头孢他美酯的合成研究

头孢他美酯（Ｃｅｆｅｔａｍｅｔ ｐｉｖｏｘｉｌ， Ｉ）为第三代头 孢菌素头孢他美的口服前药，在日本、墨西哥已经 上市．作为抗感染口服药物，头孢他美酯在服用后代 谢为头孢他美起作用．头孢他美对革兰阳性菌中的 链球菌、肺炎球菌有强的杀菌力，对需氧菌和厌氧 菌所产生的各种 β－ 内酰胺酶极为稳定．头孢他美 酯的结构见图 １．
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（ｓ，２Ｈ），３．９４ （ｓ，３Ｈ），５．１６ （ｄ，１Ｈ），５．４９ （ｄ，１Ｈ），６．９６ （ｓ，２Ｈ）， ７．０８（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ）． 2 结果与讨论 ２．１ 温度
β－ 内酰胺环对酸碱均不稳定，所以在头孢他 美和头孢他美酯的合成中，加碱时降温至零度左 右，待碱搅拌充分稀释之后再升高温度可以减少底 物的分解，减少副反应的发生，提高了反应收率，简 化了后处理． ２．２ Ｃ－７ 位缩合
图 ２ 头孢他美酯的合成路线
活性酯直接反应得到头孢他美，头孢他美再与特戊 酸碘甲酯反应得到头孢他美酯（如图 ２ 所示）．简化 了路线，而且通过优化条件，使总产率达到 ８４．２％． 1 实验内容 １．１ 头孢他美酸的合成
取 ７－ＡＤＣＡ ２１．４ｇ（０．１ｍｏｌ），加入到 ４００ｍｌ 乙醇 中，降温至 ０℃，滴加三乙胺 １５．４ｍＬ（０．１１ｍｏｌ），搅拌 ２０ｍｉｎ 后，加入 ＡＥ－ 活性酯 ４２ｇ （０．１２ｍｏｌ），加入 ＤＭＡＰ ０．１２ｇ（０．００１ｍｏｌ），升温至 ８￣１２℃，控温搅拌 ４ｈ 后，蒸去乙醇，加入水 ４００ｍｌ，乙酸乙酯萃去过量 的 ＡＥ－ 活性酯，水层加活性炭脱色一小时，抽滤， 将滤液置于冰浴下搅拌，滴加 ４ｍｏｌ／Ｌ 盐酸调至 ｐＨ３，静置过夜，抽滤，干燥得白色固体 ３７．８ｇ，收 率：９５．２％． １．２ 头孢他美酯的合成
Ｃ－７ 位缩合方法有酰氯法、活性酯法及二环己 基碳二亚胺（ＤＣＣ）直接脱水等方法．ＤＣＣ 做缩合剂 时，侧链氨基需保护；酰氯法要求无水操作，且需要 在低温下进行．故选择活性酯法，简化了合成路线， 且反应条件温和易于操作．选择乙醇作溶剂，简化 了操作． 而且加入 ＤＭＡＰ 后，加快了反应进程，４ｈ 可以定量反应；提高了产率，达到 ９５．２％（表 １）， ＨＰＬＣ 归一化法测产品纯度 ９９％以上．
图 １ 头孢他美酯的结构
传统的合成［１］是以 ３－ 乙酰氧基 －７－ 氨基头 孢烷酸（７－ＡＤＣＡ）为原料，与氨基保护后的氨噻肟 乙酰氯缩合，再水解脱保护基得到头孢他美（Ⅱ），头 孢他美再与特戊酸溴甲酯发生酯化反应生成头孢 他美酯，保护基的导入、消除条件都很苛刻，反应路 线繁琐．本文参考文献［２￣７］用 ７－ＡＤＣＡ 直接与 ＡＥ－
第 28 卷 第 6 期（下） 2012 年 6 月
赤 峰 学 院 学 报（ 自 然 科 学 版 ） Journal of Chifeng University（Natural Science Edition）
Vol. 28 No. 6 Jun. 2012
头孢他美酯的合成研究
唐晓光
（赤峰学院 医学院，内蒙古 赤峰 024000）
表１
DMAP/7-ADCA（mol）
时间
1%
4h
5%
4h
0
4h
0
8h
产率 95.2% 95.4% 90.1% 91.6%
２．３ Ｃ－４ 位酯化 Ｃ－４ 位酯化采用特戊酸碘甲酯，加快了反应速
率，减少了反应时间；效果远远超过特戊Leabharlann Baidu氯甲酯 及其和催化剂的联合使用，所以选择特戊酸碘甲 酯．另外采用氮气保护，减少 β－ 内酰胺环及特戊 酸碘甲酯的降解，减少了副产物的发生，促进主反 应的进行（表 ２）．产率达到 ８８．４％，ＨＰＬＣ 归一化法 纯度 ９９％以上．
取头孢 他 美 酸 １０ｇ （０．０２５ｍｏｌ） 加 入 到 ８０ｍＬ ＤＭＦ 中，置于冰浴下搅拌，溶解后通入 Ｎ２，滴加三 乙胺 ３．７８ｍ（ｌ ０．０２７ｍｏｌ），搅拌 ２０ｍｉｎ 后，撤去冰浴， 缓慢滴加特戊酸碘甲酯 ７．２３ｇ（０．０３０ｍｏｌ），搅拌 ３ｈ， 到入 １００ｍｌ 水中，用石油醚萃洗水相后，然后用乙 酸乙酯萃取三次，乙酸乙酯层依次用 ５％硫代硫酸 钠水溶液、５％碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液洗 涤，硫酸钠干燥，减压浓缩，加入石油醚，即有浅黄 色固体被析出，抽滤，干燥后得产品 １１．４ｇ，收率 ８８．４％ ．１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δ：１．２６ （ｓ，９Ｈ），２．０１ （ｓ，３Ｈ），３．１５
表２
特戊酸碘甲酯 特戊酸碘甲酯(N2 保护)
特戊酸氯甲酯 特戊酸氯甲酯 特 戊 酸 氯 甲 酯 +KI 特 戊 酸 氯 甲 酯 +KI
时间 3h 3h 3h 6h 3h 6h
产率 85.6% 88.4% 12.4% 18.9% 45.7% 51.6%
—————— ———— —————— — —— 参考文献： 〔1〕Ochiai Michihi Ro ,Morimoto Akira ,Matsu-
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摘 要：目的：优化头孢他美酯的合成路线.方法：以 3- 去乙酰氧基 - 7- 氨基头孢烷酸（7- ADCA）为 原料，先与 AE- 活性酯缩合生成头孢他美，再和特戊酰碘甲酯进行酯化得到头孢他美酯.结果与结论：所制 得的产品质量好,产率达 88.4%.本方法操作简便,适于工业化生产.
关键词：头孢他美酯；头孢他美；7-ADCA；合成 中图分类号：Ｒ９１４ 文献标识码：A 文章编号：1673- 260X（2012）06- 0047- 02
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