神经退行性疾病治疗药物

他的研究使人们认识到大脑特定部位缺 乏多巴胺可导致帕金森病，并推动了该病 治疗药物的研制 。
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多巴胺缺失学说
¾ 现认为PD是因纹状体内缺乏DA所致，主要病变在黑 质-纹状体多巴胺能神经通路。
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★
多巴胺 正常 乙酰胆碱
多巴胺 帕金森病 乙酰胆碱
黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少 (80%~ 99%)；多巴胺减少与临床症状严重程度成正比。
神经退行性疾病治疗药物
Drugs for Neurodegeneration Disease
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中枢神经系统退行性疾病
一组由慢性进行性的中枢神经组织退行 性变性而产生的疾病的总称。
共同病理： 脑或（和）脊髓神经元退 行性变化、脱失.
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主要疾病：
¾ 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） ¾ 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD ）
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帕金森病的药物治疗思路
¾ 重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增 强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。
¾ 药物分为： 拟多巴胺药 胆碱受体阻断药
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多巴胺在体内的生物合成和代谢
O
HO L-
OH NH2
DA的合成
TH
HO
HO L-
O
DC HO OH
NH2
HO
DA的代谢
NH2
DBH COMT
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PD四组征候群
⑴ 静止性震颤 (resting tremor) ⑵ 肌肉僵直 (rigidity)：
肌张力增强 运动困难 面具脸 ⑶ 运动障碍(akinesia) ⑷ 姿势异常(postural dysfunction)
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PD的病因
200Fra Baidu bibliotek年诺贝尔生理学或医学奖获奖者
多巴胺缺失学说。
瑞典神经药理学家Arvid Carlsson因对 PD研究的贡献获得2000年诺贝尔生理学 或医学奖。
1917年，维也纳医生冯伊考诺摩首次描述了流行性嗜眠性脑炎。
1918年－1926年间，大约1千500万人流行性嗜眠性脑炎，也通 称睡病。这是一个重要的发现，因为生存的人当中，有约5百万 人最终患上了帕金森氏症。
James Parkinson
1960年，Enhringer及Horniewicz从帕金森氏症患者的脑部解剖发现，在基底核的多巴胺浓度 有减少的现象。
¾ 随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成 为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的 第三位因素。
¾ 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其 生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。
¾ 本章重点介绍治疗帕金森病和阿尔茨海默病的药物。
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第一节 抗帕金森病药
Anti-Parkinson’s Disease Drugs
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肌萎缩侧索硬化症（俗称渐冻人症）
是运动神经元病的一种，是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响 到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌 肉的一种慢性进行性变性疾病。临床上常表现为上、下运动神经元合并受损的混 合性瘫痪。
史蒂芬. 霍金（1942-）
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神经退行性疾病的治疗
¾ 常用药物： (一)多巴胺前体药：左旋多巴 (二)外周多巴脱羧酶抑制药：卡比多巴 (三)多巴胺代谢酶抑制剂：司立吉兰、恩他卡 (四)谷氨酸受体拮抗剂：美金刚 (五)多巴胺受体激动药：溴隐亭
1982年，继美国加州流行吸食海洛英成瘾之后，爆发出帕金森氏症的流行。
1984年Langston, Ballard及Burns发现合成出来的假海洛英(MPTP)有毒，会选择性的危害黑质 脑细胞，使得多巴胺神经元的粒线体中毒死亡，并因此产生帕金森氏症。这类的患者情况接 近最严重的帕金森氏症(手脚僵硬）。他们亦发现不论用吸食或注射海洛英，都形成MPTP毒 素，甚至海洛英制造工厂或实验室所产生大量漂浮在空气中的物质，能透过呼吸系统进入人 体而危害人体健康。
3
帕金森病 (Parkinson’s disease)
Muhammad Ali
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阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease)
高锟， 2009诺贝尔物理学奖，
光纤之父。
撒切尔（1925-） 里根（1911-2004）
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亨廷顿病(Huntington disease，HD)：
是一种以不自主运动、精神异常和进行性痴呆为主要临床特点的显 性遗传性神经系统变性病 。呈家族式分布。因亨廷顿病以舞蹈症状为突 出的临床症状，曾将本病命名为大舞蹈病、亨廷顿舞蹈病、慢性进行性 舞蹈病或遗传性舞蹈病。
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概述
唐代著名医学家孙思邈在《千金要方》中已有报道。“积 年八风五痉，举身蝉曳，不能转侧，行步跛僻，不能收摄。”
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症状
¾ 主要表现：动作缓慢，手 脚或身体的其它部分的震 颤，身体失去了柔软性、 僵硬，严重患者伴有记忆 障碍和痴呆症状。
¾ 除震颤外：肌肉僵直、写 字越写越小等症状。
¾ 由于四肢的肌肉的力量并 没有受损，后认为称本病 为“麻痹”并不合适，所以 建议命名为“帕金森病”。
HO HO
H3CO HO
OH NH2
NH2
AD-MAO
TH：酪氨酸羟化酶 DC：芳香-L-氨基酸脱羧酶 DBH：多巴胺β-羟基化酶 COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶 MAO：单胺氧化酶 AD：醛脱氢酶
HO HO
H3CO HO
OH O
COMT OH
O
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一、拟多巴胺类药
¾ 用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体 通路中多巴胺能神经的作用。
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帕金森病（Parkinson’s disease，PD）又称震颤麻痹，是锥
体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。
1817年，英国的内科医生James Parkinson首次报道此病，当
时不知道应该归入哪一类疾病，称该病为“震颤麻痹”。
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概述
1817年，英国医师詹姆士•帕金森在《震颤麻痹论文》 （Essay on the Shaking Palsy）中描述了这些症状： 行动迟缓、肌肉僵直、四肢颤抖、步伐拖曳、忧郁及痴呆等。
¾ 亨廷顿病(Huntington disease，HD) ¾ 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）
本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，有关假说： ¾ 兴奋毒性（excitotoxicity） ¾ 细胞凋亡（apoptosis） ¾ 氧化应激（oxidative stress）