钯催化反应及其机理

钯催化反应及其机理研究
摘要：目前过渡金属催化的有机反应研究一直是一个比较热的话题，其中由于钯催化的反应活性和稳定性等原因，使其在有机反应中得到了广泛的使用，被全球广泛关注。

本文主要列举了钯催化的交叉偶联反应的机理，及与偶联反应相关的钯催化的碳氢键活化反应、钯催化的脂肪醇的芳基化反应等的机理。

关键词：过渡金属催化偶联反应钯催化机理
1.引言
进入二十一世纪以后，钯催化的偶联反应已经建立了比较完整的理论体系，研究的侧重点也和以前有所不同化学键的断裂和形成是有机化学的核心问题之一。

在众多化学键的断裂和形成方式中，过渡金属催化的有机反应有着独特的优势：这类反应通常具有温和的反应条件，产率很高并有很好的选择性（包含立体、化学、区域选择性）。

很多常规方法根本无法实现的化学反应，采用了过渡金属催化后可以很容易地得到实现。

在众多过渡金属中，金属钯是目前研究得最深入的一个。

自上世纪七十年代以来，随着 Kumada，Heck，Suzuki，Negishi [1]等偶联反应的陆续发现，钯催化的有机反应发展十分迅速，时至今日，钯催化的偶联反应作为形成碳-碳、碳-杂键最简洁有效的方法之一，已经得到了广泛应用。

2.钯催化各反应机理的研究
.钯催化的交叉偶联反应
自上世纪七十年代以来，随着 Kumada，Heck，Suzuki，Negishi 等偶联反应的陆续发现[1]，钯催化的有机反应发展十分迅速，时至今日，钯催化的偶联反应作为形成碳-碳、碳-杂键最简洁有效的方法之一，已经得到了广泛应用[2]。

交叉偶联，就是两个不同的有机分子通过反应连在了一起（英文中交叉偶联为crosscoupling，同种分子偶联为 homo coupling）。

反应
Heck 反应是不饱和卤代烃和烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的反应，是一类形成与不饱和双键相连的新 C—C 键的重要反应[3]。

反应物主要为卤代芳烃（碘、溴）与含有α－吸电子基团的烯烃，生成物为芳香代烯烃。

所用的不饱和卤化烃是一类芳基化合物。

亲电性不饱和碳（sp 或 sp2杂化）与亲核性碳、氮、氧、硫、硒原子经过某些过渡金属的催
化可以直接成键。

该反应的催化剂通常用 Pd（0）， Pd（II）或含 Pd 配合物，如氯化钯、醋酸钯、三苯基膦钯等。

载体主要有三苯基膦等，所用碱主要有三乙胺、碳酸钾、醋酸钠等。

反应及其机理如下：
图1
其主要反应过程包括：1）卤代烃与 Pd（0）氧化加成，生成C－Pd 中间体 RPdX；2）烯烃与 Pd 配位，双键被活化；3）C＝C 对 C－Pd 键的顺式共平面插入，形成一个新的 C －Pd键及 C－C 单键；4）中间体发生顺式脱氢，即生成取代烯烃，并产生 HPdX，后者被碱还原为 Pd（0），从而推动催化过程继续进行。

Negishi反应
Negishi 反应是指卤代芳烃和有机锌在 Pd 的催化下进行的反应。

用有机锌试剂和卤代芳香烃的偶联来增长碳链。

反应中具有催化活性的是零价的金属 M，反应整体上经过了卤代烃对金属的氧化加成、金属转移与还原消除这三步[4]。

1）卤代烃与 Pd（0）氧化加成，生成 RPdX；2）生成物与活化的有机锌试剂发生金属转移形成络合物；3）最后发生还原消除反应生成产物 R－R＇。

卤素 X 可以是氯、溴、碘，也可以是其他基团，比如三氯甲磺酰基或乙酰氧基，基团 R 可以是烯基、芳基、烯丙基、炔基或炔丙基，而 X＇同样可以是氯、溴、碘，R＇则可以是烯基、芳基、烯丙基或烷基，催化剂 M 为钯，配体 L 可以为三苯基膦或双（二苯基膦）丁烷。

图2
此反应有其特有的优点：首先，反应使用的锌试剂有非常多的官能团和衍生物可以选择，甚至可以进行原位合成，对于多种官能团的兼容性也很好，适用于芳基锌也适合于较长链的一级烷基锌。

另外，卤代烃也可以是一级卤代烷烃，较好的避免了β－H 消除反应，并且反应条件温和，选择性和产率都很好，有利于规模化生产。

Suzuki反应
Suzuki[5]反应通常指的是卤代烃和有机硼试剂进行的交叉偶联反应，广泛应用于合成联苯类化合物。

Suzuki反应的催化循环过程为：1）卤代烃与 Pd（0）氧化加成，生成 Pd（Ⅱ）络合物；2）生成物与碱反应生成 R［Pd］OH； 3）生成物与活化的硼酸发生金属转移，生成 Pd（Ⅱ）络合物；4）最后进行还原消除生成产物和 Pd（0）。

图3
Suzuki 反应对官能团的耐受性非常好，反应有选择性，不同卤素以及不同位置的相同卤素进行反应的活性可能有差别，三氟甲磺酸酯、重氮盐、碘鎓盐或芳基锍盐和芳基硼酸也可以进行反应。

钯催化的碳氢键活化反应研究
过渡金属催化的碳氢键活化反应己经成为构筑碳-碳键最为有效的手段之一,近年来
得到了广泛的关注和深入研究。

尤其是导向基团辅助的碳氢键活化反应,由于其具有非常好的区域选择性和较高的反应活性,一直是该领域研究的热点。

对于其机理的研究也有着重要的作用。

水相中钯催化银离子促进的伯胺导向的C(sp2)-H芳基化反应
文献[6-7]曾报道了钯催化未保护氨基导向的芳基碳氧键稀基化反应，反应也需要酸性体系来调节反应的活性。

但是,稀基化反应后又接着发生了一个氧胺化环化的反应,得到了一些菲唆的产物,氨基并没有保持不变。

我们知道氨基和银离子之前也是有很强的配位能力的,鉴于此,我们推测我们也可以用银离子来调节未保护氛基同过渡金属之间的络合能力，这同质子酸的作用类似，从而实现导向的碳氧活化反应。

接下来，我们就报道一例在水相中银离子促进的联苯-2-胺同芳基硼酸之间的直接偶联反应。

反应后氨基是完全保留，未被转化的。

银离子在反应中除了起到氧化剂的作用外，还有另外两个作用，一是增加反应的活性,另外一个是提高C-C键生成的化学选择性。

我们还发现水对反应产率的提高也至关重要。

下图就是对其反应机理的研究：
图4
我们提出了该反应的可能机理(图4)。

首先,Pd(II)同联苯胺络合形成比较稳定的钯-胺络合物A。

然后有两条途径可以形成氧桥键的钯-胺络合物B。

一条是在没有银盐的存在下，胺络合物A缓慢释放出部分联苯胺,直接形成氧桥键的把-胺络合物B,但是该过程是比较慢的(图4,Pathb)。

从我们的实验结果看,在没有银盐的存在下,芳基化的反应速率和产率都是
很低的。

另一条是,在银离子的存在下,银铵络合物的形成会减少钯-胺络合物A的形成,同时可以加速形成氧桥键的IE-胺络合物B(图4, Path a)。

钯-胺络合物B则是下一步亲电钯化形成环把中间体C的前体。

此外,在银盐的存在下,通过和胺的络合,可以减少氨基对钮中心的供电子能力,增加钯离子的亲电能力,这也有利于环钯中问体C的形成。

因此我们发现在银离子存在下,反应的速率和产率都有大幅度的提高。

环钯中间体C形成后,在碱的帮助下,它可以接着和芳基硼酸发生转金属化产生中间体D。

中间体D再发还原消除反应,生成芳基化的产物,并M时生成零价钯。

零价钯在银盐的作用下再生成二价钯开始新的催化循环。

钯催化的联芳基-2-胺C(sp2)-H羰基化反应：菲啶酮衍生物的合成
菲啶酮类化合物是一些具有药物活性和生理活性分子的重要骨架结构,例如,PJ34就是一种高选择性的PARP-1受体抑制剂[8].前面我们已经发展了一类伯胺导向的碳氧活化新方法,因此我们进一步将该方法拓展到了碳氢键的羰基化反应中。

这里我们就报到了一例钯催化的未取代氨基导向的联芳基-2-胺的直接羰基化反应,反应在常压的一氧化碳气体中，可以高效地合成菲啶酮类衍生物。

图5 反应机理
首先,吲哚C3亲电钯化,然后发生1,2-钯迁移形成中间体2。

随后发生去质子芳构化得到中间体3,它和原位生成的活化硅试剂反应得到中间体4。

然后,4发生还原消除反应得到芳基化的产物,并生成Pd(0)。

Pd（0）可以被银盐氧化再生Pd（II)从而完成催化循环。

3. Pd催化的脂肪醇的芳基化反应
烷基芳基醚结构广泛存在于天然和人工药物中, Pd催化的脂肪醇的芳基化反应是合成这类化合物的重要方法之一，运用于脂肪醇的 C−O 偶联反应的四大类配体, 对 C−O 偶联反应的应用重点讨论Pd催化的芳基卤代物和脂肪醇的C−O偶联反应。

参考C−C、C−N等偶联反应机理[9-10], C−O偶联反应也被认为是由三个基元反应组成. 由于Pd−C(LUMO)和Pd−O(HOMO)之间的能差较大, 所以相比于Pd(0)对芳基卤代物的氧化插入反应生成C(Ar)−Pd(II)−X和经转金属生成C(Ar)−Pd(II)−OR这前两步反应, 接下来的还原消除生成C−O偶联产物则要困难的多. 因此, 相应的C−O偶联反应机理的研究难点也主要集中在还原消除反应这一步。

在 Hartwig 和 Buchwald[11]两个小组开展的有关 C−O 偶联反应机理研究的基础上, 参考其它相关偶联反应机理, 目前普遍接受的 C−O 偶联反应机理如下所示：
图6 C−O 偶联反应机理
从下面描述的反应机理我们可以看出, 还原消除反应的快速发生, 可以有效抑制β-H 消除反应、卤代芳烃脱卤等副反应的发生, 从而提高偶联反应效率. 在以手性醇为偶联底物时, 还可以抑制产物的消旋化。

4钯催化反应中的β-氢消除反应
在钯催化反应的β-氢消除反应中，钯催化的Grignard 型反应和乙酰氧钯化—插入-质解串联反应的机理被研究。

通过碳—碳多重键插入到碳—过渡金属键而形成新的碳—碳键, 这在有机过渡金属化学中是一个非常重要的基元反应。

因此我们研究了一类包含炔
烃乙酰氧钯化, 羰基或腈基插入碳—钯键和氧钯键质解这一系列串联反应在内的两价钯催
化的 Grignard 型反应(如图) [12 ]在这些反应中, '-联吡啶对稳定两价钯物种或者是抑制β-H 消除(在醛的反应中)也是必不可少的。

图7 二价钯催化的包含羰基或腈基插入碳—钯键的Grignard 型反应
3.结论
本文的重点就是研究钯催化偶联反应的各个反应机理，通过对机理的讨论，我们对钯催化的催化作用有了更加深刻的了解，它在金属有机化学的理论以及合成应用方面都有较高的价值。

通过对反应机理的探索，我们对反应的本质有了新的认识，为以后设计新的反应，开发新的催化体系以及优化合成方法都有很大的帮助。

参考文献
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