如何评价与选择抗菌药物

对流感杆菌、卡他莫拉菌和淋球菌抗菌活性增强，对支原体、衣原体 等不典型病原体的作用也明显增强；
吸收趋完全，半减期长，消化道等不良反应明显减少； 给药次数减少； 尚用于流感杆菌、卡他莫拉菌所致LRTI，免疫缺陷者分支杆菌、弓形
体等感染； 主要品种：阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素；
例五：氨基糖苷类
更少应用→……）
例四：大环内酯类
大环内酯类
¾ 老大环内酯类：
对需氧G+c、G-c、弯曲菌属和厌氧球菌有效； 对军团菌、支原体、衣原体、脲原体等亦具良好作用； 适用于上述病原体所致的URTI、LRTI、SSTI等； 主要品种：红霉素、交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉
素；
¾ 新大环内酯类：
随机对照临床试验： ⑴ 药厂发起(新药上市，增加适应)； ⑵ 与当时治疗所列适应证的标准治疗药
物或同类药物比较，验证其疗效和安全 性不逊于后者；
药政管理部门批准
药品说明书适应证的局限
¾ 药厂主导，立场、时间、比较对象局限性：
制药商为尽可能增大药物适用范围（倾向使用涵盖范围广 的感染分类术语）；
选用原则
先将抗菌药物按品种分类，列出价格、用量后讨论取舍 ； 取舍分级：
9 A:必须保留； 9 B:最好保留； 9 C:可以保留； 9 D:剔除；
药事委员会（药学、感染、呼吸、血液、ICU等) 讨论；
9 确保临床需要； 9 集思广益、分担压力；
考虑医院学科设置，兼顾社会因素；
选用原则
β内酰胺酶抑制剂合剂
¾ 青霉素类合剂：
氨苄西林/舒巴坦（肠球菌）； 阿莫西林/克拉维酸（口服、静脉，肠球菌） 哌拉西林/他唑巴坦（抗铜绿，肠球菌） 替卡西林/克拉维酸（抗铜绿）
¾ 头孢菌素类合剂
头孢哌酮/舒巴坦（抗铜绿、不动，2:1配伍好）
¾ 国内因为定价制度的引导，创制了大量此类“新药”，缺少对 PK/PD和临床的充分论证，部分价格昂贵；
4种氟喹诺酮类药物的体外抗菌活性
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2003) 22:203–221
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4种氟喹诺酮类药物的体外抗菌活性
Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2003) 22:203–221
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主要品种抗菌活性比较
环丙沙星对革兰阴性菌活性最强； 莫西沙星对革兰阳性菌、不典型病原体、厌
氧菌活性最强； 左氧氟沙星抗菌活性、药动学特性优，耐受
性好；
主要品种的药动学特点
药物
剂量 (mg）
诺氟沙星*
400
Cmax （mg/L)
生物利用度 （%）
1.58
33-45
半衰期 （h)
3-4
环丙沙星
500
2.56
左氧氟沙 星
500
5.1
莫西沙星
400
3.1
49-70 100 91
3.3-4.9 5.1-7.1
¾ 给药是否方便？ ¾ 适应证：
说明书批准适应证未必是合适选择，有历史与商业因素； 各类感染的指南的推荐更为合理、权威；
药品说明书适应证的产生
理论推导： ⑴ 抗菌药物对适应证所列病原体，或对某部
位感染主要病原菌有良好抗菌活性（病原 菌未明进行经验治疗时）； ⑵ 抗菌药物在该部位可达到有效治疗浓度；
¾ 弥补药品说明书适应证的时间、立场、比较对象局限性；
权威指南推荐与药品说明书适应证差别
¾ 增加适应证：
IDSA指南推荐利奈唑胺治疗骨髓炎、中枢感染；
¾ 在各类感染指南中对不同药物有更细致比较和定 位，淘汰了许多药物；
¾ 按照说明书选择适应证未必正确； ¾ 按权威指南比根据药品说明书用药更为合理！
同类药物中确保主流品种（常用、优效、安全、 循证医学证据多、主流指南推荐） ；
有品牌产品品种确保一品双规：
9 满足不同需求； 9 仿制品推进价格下降； 9 品牌药对过敏患者等人群有独特意义； 9 有利对药物研发与学术传播；
卫生经济学（不合理定价进一步助长了滥用）；
抗菌药物的多元化
分担抗菌药物选择压力，延缓耐药：
¾ 但仅在化学结构、作用机制不同时有意义； ¾ 同类别、同作用机制药物的多样化对于延缓耐药并无意义（交叉
耐药）；
同类药物存在药理特性的差异（如前所述）； 一定原则下（安全、疗效、价格相仿）迁就医生处方习
惯； 确保抗菌药物类别的多元化，控制同类药物品种数；
品种管理的误区
认为品种越少越号； 李鬼赶走李逵； 一些重要品种乃至类别（尤其无人推广药物）
分布：头孢哌酮在CNS浓度低，不用于中枢感染（包 括复方）；
清除：尿排除率由高到低头孢他啶、头孢噻肟、头孢 曲松、头孢哌酮；
¾ 前二者用于尿路感染佳，肾功能损害调整剂量； ¾ 后二者用于腹腔胆道感染佳，胃肠道反应多；
头孢曲松蛋白结合率90%，半衰期8.5h，可一天一次 给药，但游离浓度不高；
例六：卫生经济学
奇怪定价：一代头孢
药物 头孢唑林
头孢噻吩
头孢硫脒
价格（元） 0.8/0.5g
48.0/0.5g
43.9/0.5g
备注 主流药物
肾毒性大，淘汰多年又复用
无有价值优点
奇怪定价：二代头孢
药物 头孢呋辛
头孢孟多
商品名 新福欣
达力新 西力欣 力援 孟得新 君威定
价格(元） 14.8 /0.75g （现为3元） 14.8 /0.75g 32.5 /0.75 119 /1g
评价抗菌药物
¾ 比较抗菌药物应以安全、有效、经济为标准（抗菌活 性、药动学、安全性、价格）？
¾ 先来原则：后来者必须有明显优势； ¾ 忌唯新唯贵：
“新药”不等于好药； 贵药也不等于好药； 国内伪新药、质次价高药极多；
¾ 忌以用老药为荣：
罔顾细菌耐药性上升、安全性要求提高、更优品种诞生等实 际情况；
把用老药当成一种信仰，一概用老药；
药物的新老交替
交替的必要性：
¾ 耐药性的推动，如葡萄球菌治疗药物由青霉素G→苯唑西林→万古霉素； ¾ 抗菌谱更广、活性更强药物出现； ¾ 更优药动学特性（生物利用度、组织浓度等）； ¾ 给药更为方便； ¾ 更好安全性；
交替的结果：
¾ 主流品种：β内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类； ¾ 四环素、氯霉素鲜见使用； ¾ 氨基糖苷类门急诊少用，作为二线药物或用于联合用药； ¾ 磺胺类药物适应证缩窄； ¾ 同类药物中的替换也多见，如红霉素与阿奇霉素，头孢噻吩与头孢唑林，
例二：β内酰胺酶抑制剂复方制剂
β内酰胺酶抑制剂合剂
酶抑制剂本身为β内酰胺类抗生素，但抗菌作用差； 通过抑酶作用使抗菌谱扩大、抗菌作用增强； 仅对产β内酰胺酶耐药细菌增强抗菌作用； 现有三种酶抑制剂差异不大，各种合剂间差异更多取决于配伍抗
生素； 抑制剂与配伍药物药物动力学特点相近以利于在感染部位协同； 剂量以两成份剂量合计； 适用于由于产酶耐药菌感染及混合感染；
如何评价、选择抗菌药物
杨帆
复旦大学附属华山医院抗生素研究所
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提纲
评价抗菌药物的要素； 药物举例； 我们该怎么选择？
评价抗菌药物的要素
¾ 抗菌谱（“指标”细菌）：
G+（链球菌，MSS；MRS, 肠球菌） G-（肠杆菌科；假单胞菌属，不动杆菌） 厌氧菌（脆弱拟杆菌） 其他（衣原体，支原体、军团菌，结核分支杆菌，肺孢菌） 同类品种抗菌谱亦有差异，各有其不同适应证
例三：氟喹诺酮类
氟喹诺酮类药物特点
¾ 抗菌谱广：G+ 、G-、不典型病原体、厌氧菌； ¾ 组织浓度高； ¾ 一天一次给药（PK/PD） ¾ 左氧氟沙星、莫西沙星等主要品种口服生物利用度
好，可静脉-口服序贯给药； ¾ 环丙、左氧、莫西等主流品种治疗呼吸道、腹腔、泌
尿生殖道感染积累了充分循证医学证据，耐受性好； ¾ 价格适中甚至低廉（尤其国产药）；
落选处方集：如青霉素G，苄星青霉素，苯唑西 林或氯唑西林，磷霉素，多西环素，呋喃妥 因，SMZ-TMP，氟胞嘧啶; 新药进入困难：达托霉素，替加环素…
品种选择
青霉素类 ；
9 主流：青霉素G，哌拉西林，苯唑西林或氯唑西林，阿莫西 林（口服），氨苄西林，苄星青霉素， ；
9 备选：阿洛西林，美洛西林； 9 剔除：羧苄西林；
一些药物上市时间长，某些适应证病原体构成与耐药性已 有重大变迁，或有更为有效、安全、方便、价廉的药物上 市，但厂商不会主动删去该适应证；
另一方面，为节约临床试验费用和时间，制药商趋于选择 常见、疗程短、治愈率高的感染作为适应证完成临床试验 （疗程长、少见或难治感染无药可用？）；
较少考虑延缓耐药、保留后备药物；
¾ 药物动力学：
吸收，分布（尤衰期
¾ PK/PD类型：
时间依赖性：β内酰胺类，一天多次给药； 浓度依赖性：氨基糖苷类、FQ，一天一次给药；
评价抗菌药物的要素
¾ 主要不良反应； ¾ 卫生经济学：
抗菌药物价格昂贵； 药物性价比、医保等制度要求； 并非越“新”越好、越贵越好； 原创与仿制药物；
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*诺氟沙星仅推荐用于下尿路、肠道感染
肾脏清除率 （%） 25-30
29-44
80-86
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那些远去的身影
¾ 培氟沙星，依诺沙星，氧氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，芦氟沙星， 曲伐沙星，司氟沙星，加替沙星，帕珠沙星，安妥沙星；
¾ 因为缺少药效或药动学优势，或不良反应突出而被边缘化； ¾ 国内存在大量这种质次价高的药物，甚至被称作新药、当成好药； ¾ 恶性循环（没有优点→少应用→缺乏循证医学支持→不被指南推荐→
如何使这种合力优化？？？