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶
1.β-内酰胺酶(β-lactamase) 2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶)
二、改变药物作用靶位 1.PBP改变：常导致如下两种耐药表型。 ⑴MRSA耐药: 固有耐药由染色体介导产生一种特殊的 PBP2a(或PBP2’)，其与β-内酰胺类抗生素的亲 和力减低，导致对β-内酰胺类抗生素耐药。 获得性耐药由质粒介导，细菌获得耐药基 因后，产生大量β-内酰胺酶，使耐酶青霉素缓 慢失活，表现出耐药性，多为临界耐药。
23 南方医科大学珠江医院重症医学科
VRSA 耐药机制
(1)质粒传递：金葡菌分泌一种肽，其活性类似
于粪肠球菌的信息素。携带VanA基因的粪肠
球菌通过信息素将其耐药质粒转移至金葡菌。 经这种机制获得的耐药， MIC值可达到 1024mg/l。 (2)染色体突变：金葡菌在抗生素选择压力不断 作用下发生突变，该突变是涉及染色体上多 位点的逐步过程，这种过程必须在抗生素持
hetero-VRSA（万古霉素异源性耐药金葡菌）：指金葡
菌原代纯培养物万古霉素的MIC≤32mg/l ，但在万古霉 素敏感的原代中，存在有部分耐药亚群，对这些耐药
亚群做万古霉素MIC测定，MIC值可增加2～8倍。
1996年日本首先分离出hetero-VRSA。
22 南方医科大学珠江医院重症医学科
万古霉素耐药肠球菌基因型
13 南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶
1.β-内酰胺酶(β-lactamase) 2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶)
二、改变药物作用靶位
1.PBP改变 2.DNA拓扑异构酶改变
三、细胞膜透性屏障和主动外排泵
1.细菌胞壁障碍或胞膜通透性改变，使抗生素 无法进入：非特异性，主要G-菌。
28
南方医科大学珠江医院重症医学科
万古霉素是治疗MRCNS的首选药物





万古霉素与细胞壁肽前体结合形成复合体， 而阻止聚糖骨架的延伸。 对绝大多数G+菌有效。G-菌外膜阻止其进入 而无效。 肠球菌万古霉素单用为抑菌剂，与氨基糖苷 类合用可杀菌。 敏感：MIC4μg/ml；中敏8-16μg/ml；耐药 32μg/ml。 耐药：G-菌是外膜阻止其进入。G+是肽聚糖 前体不同而缺少万古霉素的作用靶位。
11 南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶
1.β-内酰胺酶(β-lactamase) 2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶)
二、改变药物作用靶位 1.PBP改变： ⑴MRSA耐药:凡属MRSA，不管其MIC值或抑菌 圈大小，均为对所有青霉素类、头孢菌素类、 碳青霉烯类、碳头孢烯类和β内酰胺类—酶抑 制剂复合制剂耐药。 ⑵耐青霉素肺链 (PRSP):PRSP的青霉素结合蛋 白(PBP)发生改变，使其与青霉素的亲和力减低。
5 南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶 1.β-内酰胺酶(β-lactamase)
是细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药的主要原因。 分为四型： 第1型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶 （ampC酶）； 第2型为能被克拉维酸抑制的β-内酰胺酶 （ESBLs）； 第3型为不被所有β-内酰胺酶抑制剂抑制的 金属β-内酰胺酶； 第4型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。
6 南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶
1.β-内酰胺酶(β-lactamase)
⑴ ESBLs:β-内酰胺酶抑制剂(棒酸、舒巴坦、
他唑巴坦)能抑制其活性，其耐药性多由质粒介
导。
细菌若产ESBLs，均对三代头孢菌素及氨曲南
耐药，而且对氨基糖苷类、喹喏酮类耐药率也 在60％左右。
南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶
1.β-内酰胺酶(β-lactamase)
⑴ ESBLs ⑵AmpC酶 ⑶metalloβ-1actamase
2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶) 乙酰转移酶、磷酸转移酶和核苷转移酶三类氨 基糖苷修饰酶。酶促修饰的氨基糖甙类抗生素 不能与核糖体靶位作用，因此失去抗菌活性。 修饰酶主要在G-病原菌中。
12 南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶
1.β-内酰胺酶(β-lactamase) 2.氨基糖甙修饰酶(或钝化酶／灭活酶)
二、改变药物作用靶位 1.PBP改变：
⑴MRSA耐药: ⑵PRSP:
2.DNA拓扑异构酶改变：喹诺酮是通过抑制DNA拓
扑异构酶而抑制DNA的合成，从而抑菌和杀菌。DNA 拓扑异构酶有I、Ⅱ（DNA促旋酶）、Ⅲ、Ⅳ，喹诺酮 类的作用靶位是拓扑异构酶Ⅱ（G-菌）和拓扑异构酶Ⅳ （G+菌）。
7 南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶 1.β-内酰胺酶(β-lactamase)
⑴ ESBLs ⑵AmpC酶：染色体介导的所有G-菌都能产 生；质粒介导的主要由肺克和大肠埃希氏菌产 生。 染色体介导的AmpC在多数情况下低水平表达， 在肠杆菌、沙雷氏菌、铜绿中可高频诱导产生。 该酶不能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制。 能灭活：多种头孢菌素、单环类
药动学





分子量1,449 。蛋白结合率为10%-60%。 口服几乎无吸收。 静脉滴注每不超过15mg/分钟。 心脏、骨骼肌和各种体液中浓度可达23%至 52%血清浓度。 不能透过无炎症BBB, 透过率与炎症程度相关。 65%-80%以上原形经肾小球滤过清除。 HD不能清除,HF可增加清除率,HP能清除,PE清 除的量很少。
细菌的耐药机制与常用抗菌素的 作用机理
常 平
1
南方医科大学珠江医院重症医学科
青霉素结合蛋白 PBP
2
南方医科大学珠江医院重症医学科
青霉素结合蛋白----PBP
PBP’s是存在于细胞内膜的酶活性蛋白，参
与细菌细胞壁葡聚糖的合成。葡聚糖负责维 持细菌细胞壁的完整性，否则细胞死亡 。 β-内酰胺抗生素能与PBPs结合，使其失去酶活 性 。 各种细菌PBPs结构与数量的改变是细菌耐药 的一个重要机制。 各种抗生素与PBP亲和力均不同，因此抗菌活 性亦不同。
8
南方医科大学珠江医院重症医学科
细菌的主要耐药机制
一、产生灭活抗生素的各种酶
1.β-内酰胺酶(β-lactamase)
⑴ ESBLs ⑵AmpC酶 ⑶metalloβ-1actamase：耐β-内酰胺酶抑制 剂且可水解几乎所有β-内酰胺类抗生素(包括亚 胺培南)，是目前所知的最强的β-内酰胺酶。
9
至少有vanA、vanB、vanC、vanD、vanE
VanA：对万古霉素和替考拉宁两种药物均高度耐 药，大多耐药肠球菌为VanA基因型，可由万古霉 素和替考拉宁诱导产生 ，多由质粒介导； VanB：对万古霉素耐药而对替考拉宁敏感，VanB
株对万古霉素的MIC为8->1000mcg/ml。可由万古
霉素诱导产生，而不能由替考拉宁诱导产生。
南方医科大学珠江医院重症医学科
29
替考啦林
30
南方医科大学珠江医院重症医学科
药动学

分子量1891。蛋白结合率>90%。


口服不吸收。可IV、可VD。
迅速分布到各组织（尤其是皮肤和骨），在肾、
支气管、肺和肾上腺达到很高浓度。替考拉宁
似乎可以进入白细胞及提高其抗菌活性。

31
不能透过BBB, RBC,脂肪。 全部以原形经肾小球滤过清除。 HD、HF均难于清除。
续存在的条件下才能继续。
24 南方医科大学珠江医院重症医学科
VRSA 耐药机制
(3)胞壁增厚：胞壁增厚是VISA和hetero-VRSA
的共同特征。VISA的细胞壁增厚可以通过二
种机制，一是过多的肽聚糖的合成，二是减
少肽聚糖的脱落。
(4)糖肽链间交联减少：肽聚糖单体五肽支链上 的谷氨酸残基未被酰胺化，异常增多的肽聚 糖单体结合更多的万古霉素分子，减少其进 入浆膜的数量。