如何评价与选择抗菌药物

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对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强,对支原体、衣原体 等不典型病原体的作用也明显增强;
吸收趋完全,半减期长,消化道等不良反应明显减少; 给药次数减少; 尚用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致LRTI,免疫缺陷者分支杆菌、弓形
体等感染; 主要品种:阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素;
例五:氨基糖苷类
完全按照药品说明书适应证给药弊端
¾ 不合理应用抗菌药(无效用药、过度用药); ¾ 也可能造成遇到某些少见感染无药可用; ¾ 或失去更佳选择的可能;
权威指南的意义
¾ 由多学科专家基于循证医学原则共同制定; ¾ 充分考虑:
病原体构成与耐药性变迁; 各类抗菌药物药效学、药动学和安全性差异; 卫生经济学; 减缓耐药上升趋势、保留后备药物; 经常更新;
更少应用→……)
例四:大环内酯类
大环内酯类
¾ 老大环内酯类:
对需氧G+c、G-c、弯曲菌属和厌氧球菌有效; 对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具良好作用; 适用于上述病原体所致的URTI、LRTI、SSTI等; 主要品种:红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉
素;
¾ 新大环内酯类:
把用老药当成一种信仰,一概用老药;
药物的新老交替
交替的必要性:
¾ 耐药性的推动,如葡萄球菌治疗药物由青霉素G→苯唑西林→万古霉素; ¾ 抗菌谱更广、活性更强药物出现; ¾ 更优药动学特性(生物利用度、组织浓度等); ¾ 给药更为方便; ¾ 更好安全性;
交替的结果:
¾ 主流品种:β内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类; ¾ 四环素、氯霉素鲜见使用; ¾ 氨基糖苷类门急诊少用,作为二线药物或用于联合用药; ¾ 磺胺类药物适应证缩窄; ¾ 同类药物中的替换也多见,如红霉素与阿奇霉素,头孢噻吩与头孢唑林,
例二:β内酰胺酶抑制剂复方制剂
β内酰胺酶抑制剂合剂
酶抑制剂本身为β内酰胺类抗生素,但抗菌作用差; 通过抑酶作用使抗菌谱扩大、抗菌作用增强; 仅对产β内酰胺酶耐药细菌增强抗菌作用; 现有三种酶抑制剂差异不大,各种合剂间差异更多取决于配伍抗
生素; 抑制剂与配伍药物药物动力学特点相近以利于在感染部位协同; 剂量以两成份剂量合计; 适用于由于产酶耐药菌感染及混合感染;
评价Байду номын сангаас菌药物
¾ 比较抗菌药物应以安全、有效、经济为标准(抗菌活 性、药动学、安全性、价格)?
¾ 先来原则:后来者必须有明显优势; ¾ 忌唯新唯贵:
“新药”不等于好药; 贵药也不等于好药; 国内伪新药、质次价高药极多;
¾ 忌以用老药为荣:
罔顾细菌耐药性上升、安全性要求提高、更优品种诞生等实 际情况;
76 /0.5g
119 /1g
头孢他啶
复达欣
78 /g
注:头孢孟多相对头孢呋辛并无优点
三代参照
提纲
评价抗菌药物的要素; 药物举例; 我们该怎么选择?
抗菌药物的选择
药物被医生选择取决于以下因素合力:
¾ SFDA批准药物上市(适应证); ¾ 物价局定价; ¾ 卫生部、卫生局定基本药物目录; ¾ 医保局定医保目录; ¾ 各地药品招标; ¾ 医院采购(药事委员会); ¾ 药厂推销活动; ¾ 医生的医疗和价值取舍;
同类药物中确保主流品种(常用、优效、安全、 循证医学证据多、主流指南推荐) ;
有品牌产品品种确保一品双规:
9 满足不同需求; 9 仿制品推进价格下降; 9 品牌药对过敏患者等人群有独特意义; 9 有利对药物研发与学术传播;
卫生经济学(不合理定价进一步助长了滥用);
抗菌药物的多元化
分担抗菌药物选择压力,延缓耐药:
4种氟喹诺酮类药物的体外抗菌活性
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2003) 22:203–221
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4种氟喹诺酮类药物的体外抗菌活性
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2003) 22:203–221
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主要品种抗菌活性比较
环丙沙星对革兰阴性菌活性最强; 莫西沙星对革兰阳性菌、不典型病原体、厌
β内酰胺酶抑制剂合剂
¾ 青霉素类合剂:
氨苄西林/舒巴坦(肠球菌); 阿莫西林/克拉维酸(口服、静脉,肠球菌) 哌拉西林/他唑巴坦(抗铜绿,肠球菌) 替卡西林/克拉维酸(抗铜绿)
¾ 头孢菌素类合剂
头孢哌酮/舒巴坦(抗铜绿、不动,2:1配伍好)
¾ 国内因为定价制度的引导,创制了大量此类“新药”,缺少对 PK/PD和临床的充分论证,部分价格昂贵;
氧氟沙星与左氧氟沙星;
提纲
评价抗菌药物的要素; 药物举例; 我们该怎么选择?
举例说明的目的
同类药物的差异; 药物的新老交替; 伪新药与垃圾药;
例一:第三代头孢菌素
第三代头孢菌素:抗菌活性
头孢噻肟 头孢曲松
头孢哌酮 头孢他啶
链球菌属
+++
铜绿假单胞菌
-
+
+++
第三代头孢菌素:药动学
星、卡那霉素)、肾毒性;
氨基糖苷类
¾ 适用于G-b所致重症感染的选用药物,常与青霉素类、头孢菌 素类等β内酰胺类合用;
¾ 不宜作为一线药物应用,尤在门诊呼吸道感染; ¾ 也不宜无指征地局部应用; ¾ 主要品种特点:
链霉素(抗结核、肠球菌); 庆大霉素(草绿色链球菌心内膜炎,铜绿); 妥布霉素、阿米卡星(对铜绿等革兰阴性菌活性强); 异帕米星(对革兰阴性菌活性最强); 奈替米星(对革兰阳性菌活性佳,不良反应较少); 大观霉素(淋球菌); 依替米星(抗菌活性与庆大霉素相仿,价格昂贵);
氧菌活性最强; 左氧氟沙星抗菌活性、药动学特性优,耐受
性好;
主要品种的药动学特点
药物
剂量 (mg)
诺氟沙星*
400
Cmax (mg/L)
生物利用度 (%)
1.58
33-45
半衰期 (h)
3-4
环丙沙星
500
2.56
左氧氟沙 星
500
5.1
莫西沙星
400
3.1
49-70 100 91
3.3-4.9 5.1-7.1
如何评价、选择抗菌药物
杨帆
复旦大学附属华山医院抗生素研究所
http://www.ioa.org.cn/
提纲
评价抗菌药物的要素; 药物举例; 我们该怎么选择?
评价抗菌药物的要素
¾ 抗菌谱(“指标”细菌):
G+(链球菌,MSS;MRS, 肠球菌) G-(肠杆菌科;假单胞菌属,不动杆菌) 厌氧菌(脆弱拟杆菌) 其他(衣原体,支原体、军团菌,结核分支杆菌,肺孢菌) 同类品种抗菌谱亦有差异,各有其不同适应证
¾ 但仅在化学结构、作用机制不同时有意义; ¾ 同类别、同作用机制药物的多样化对于延缓耐药并无意义(交叉
耐药);
同类药物存在药理特性的差异(如前所述); 一定原则下(安全、疗效、价格相仿)迁就医生处方习
惯; 确保抗菌药物类别的多元化,控制同类药物品种数;
品种管理的误区
认为品种越少越号; 李鬼赶走李逵; 一些重要品种乃至类别(尤其无人推广药物)
¾ 给药是否方便? ¾ 适应证:
说明书批准适应证未必是合适选择,有历史与商业因素; 各类感染的指南的推荐更为合理、权威;
药品说明书适应证的产生
理论推导: ⑴ 抗菌药物对适应证所列病原体,或对某部
位感染主要病原菌有良好抗菌活性(病原 菌未明进行经验治疗时); ⑵ 抗菌药物在该部位可达到有效治疗浓度;
随机对照临床试验: ⑴ 药厂发起(新药上市,增加适应); ⑵ 与当时治疗所列适应证的标准治疗药
物或同类药物比较,验证其疗效和安全 性不逊于后者;
药政管理部门批准
药品说明书适应证的局限
¾ 药厂主导,立场、时间、比较对象局限性:
制药商为尽可能增大药物适用范围(倾向使用涵盖范围广 的感染分类术语);
落选处方集:如青霉素G,苄星青霉素,苯唑西 林或氯唑西林,磷霉素,多西环素,呋喃妥 因,SMZ-TMP,氟胞嘧啶; 新药进入困难:达托霉素,替加环素…
品种选择
青霉素类 ;
9 主流:青霉素G,哌拉西林,苯唑西林或氯唑西林,阿莫西 林(口服),氨苄西林,苄星青霉素, ;
9 备选:阿洛西林,美洛西林; 9 剔除:羧苄西林;
¾ 弥补药品说明书适应证的时间、立场、比较对象局限性;
权威指南推荐与药品说明书适应证差别
¾ 增加适应证:
IDSA指南推荐利奈唑胺治疗骨髓炎、中枢感染;
¾ 在各类感染指南中对不同药物有更细致比较和定 位,淘汰了许多药物;
¾ 按照说明书选择适应证未必正确; ¾ 按权威指南比根据药品说明书用药更为合理!
例三:氟喹诺酮类
氟喹诺酮类药物特点
¾ 抗菌谱广:G+ 、G-、不典型病原体、厌氧菌; ¾ 组织浓度高; ¾ 一天一次给药(PK/PD) ¾ 左氧氟沙星、莫西沙星等主要品种口服生物利用度
好,可静脉-口服序贯给药; ¾ 环丙、左氧、莫西等主流品种治疗呼吸道、腹腔、泌
尿生殖道感染积累了充分循证医学证据,耐受性好; ¾ 价格适中甚至低廉(尤其国产药);
¾ 药物动力学:
吸收,分布(尤其CSF, 骨骼,前列腺) 代谢,排泄途径(肝、肾),半衰期
¾ PK/PD类型:
时间依赖性:β内酰胺类,一天多次给药; 浓度依赖性:氨基糖苷类、FQ,一天一次给药;
评价抗菌药物的要素
¾ 主要不良反应; ¾ 卫生经济学:
抗菌药物价格昂贵; 药物性价比、医保等制度要求; 并非越“新”越好、越贵越好; 原创与仿制药物;
选用原则
先将抗菌药物按品种分类,列出价格、用量后讨论取舍 ; 取舍分级:
9 A:必须保留; 9 B:最好保留; 9 C:可以保留; 9 D:剔除;
药事委员会(药学、感染、呼吸、血液、ICU等) 讨论;
9 确保临床需要; 9 集思广益、分担压力;
考虑医院学科设置,兼顾社会因素;
选用原则
一些药物上市时间长,某些适应证病原体构成与耐药性已 有重大变迁,或有更为有效、安全、方便、价廉的药物上 市,但厂商不会主动删去该适应证;
另一方面,为节约临床试验费用和时间,制药商趋于选择 常见、疗程短、治愈率高的感染作为适应证完成临床试验 (疗程长、少见或难治感染无药可用?);
较少考虑延缓耐药、保留后备药物;
12
*诺氟沙星仅推荐用于下尿路、肠道感染
肾脏清除率 (%) 25-30
29-44
80-86
20
那些远去的身影
¾ 培氟沙星,依诺沙星,氧氟沙星,洛美沙星,氟罗沙星,芦氟沙星, 曲伐沙星,司氟沙星,加替沙星,帕珠沙星,安妥沙星;
¾ 因为缺少药效或药动学优势,或不良反应突出而被边缘化; ¾ 国内存在大量这种质次价高的药物,甚至被称作新药、当成好药; ¾ 恶性循环(没有优点→少应用→缺乏循证医学支持→不被指南推荐→
氨基糖苷类
¾ 抗菌谱:
主要作用于肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌等G-b; 对葡萄球菌具一定抗菌活性,对肺炎链球菌及链球菌作用差; 某些品种对结核杆菌亦具良好抗菌活性; 对厌氧菌无效;
¾ 不同品种间可有部分或完全交叉耐药; ¾ 主要经肾脏排泄,根据CCr调整剂量; ¾ 在CNS、肺等组织中浓度低; ¾ 均有不同程度耳(前庭:链霉素、庆大、奈替米星;耳蜗:阿米卡
如何使这种合力优化???
卫生部严格限制抗菌药物品种
目的:驱除劣药; 有几项规定过于苛刻:
9 品种三级医院限50种,二级医院、专科医院35种 乃至更少;
9 碳青霉烯类不超过3个品规; 9 抗真菌药物不超过5个品种; 9 可能波及常用、主流药物,会影响临床需要;
允许向卫生局申请增加品种;
分布:头孢哌酮在CNS浓度低,不用于中枢感染(包 括复方);
清除:尿排除率由高到低头孢他啶、头孢噻肟、头孢 曲松、头孢哌酮;
¾ 前二者用于尿路感染佳,肾功能损害调整剂量; ¾ 后二者用于腹腔胆道感染佳,胃肠道反应多;
头孢曲松蛋白结合率90%,半衰期8.5h,可一天一次 给药,但游离浓度不高;
例六:卫生经济学
奇怪定价:一代头孢
药物 头孢唑林
头孢噻吩
头孢硫脒
价格(元) 0.8/0.5g
48.0/0.5g
43.9/0.5g
备注 主流药物
肾毒性大,淘汰多年又复用
无有价值优点
奇怪定价:二代头孢
药物 头孢呋辛
头孢孟多
商品名 新福欣
达力新 西力欣 力援 孟得新 君威定
价格(元) 14.8 /0.75g (现为3元) 14.8 /0.75g 32.5 /0.75 119 /1g
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