第八章 神经纤维瘤病1型合并脊柱侧凸

第八章神经纤维瘤病1型合并脊柱侧凸
一、概述
神经纤维瘤病1型(Neurofibromatosis type 1, NF1)是一种累及多系统综合征。

患者的17号染色体长臂的NF1基因突变导致神经纤维瘤蛋白(neurofibromin)生成障碍，从而造成多种类型的细胞功能障碍。

神经纤维瘤病的主要遗传方式是常染色体显性遗传。

神经纤维瘤病1型相对罕见，发病率大约为1/3000-4000。

神经纤维瘤病1型临床表现的类型和严重程度多样，其共同临床表现包括皮肤良性肿瘤、脊柱侧凸、神经系统异常。

二、病因及发病机制
神经纤维瘤病1型的致病基因是位于17号染色体17q11.2的NF1基因，其编码神经纤维瘤蛋白产生异常。

神经纤维瘤蛋白在脑、肾、脾和胸腺等多个器官中都有表达。

神经纤维瘤蛋白是一种GTP水解酶，参与激活下游Ras/mTOR/MAPK途径的激活，其表达降低或异常会造成NF-1相关肿瘤。

遗传的NF1基因单个等位基因再加上体细胞内NF1突变，则导致神经纤维瘤病1型的一系列临床症状，因此神经纤维瘤病1型是一个肿瘤抑制基因。

目前已经识别了数千种NF1的突变形式，有少数几种存在相关的临床表型。

例如，c2970-2972位置的AAT删除在大多数情况下只会表现出轻微的临床症状，皮肤无神经纤维瘤症状。

而存在1809位精氨酸的替换突变的患者往往无神经纤维瘤表现，但更多表现出牛奶咖啡斑的症状和智力障碍。

三、主要临床表现
（一）皮肤色素改变：神经纤维瘤病1型最具特征性的皮肤改变是牛奶咖啡斑（cafe-au-lait spots）（图8-1）。

牛奶咖啡斑通常为多发咖啡色皮肤色素沉着，幼年时即可出现，岁年龄增大而增加。

一般正常人群中有15%的人存在体表牛奶咖啡斑，但神经纤维瘤病1型患者一般体表有超过6处>15mm的牛奶咖啡斑。

神经纤维瘤病1型的皮肤表现还包括皮纹皱着处雀斑形成，一般都见于腋部和腹股沟区，以丛状存在。

单发的雀斑对神经纤维瘤病1型无诊断意义。

图8-1 神经纤维瘤病1型患者皮肤牛奶咖啡斑
（图片来源：Friedman JM, et al. Johns Hopkins University Press, Baltimore 1999. Photograph
courtesy of RA Lewis, MD）
（二）神经纤维瘤：神经纤维瘤病1型可合并多种良性和恶性肿瘤，其中最常见的是神经纤维瘤。

神经纤维瘤是由施旺细胞、成纤维细胞、神经鞘膜细胞和肥大细胞混合来源的良性肿瘤。

其原因是由于施旺细胞中两个NF1等位基因均缺失
神经纤维瘤分为皮肤纤维瘤和簇状神经纤维瘤。

神经纤维瘤常见于表皮，表现为散在、质软的肿瘤，活动度好，可带蒂或不带蒂（图8-2）。

皮肤神经纤维瘤是良性肿瘤，无恶变风险。

簇状神经纤维瘤也可表现为沿着神经走形、多处多发的软组织肿瘤，可位于体内、皮下或体表。

簇状神经纤维瘤常常造成软组织或皮肤的增生，造成严重的外观问题。

簇状神经纤维瘤也可能压迫气道或重要血管、脊髓而造成死亡。

簇状神经纤维瘤存在潜在恶性，一般良性神经纤维瘤是无痛的，但若产生痛感则提示恶变可能。

图8-2 神经纤维瘤病1型患者皮肤神经纤维瘤
（图片来源：Friedman JM, et al. Johns Hopkins University Press, Baltimore 1999. Photograph
courtesy of RA Lewis, MD）
（三）Lisch结节：Lisch结节是神经纤维瘤病1型患者虹膜上的错构瘤，是神经纤维瘤病1型的特征性表现。

其表现为虹膜上高出平面的褐色斑块，一般不影响视力。

在儿童神经纤维瘤病1型患者中，约有10%的人存在Lisch结节，而到成年则有90%的发生率（图8-3）。

图8-3 神经纤维瘤病1型患者Lisch结节在裂隙灯眼科检查下的表现
（图片来源：Friedman JM, et al. Johns Hopkins University Press, Baltimore 1999. Photograph
courtesy of RA Lewis, MD）
（四）视神经通路神经胶质瘤(OPG)：OPG是一种低级别毛细胞神经胶质瘤，可发生在视神经通路的任何位置。

约15%的神经纤维瘤病1型患者存在OPG。

OPG一般不影响视力，少数患者可因肿瘤增大造成压迫产生视野缺失、视力下
降、瞳孔括约肌功能障碍、视神经萎缩等症状。

（五）骨骼畸形：神经纤维瘤病1型患者的骨骼畸形主要包括假关节形成、骨质发育不良、身材矮小、脊柱侧凸、非骨化性纤维瘤和骨质疏松等。

长骨发育不良常常表现为胫骨皮质增厚、髓腔狭窄、前凸，并在幼儿学步时造成病理性骨折。

神经纤维瘤病1型合并的病理性骨折因为骨质发育不良而难以愈合并造成假关节形成。

神经纤维瘤病1型另一重要的骨骼畸形是脊柱畸形。

主要大约10-25%的神经纤维瘤病1型患者会表现出脊柱侧凸，常常6-10岁起病，累及胸椎最常见。

四、神经纤维瘤病1型合并脊柱侧凸的特点和治疗
在神经纤维瘤病1型合并脊柱侧凸患者中，常常伴有椎体畸形。

该椎体畸形是由于椎体发育不良造成的，也成为营养不良性脊柱侧凸(dystrophic scoliosis)。

患者的椎体通常表现为短节段的成角畸形，伴有顶椎楔形变和旋转以及椎体塌陷。

图8-4所示全脊柱正位片为6岁女性患儿，出生起发现脊柱侧凸，逐渐加重，Cobb 角135°。

图8-4 神经纤维瘤病1型患者全脊柱正侧位X线片。

黄色箭头：顶椎楔形变、旋转
（一）保守治疗
神经纤维瘤病1型合并的营养不良性脊柱侧凸往往会随着年龄的增长逐渐加重，并且进展迅速。

支具或石膏固定往往不能有效控制侧凸的发展。

一般认为，
小于20°的侧凸可以每半年密切观察进展，而大于20°的患者往往需要考虑手术治疗。

（二）椎体融合手术
一般的观点认为，早期椎体融合术是神经纤维瘤病1型患者脊柱畸形的最有效手段。

对于侧凸在20°-40°之间的患者，可采用单纯后路融合手术。

而对于侧凸大于40°的患者，往往需要前后路联合融合术来达到可接受的矫形率。

（三）非融合手术
由于神经纤维瘤病1型患者的脊柱侧凸起病较早、发展快，他们平均初次手术年龄在8-10岁。

因此，虽然脊柱融合手术有着较高的矫正率，且矫形丢失较少，但也会严重影响患者的脊柱发育和呼吸系统发育。

近年来，生长棒技术也在神经纤维瘤病1型合并的营养不良型脊柱侧凸中被采用。

我中心对10名神经纤维瘤病1型患者进行生长棒置入，平均随访32个月。

结果表明，生长棒置入术可以达到57.3%的矫正率，且随访期间矫正率没有明显丢失。

【典型病例】
北京协和医院脊柱外科接收一例患者，6岁，女性，诊断神经纤维瘤病1型。

术前冠状面Cobb角134°，后凸69°，T1-T12长度13.9cm，行后路生长棒置入术，每6-8个月进行撑开。

初次手术后冠状面Cobb角51°，后凸30°，T1-T12长度19.1cm。

术后5年，6次生长棒撑开术后，冠状面Cobb角41°，后凸29°，T1-T12长度22.3cm（图8-5）。

图8-5 a.术前全脊柱正侧位X线片 b.术后3天全脊柱正侧位X线片 c.术后5年全脊柱正侧
位X线片
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