第9章-二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
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药物分析09二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析 ppt课件
动能应该等于加速电压和离子电荷的乘积〔即电荷在电场中的 位能〕。
1 m2 zU
2
〔6.1〕
式中z为离子电荷数, U为加速电压。显然，在一定的加速 电压下，离子的运动速度与质量m有关。
〔4〕分别管为一定半径的圆形管道，在分别管的周围存在均 匀磁场。再磁场的作用下，离子的运动由直线运动变为匀速圆
周运动。此时，圆周上任何一点的向心力和离心力相等。故：
建立方法的步骤是：用一定溶度的规范品溶液〔110 ug/mL〕Tune化合物的一级质谱条件，找到母离子 的最正确质谱条件，然后对母离子进展打碎，优化碰 撞能量，得到其特征性的子离子。最后利用该质谱条
件和该母离子->子离子对进展定量。
6.2.2 质谱仪任务过程及根本原理
〔1〕将样品由储存器送入电离室。 〔2〕样品被高能量〔70～100ev〕的电子流冲击。通常，首
R 2O O C
543
环上的取代基与 C O O R 3 4位H同侧，
R4
R5
这种构像能加强 与受体结合才干
硝苯地平
H
H 3C
N
CH3
H 3C OO C
COOCH3 NO2
尼群地平
H
H 3C
N
CH3
C H 3C H 2O O C
COOCH3
NO2
尼莫地平
H H3C N CH3
(CH3)2CHOOC
可运用概念模型来阐明单四极杆质谱仪的实际
样品在外部 电离源中离 子化，生成 的一切离子 搜集在漏斗 中。不同颜 色和大小的 球代表具有 不同 m/z 值 的不同离子。
当带〔质量分析器〕挪动时，或杆上的电压变化 时，经过质谱仪来 过滤具有不同 m/z 值的离子
1 m2 zU
2
〔6.1〕
式中z为离子电荷数, U为加速电压。显然，在一定的加速 电压下，离子的运动速度与质量m有关。
〔4〕分别管为一定半径的圆形管道，在分别管的周围存在均 匀磁场。再磁场的作用下，离子的运动由直线运动变为匀速圆
周运动。此时，圆周上任何一点的向心力和离心力相等。故：
建立方法的步骤是：用一定溶度的规范品溶液〔110 ug/mL〕Tune化合物的一级质谱条件，找到母离子 的最正确质谱条件，然后对母离子进展打碎，优化碰 撞能量，得到其特征性的子离子。最后利用该质谱条
件和该母离子->子离子对进展定量。
6.2.2 质谱仪任务过程及根本原理
〔1〕将样品由储存器送入电离室。 〔2〕样品被高能量〔70～100ev〕的电子流冲击。通常，首
R 2O O C
543
环上的取代基与 C O O R 3 4位H同侧，
R4
R5
这种构像能加强 与受体结合才干
硝苯地平
H
H 3C
N
CH3
H 3C OO C
COOCH3 NO2
尼群地平
H
H 3C
N
CH3
C H 3C H 2O O C
COOCH3
NO2
尼莫地平
H H3C N CH3
(CH3)2CHOOC
可运用概念模型来阐明单四极杆质谱仪的实际
样品在外部 电离源中离 子化，生成 的一切离子 搜集在漏斗 中。不同颜 色和大小的 球代表具有 不同 m/z 值 的不同离子。
当带〔质量分析器〕挪动时，或杆上的电压变化 时，经过质谱仪来 过滤具有不同 m/z 值的离子
药物分析二氢吡啶类钙通道阻滞药物分析培训
失去活性；
3,5位酯基为必 要基团，酯基 中烷氧基不同 时活性增大；
R4
4位为苯环取代，
苯环邻位或间位
R5
有吸电子基团时
活性增强；
第一节:二氢吡啶类药物的结构与性质 本类药物均含有苯基-1,4-二氢吡啶的母核
X射线衍射表明，
1,4二氢吡啶环
H
为船式结构，
R1
N
CH3
612
苯环上的邻位或 间位取代基使苯 环同二氢吡啶环 呈垂直状态，苯
NO2
与碱作用时,1,4-位氢均可 发生解离,形成p-π共轭而 发生颜色变化,利用该类反
应可鉴别本类药物
遇光极不稳定,易发 生光化学歧化反应
太辛苦了,能否看个电影呢? 好
七、LC-MS/MS
❖ 四极杆质量分析器由四根带有特定直流电压DC和 射频电压RF的平行杆组成。相对的两组杆上分别 加有电压(DC+RF)和-(DC+RF)， 四级杆上的 电压变化时，通过质谱仪来过滤具有不同 m/z 值的离子。
建立方法的步骤是：用一定溶度的标准品溶液（110 ug/mL）Tune化合物的一级质谱条件，找到母离子 的最佳质谱条件，然后对母离子进行打碎，优化碰撞 能量，得到其特征性的子离子。最后利用该质谱条件
和该母离子->子离子对进行定量。
6.2.2 质谱仪工作过程及基本原理
（1）将样品由贮存器送入电离室。 （2）样品被高能量（70～100ev）的电子流冲击。通常，首
先被打掉一个电子形成分子离子（母离子），若干分子离子在 电子流的冲击下，可进一步裂解成较小的子离子及中性碎片， 其中正离子被安装在电离室的正电压装置排斥进入加速室。 （只要正离子的寿命在10−5～10−6s）。
（3）加速室中有2000V的高压电场，正离子在高压电场的作用 下得到加速，然后进入分离管。在加速室里，正离子所获得的
3,5位酯基为必 要基团，酯基 中烷氧基不同 时活性增大；
R4
4位为苯环取代，
苯环邻位或间位
R5
有吸电子基团时
活性增强；
第一节:二氢吡啶类药物的结构与性质 本类药物均含有苯基-1,4-二氢吡啶的母核
X射线衍射表明，
1,4二氢吡啶环
H
为船式结构，
R1
N
CH3
612
苯环上的邻位或 间位取代基使苯 环同二氢吡啶环 呈垂直状态，苯
NO2
与碱作用时,1,4-位氢均可 发生解离,形成p-π共轭而 发生颜色变化,利用该类反
应可鉴别本类药物
遇光极不稳定,易发 生光化学歧化反应
太辛苦了,能否看个电影呢? 好
七、LC-MS/MS
❖ 四极杆质量分析器由四根带有特定直流电压DC和 射频电压RF的平行杆组成。相对的两组杆上分别 加有电压(DC+RF)和-(DC+RF)， 四级杆上的 电压变化时，通过质谱仪来过滤具有不同 m/z 值的离子。
建立方法的步骤是：用一定溶度的标准品溶液（110 ug/mL）Tune化合物的一级质谱条件，找到母离子 的最佳质谱条件，然后对母离子进行打碎，优化碰撞 能量，得到其特征性的子离子。最后利用该质谱条件
和该母离子->子离子对进行定量。
6.2.2 质谱仪工作过程及基本原理
（1）将样品由贮存器送入电离室。 （2）样品被高能量（70～100ev）的电子流冲击。通常，首
先被打掉一个电子形成分子离子（母离子），若干分子离子在 电子流的冲击下，可进一步裂解成较小的子离子及中性碎片， 其中正离子被安装在电离室的正电压装置排斥进入加速室。 （只要正离子的寿命在10−5～10−6s）。
（3）加速室中有2000V的高压电场，正离子在高压电场的作用 下得到加速，然后进入分离管。在加速室里，正离子所获得的
9-第九章--二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析PPT
R 2O O C
543
环上的取代基与 C O O R 3 4位H同侧，
R4
R5
这种构像能增强 与受体结合能力
10
硝苯地平
H
H 3C
N
CH3
H 3C OO C
COOCH3 NO2
11
尼群地平
H
H 3C
N
CH3
C H 3C H 2O O C
COOCH3
NO2
12
尼莫地平
H H3C N CH3
(CH3)2CHOOC
36
37
第四节 含量测定
38
第四节 含量测定
39
第四节 含量测定
40
第四节 含量测定
41
42
人血浆中氨氯地平对映体的固相萃取LC-MS/MS法 测定：
43
人血浆中氨氯地平对映体的固相萃取LC-MS/MS法 测定：
44
人血浆中氨氯地平对映体的固相萃取LC-MS/MS法 测定：
45
练习与思考
❖ 1、下列药物中可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢 氧化铁沉淀的是
❖ A、尼莫地平 ❖ B、盐酸丁卡因 ❖ C、硫酸阿托品 ❖ D、异烟肼 ❖ E、非洛地平
46
练习与思考
❖ 2、下列药物的丙酮溶液与氢氧化钠试液反应显 橙红色的是
❖ A、阿司匹林 ❖ B、尼群地平 ❖ C、盐酸氯丙嗪 ❖ D、苯巴比妥 ❖ E、维生素A
49
练习与思考
❖ 5、硝苯地平用铈量法进行含量测定的终点指示 剂是
❖ A、自身指示 ❖ B、淀粉 ❖ C、邻二氮菲 ❖ D、酚酞 ❖ E、结晶紫
50
练习与思考
❖A、还原性 B、解离性 C、弱碱性 D、氧化性 E、紫外吸收
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物
Pharmaceutical analysis
2
第一节 结构和性质
Pharmaceutical analysis
3
一、常见药物的结构与理化性质
本类药物均含有苯基-1,4二氢吡啶的母核，如下：
R1 R2OOC H N
6 1 2 5 4 3
CH3 COOR3 R4
H
R5
H
H
H
N
H
吡啶
Pharmaceutical analysis 4
Pharmaceutical analysis
22
一、铈量法
【例】硝苯地平的测定（ChP2010）
NO2 CO 2CH3 CH 3 H3 CO O NH CH 3
NO2 CO2CH3 CH3
2Ce(SO4) 2
6HClO4
H 3CO O N CH 3
2Ce(ClO4)3
4H2SO4
终点时（邻二氮菲-Fe指示剂）:微过量的Ce4+将指 示剂中的Fe2+氧化成Fe3+，使橙红色配合物离子呈 无色，以指示终点的到达。 其他可用该法定量的药物（ChP2010）：尼莫地平， 尼群地平，非洛地平，硝苯地平
Pharmaceutical analysis 23
一、铈量法
【例】硝苯地平的测定 取本品约0.4g，精密称定，加无水乙醇50ml，微 热使溶解，加高氯酸溶液（取70%高氯酸8.5ml，加 水至100ml）50ml、邻二氮菲指示液3滴，立即用硫 酸铈滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，在水浴 中加热至50℃左右，继续缓缓滴定至橙红色消失，并 将滴定的结果用空白试验校正。每1ml硫酸铈滴定液 （0.1mol/L）相当于17.32mg的C17H18N2O6。
09二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析资料
H H2NCH2CH2OCH2 N CH3
CH3CH2OOC
COOCH3 Cl
SO3H
2020年2月13日
化学与制药工程学院
非洛地平
H H3C N CH3
CH3CH2OOC
COOCH3 Cl
2020年2月13日
Cl
化学与制药工程学院
拉西地平
H H3C N CH3
CH3CH2OOC
COOCH2CH3 COOC(CH3)3
2020年2月13日
化学与制药工程学院
三
2020年2月13日
化学与制药工程学院
2020年2月13日
化学与制药工程学院
第三节 有关物质的检查
2020年2月13日
化学与制药工程学院
Ⅰ
2020年2月13日
Ⅱ
化学与制药工程学院
2020年2月13日
化学与制药工程学院
2020年2月13日
化学与制药工程学院
第一节:二氢吡啶类药物的结构与性质
本类药物均含有苯基-1,4-二氢吡啶的母核
2，6位多为低级 烷基，至少一侧 为低级烷基时有 R1 利于增加活性；
R2OOC
H N 612
543
1,4—二氢吡啶 环和NH基是必 需基团，若二 CH3 氢吡啶环氧化 或还原，就会 COOR3 失去活性；
3,5位酯基为必 要基团，酯基 中烷氧基不同 时活性增大；
2020年2月13日
化学与制药工程学院
第四节 含量测定
一、铈量法（氧化还原滴定法）
2020年2月13日
化学与制药工程学院
2020年2月13日
化学与制药工程学院
二、紫外-可见分光光度法
2020年2月13日
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
橙红色消失
Fe(C12H8N2)32+
(还原型) 橙红色
Fe(C12H8N2)33+
(氧化型) 浅蓝色
4+ 为何加高氯酸？ Ce 在酸度较低时易水解，故滴定在高氯 酸强酸性条件下进行
二、紫外-可见分光光度法
ChP（2010）收载的尼群地平软胶囊：对照品对照法
【含量测定】避光操作，取本品1 0粒置小烧杯中，用剪刀剪破囊壳，加 无水乙醇少量，振摇使溶解后，将内容物与襄壳全部转移至具塞锥形瓶 中，用无水乙醇反复冲洗剪刀及小烧杯， 洗液并入锥形瓶中， 将锥形
瓶密塞， 置水浴中加热15分钟，并时时振摇，将内容物移入100ml量瓶
中，用无水乙醇反复冲洗囊壳和锥形瓶，洗液并入量瓶中，用无水乙醇 稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml ，置100ml量瓶中，用无水乙醇稀释 至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法（附录I V A ) 在353nm的波长处 测定吸光度；另取尼群地平对照品适量，精密称定，用无水乙醇溶解并 定量稀释制成每l m l中约含20μg 的溶液，同法测定，计算，即得。
第
九
章
二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
主讲人 肖国君
二氢吡啶类钙通道阻滞药物: 二氢吡啶类钙拮抗剂,主要用于治疗高血压、缺血性心血 管疾病、脑血管疾病等。 ChP(2010年版)收载二氢吡啶类钙通道阻滞药物: 硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、尼索地平、非洛地平等
及制剂
其他国家药典收载二氢吡啶类钙通道阻滞药物还有: 苯磺酸氨氯地平、拉西地平、伊拉地平、尼伐地平、盐酸 尼卡地平及制剂等
尼群地平 （Nitrendipine）
H N
H2NCH2 CH2OCH2 CH3 CH2OOC
CH3 COOCH3 . Cl
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
苯磺酸氨氯地平Amlodipine Besylate
典型药物
H3C CH3 CH2OOC H N CH3 COOCH3 Cl Cl
非洛地平Felodipine
典型药物
H N
H 3C CH3 CH2OOC
CH3 COOCH2CH3 COOC(CH3)3
拉西地平Lacidipine
典型药物
H3C (CH3)2CHOOC H N CH3 COOCH3 N O N
计算硫酸铈滴定液的T？
第四节 含量测定
一、铈量法 • 氧化剂：Ce(SO4)2 ＋4 → ＋3 • 还原剂：药物分子 • 指示剂：邻二氮菲指示液 • 颜色变化：橙红色变为淡兰色或无色 • 原理：终点时过量的Ce4＋把指示液中的Fe2＋ 氧化成Fe3＋
第四节 含量测定
一、铈量法 讨论： 1.硫酸铈易于提纯，可直接配制标准溶液 2.标准溶液稳定 3.反应简单，副反应少 4.大部分有机物不与硫酸铈反应，可用于 测定制剂的含量
R2OOC R1 H N 612 5 3 4 CH3 COOR3 R4 R5
IR
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法 (一) 与亚铁盐反应
苯环硝基 Fe(OH)2 红棕色
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法 （二）与氢氧化钠试液反应
二氢吡啶类药物 NaOH 橙红色
第二节 鉴别试验
H光度法
（一）UV
第二节 鉴别试验
二、分光光度法
（一）UV
（二）IR 各国药典收载的二氢吡啶类药物的原料药 均采用IR鉴别。部分制剂也用IR鉴别。
第二节 鉴别试验
三、色谱法
（一）HPLC
（二）TLC
第三节 有关物质检查
陈纭老师第九章二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
陈纭老师第九章二氢吡啶类钙通道阻 滞药物的分析
二、分光光度法
（一）紫外分光光度法 ChP2010尼群地平软胶囊的鉴别： 避光操作。取本品的内容物约1g，置100ml量瓶 中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml，置 100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，在 353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在 353nm与303nm的吸光度比值应为2.1～2.3。
陈纭老师第九章二氢吡 啶类钙通道阻滞药物的
分析
2021/1/3
陈纭老师第九章二氢吡啶类钙通道阻 滞药物的分析
学习要求：
• 1. 掌握：二氢吡啶类药物的基本结构及主 要理化性质；结构、性质与分析方法间的 关系；铈量法的原理、方法及注意事项。
• 2. 熟悉：二氢吡啶类药物的化学鉴别反应 及有关物质检查的方法；
陈纭老师第九章二氢吡啶类钙通道阻 滞药物的分析
（二）红外分光光度法
ChP2010尼群地平片的鉴别：
避光操作。取本品（约相当于尼群地平
100mg），研细，加丙酮10ml，振摇使溶解，
滤过，滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法
测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱
（光谱集600）一致。
陈纭老师第九章二氢吡啶类钙通道阻 滞药物的分析
色谱与质谱条件 色谱柱为Chiral-AGP柱
(150mm×4.0mm，5µm)，流动相为10 mmol/L醋酸铵缓
冲液(pH4.5)-正丙醇(99:1)，流速0.9 ml/min，柱温30℃。
APCI离子源，温度350℃，辅助气(N2)流速2 L/min，气 帘气(N2)压力410kPa流速1.2 L/min，电晕放电电流2A， 正离子选择反应监测(SRM)[M+H]+离子，N2碰撞能量 15eV，用于定量分析的离子反应分别为m/z409→238(氨
二、分光光度法
（一）紫外分光光度法 ChP2010尼群地平软胶囊的鉴别： 避光操作。取本品的内容物约1g，置100ml量瓶 中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml，置 100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，在 353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在 353nm与303nm的吸光度比值应为2.1～2.3。
陈纭老师第九章二氢吡 啶类钙通道阻滞药物的
分析
2021/1/3
陈纭老师第九章二氢吡啶类钙通道阻 滞药物的分析
学习要求：
• 1. 掌握：二氢吡啶类药物的基本结构及主 要理化性质；结构、性质与分析方法间的 关系；铈量法的原理、方法及注意事项。
• 2. 熟悉：二氢吡啶类药物的化学鉴别反应 及有关物质检查的方法；
陈纭老师第九章二氢吡啶类钙通道阻 滞药物的分析
（二）红外分光光度法
ChP2010尼群地平片的鉴别：
避光操作。取本品（约相当于尼群地平
100mg），研细，加丙酮10ml，振摇使溶解，
滤过，滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法
测定。本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱
（光谱集600）一致。
陈纭老师第九章二氢吡啶类钙通道阻 滞药物的分析
色谱与质谱条件 色谱柱为Chiral-AGP柱
(150mm×4.0mm，5µm)，流动相为10 mmol/L醋酸铵缓
冲液(pH4.5)-正丙醇(99:1)，流速0.9 ml/min，柱温30℃。
APCI离子源，温度350℃，辅助气(N2)流速2 L/min，气 帘气(N2)压力410kPa流速1.2 L/min，电晕放电电流2A， 正离子选择反应监测(SRM)[M+H]+离子，N2碰撞能量 15eV，用于定量分析的离子反应分别为m/z409→238(氨
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
醇2ml，搅拌使溶解，移至试管中，加1%氯化
汞溶液3ml，即发生白色沉淀。
（四）重氮化-偶合反应
BP2010硝苯地平的鉴别： 取本品25mg，加10ml盐酸-水-乙醇混合溶液 （1.5∶3.5 ∶ 5），温热，加入锌粒0.5g，放 臵5分钟，滤过，滤液加亚硝酸钠溶液（10g/L） 5ml，放臵2分钟，再加入氨基磺酸铵溶液
第一节
二氢吡啶类药物 的基本骨架：
结构与性质
一、常见药物的结构
H N
6 1 2 5 4 3
R1 R2OOC
CH3 COOR3 R4 R5
CH3 CH3OOC
H N
CH3 COOCH3 NO 2
CH3 CH3CH2OOC
H N
CH3 COOCH3
NO2
硝苯地平
CH3 (CH3)2CHOOC
H N
CH3 COO(CH2)2OCH3
10.下列性质属于尼莫地平的是：
A B 氧化性 还原性
C
D E
弱碱性
弱酸性 旋光性
11.下列药物中，可与碘化铋钾反应 生成橙药沉淀的是：
A B 硝苯地平 尼群地平
C
D E
地西泮
阿司匹林 巴比妥钠
3. 二氢吡啶环氨基质子解离性 4. 稳定性
5. 旋光性
6. 吸收光谱特性
第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法
（一）与亚铁盐反应 二氢吡啶类药物苯环上硝基பைடு நூலகம்有氧化性， 可将氢氧化亚铁氧化为红棕色氢氧化铁沉淀。
ChP2010尼莫地平的鉴别： 取本品约20mg，加乙醇2ml溶解后，加新制
的5%硫酸亚铁铵溶液2ml，1.5mol/L硫酸溶液1
滴与0.5mol/L氢氧化钾溶液1ml，强烈振摇，1
第九章二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析.ppt
CH3OOC
COOCH3 NO2
硝苯地平
CH3
CH3CH2OOC
COOCH3
H N CH3
NO2
尼群地平
(CH3)2CHOOC
COO(CH2)2OCH3
NO2
尼莫地平H2NCH2CH源自OCH2H N CH3CH3CH2OOC
COOCH3 Cl
SO3H
苯磺酸氨氯地平
H
CH3
N
CH3
CH3CH2OOC
COOCH3 Cl
Cl
非洛地平
（二）主要理化性质 1. 二氢吡啶环的还原性
二氢吡啶环，具有还原性，可用氧化还原反应鉴 别和氧化还原滴定法进行含量测定。
2. 硝基的氧化性 苯环上大多有硝基，具有氧化性，可被还原剂还
原为芳伯氨基，可用重氮化-偶合反应鉴别。
3. 二氢吡啶环氨基质子解离 二氢吡啶类药物与碱作用后，1,4-位氢
取本品适量（约相当于尼莫地平20mg），置 分液漏斗中，加乙醚30ml振摇提取，静置，分取 乙醚层，置水浴上蒸干，放冷，残渣加乙醇2ml， 搅拌使溶解，移至试管中，加1%氯化汞溶液3ml， 即发生白色沉淀
（四）重氮化-偶合反应
利用苯环硝基的氧化性，可被还原成芳伯胺基， 可用重氮化-偶合反应进行鉴别。
（二）红外分光光度法（具有特征的官能团） • ChP2010尼群地平片的鉴别：
避光操作。取本品（约相当于尼群地平 100mg），研细，加丙酮10ml，振摇使溶解，滤过， 滤液暗处挥干，残渣经减压干燥，依法测定。本 品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集600） 一致。
三、色谱法 （一）HPLC法 • ChP2010尼莫地平片的鉴别：
[O] 或光 CH3OOC
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析 - 副本.
杂质I：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯 杂质II：2,6-二甲基-4-(2-亚硝基苯基)-3,5-吡啶二甲酸二甲酯
具体方法（P259-260） 1.供试液Ⅰ和Ⅱ的制备 2.有关杂质对照品液Ⅰ和Ⅱ的制备 3.色谱条件
填充剂：十八烷基硅烷键合硅胶; 流动相：甲醇-水（3 ：2）； 检测波长：235nm。 结果： 按外标法以峰面积计算，均不得超过0.1%，其 他单个杂质的峰面积不得大于对照品溶液中硝 苯地平峰面积，杂质总量不得过0.5%。
5. 旋光性 本类药物的C4位多为手性碳原子，具有旋光性。
6. 吸收光谱特性
药物 硝苯地平 尼群地平 尼莫地平 尼索地平 非洛地平
本类药物具有芳环，有明显的紫外吸收特征和红外特征。
溶剂 无水乙醇 无水乙醇 乙醇 无水乙醇 乙醇 浓度 （μg/ml） 15 20 10 10 20 λmax/λmin(nm) 237,320-335宽吸收 236,353/303 237 237 238, 361 A353/A302=2.1-2.3 吸光度比值
骨架：
R1
影响作用部位，5,6 位取代酯基不同， 为手性中心。
6 1 2 5 4 3
H N
R2OOC
为活性必需， 变成吡啶环 或六氢吡啶 环活性消失 为活性必需， CH3 若为乙酰基 或氰基活性 降低，若为 COOR3 硝基则激活 钙通道 R4
取代基与活性关系次序：H ＜甲基＜环烷基＜苯基或取 代苯基
H N
CH3
H3C
H N
CH3
H3COOC
COOCH3 NO2
H3CH2COOC
COOCH3
NO2
硝苯地平（nifedipine)
二氢吡啶类药物的分析
第四节 含量测定
一、铈量法
利用二氢吡啶类药物的还原性,可用铈量法测 定含量。
也称硫酸铈法,是以Ce SO4 2为标准溶液的氧化 还原滴定法。由于酸度较低时Ce4+易水解,故 本滴定在强酸条件下进行。Ce4+具有黄色,Ce3+ 为无色,故Ce4+自身可作指示剂,但不够灵敏,常 用邻二氮菲作指示剂,终点敏锐。
尼群地平软胶囊的含量测定 ChP2015 ：
三、高效液相色谱法 尼莫地平分散片的含量测定 ChP2015 ：
四、非水溶液滴定法
利用二氢吡啶的弱碱性,JP16采用非水滴定法 测定盐酸尼克地平含量,以醋酐-冰醋酸 7:3 为 溶剂,高氯酸滴定液滴定,电位法指示终点。
本法特别适合于糖浆剂、片剂等制剂的测定。
硝苯地平的含量测定 ChP2015
硝苯地平与硫酸铈反应的摩尔比为1:2.用邻二氮菲指示液指示终点。终点时微过量 的Ce4+将指示液中的Fe2+氧化成Fe3+,使橙红色消失,以指示终点。邻二氮菲指示液应临 用新制。
二、紫外-可见分光光度法
本类药物在紫外光区有特征吸收,因此可用紫 外-可见分光光度法测定含量。
二、主要理化性质
• 1、二氢吡啶环的还原性 • 二氢吡啶类药物分子中有二氢吡啶环,具有
还原性。 可用氧化还原反应鉴别或氧化还 原滴定法进行含量测定。 • 2、硝基的氧化 • 苯环上大多有硝基,硝基具有氧化性,可被还 原为芳伯氨基,进一步用重氮化-偶合反应鉴 别。
Hale Waihona Puke • 3、二氢吡啶环氨基质子解离性
• 与碱作用时,二氢吡啶环1,4-位氢均可发生解 离,形成p-π共轭而发生颜色变化,利用该类反 应可鉴别本类药物 。
第9章-二氢吡啶类-钙通道阻滞药物的分析
L/O/G/O
第九章 二氢吡啶类 钙通道阻滞药物的分析
学习要求：
• 1. 掌握：二氢吡啶类药物的基本结构及主 要理化性质；结构、性质与分析方法间的 关系；铈量法的原理、方法及注意事项。
• 2. 熟悉：二氢吡啶类药物的化学鉴别反应 及有关物质检查的方法；
• 3. 了解：二氢吡啶类药物其他的鉴别试验 及含量测定方法、及体内分析中样品的处 理方法。
色谱与质谱条件 色谱柱为Chiral-AGP柱 (150mm×4.0mm，5µm)，流动相为10 mmol/L醋酸铵缓 冲液(pH4.5)-正丙醇(99:1)，流速0.9 ml/min，柱温30℃。 APCI离子源，温度350℃，辅助气(N2)流速2 L/min，气 帘气(N2)压力410kPa流速1.2 L/min，电晕放电电流2A， 正离子选择反应监测(SRM)[M+H]+离子，N2碰撞能量 15eV，用于定量分析的离子反应分别为m/z409→238(氨 氯地平)和m/z260→116(S-(-)-普萘洛尔)。
二、分光光度法
（一）紫外分光光度法
ChP2010尼群地平软胶囊的鉴别： 避光操作。取本品的内容物约1g，置100ml量瓶 中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml，置 100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，在 353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在 353nm与303nm的吸光度比值应为2.1～2.3。
第五节 体内二氢吡啶类药物的分析
氨氯地平分子结构中含有一个手性碳原子， 故具有一对光学异构体R-(+)-氨氯地平与S-(-)氨氯地平，仅S-(-)-氨氯地平具有血管扩张作用， 其中左旋氨氯地平药效是消旋氨氯地平的2倍， 因此需进行血浆中氨氯地平对映体的手性分离 与立体选择性药动学研究。
第九章 二氢吡啶类 钙通道阻滞药物的分析
学习要求：
• 1. 掌握：二氢吡啶类药物的基本结构及主 要理化性质；结构、性质与分析方法间的 关系；铈量法的原理、方法及注意事项。
• 2. 熟悉：二氢吡啶类药物的化学鉴别反应 及有关物质检查的方法；
• 3. 了解：二氢吡啶类药物其他的鉴别试验 及含量测定方法、及体内分析中样品的处 理方法。
色谱与质谱条件 色谱柱为Chiral-AGP柱 (150mm×4.0mm，5µm)，流动相为10 mmol/L醋酸铵缓 冲液(pH4.5)-正丙醇(99:1)，流速0.9 ml/min，柱温30℃。 APCI离子源，温度350℃，辅助气(N2)流速2 L/min，气 帘气(N2)压力410kPa流速1.2 L/min，电晕放电电流2A， 正离子选择反应监测(SRM)[M+H]+离子，N2碰撞能量 15eV，用于定量分析的离子反应分别为m/z409→238(氨 氯地平)和m/z260→116(S-(-)-普萘洛尔)。
二、分光光度法
（一）紫外分光光度法
ChP2010尼群地平软胶囊的鉴别： 避光操作。取本品的内容物约1g，置100ml量瓶 中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀，取10ml，置 100ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，在 353nm与303nm的波长处分别测定吸光度，在 353nm与303nm的吸光度比值应为2.1～2.3。
第五节 体内二氢吡啶类药物的分析
氨氯地平分子结构中含有一个手性碳原子， 故具有一对光学异构体R-(+)-氨氯地平与S-(-)氨氯地平，仅S-(-)-氨氯地平具有血管扩张作用， 其中左旋氨氯地平药效是消旋氨氯地平的2倍， 因此需进行血浆中氨氯地平对映体的手性分离 与立体选择性药动学研究。
09二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
2019年11月14日
化学与制药工程学院
（4）分离管为一定半径的圆形管道，在分离管的 四周存在均匀磁场。在磁场的作用下，离子的运动 由直线运动变为匀速圆周运动。此时，圆周上任何 一点的向心力和离心力相等。故：
mυ2/R=H z υ （9.2）
其中，R为圆周半径，H为磁场强度。
2019年11月14日
苯磺酸氨氯地平
H H2NCH2CH2OCH2 N CH3
CH3CH2OOC
COOCH3 Cl
SO3H
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非洛地平
H H3C N CH3
CH3CH2OOC
COOCH3 Cl
2019年11月14日
Cl
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拉西地平
H H3C N CH3
CH3CH2OOC
R5
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第二节 鉴别试验
一、化学鉴别法 （一）与亚铁盐反应
二氢吡啶类药物苯环上硝基具有氧化性，可将氢氧化亚 铁氧化成红棕色氢氧化铁沉淀。
2019年11月14日
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三
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第三节 有关物质的检查
2019年11月14日
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二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析.pdf
第九章 二氢吡啶类钙通道阻滞药物的分析
本章学习要求：
→ 掌握 二氢吡啶类药物的基本结构及主要的理化性质；结构、性质与分析方法间 的关系；铈量法测定二氢吡啶类药物含量的原理、方法及注意事项。 → 熟悉 二氢吡啶类药物的化学鉴别反应及有关物质检查的方法。 → 了解 二氢吡啶类药物其他的鉴别试验及含量测定方法，及体内药物分析中样品 的处理方法。
3. 张秋荣;查岭;郑东娜;王旭东;刘宏民;HPLC测定复方尼群地平片中尼群地平 和氢氯噻嗪的含量[J].中国药学杂志,2007,(20):1585-1586.
4. 徐国津;李新春;高效液相色谱法测定苯磺酸氨氯地平的含量及有关物质[J]. 中国药学杂志,2008,(01):60-63.
5. 刘晓红,张兰桐,薛强,马桂林硝洛地平及其注射液RP-HPLC含量测定方法的 研究[J].中国药学杂志,2002,(07):50-52.
11
陈峰
2012-6-5
1
主要内容
★ • 第一节 二氢吡啶类药物的结构与性质 → 常见药物的结构与性质 → 主要理化性质
• 第二节 鉴别试验 → 化学鉴别法 → 分光光度法 → 色谱法
• 第三节 有关物质的检查
• 第四节 含量测定 ★ → 铈量法
→ 紫外-可见分光光度法 → 高效液相色谱法 • 第五节 体内二氢吡啶类药物的分析
5
第三节 有关物质检查
• 二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光化学歧化反应， 引入杂质
H3C
N
CH3
H3COOC
COOCH3 NO2
H
H3C
N
CH3
[O] H3COOC
或光
COOCH3 NO2
H3C
N
CH3
本章学习要求：
→ 掌握 二氢吡啶类药物的基本结构及主要的理化性质；结构、性质与分析方法间 的关系；铈量法测定二氢吡啶类药物含量的原理、方法及注意事项。 → 熟悉 二氢吡啶类药物的化学鉴别反应及有关物质检查的方法。 → 了解 二氢吡啶类药物其他的鉴别试验及含量测定方法，及体内药物分析中样品 的处理方法。
3. 张秋荣;查岭;郑东娜;王旭东;刘宏民;HPLC测定复方尼群地平片中尼群地平 和氢氯噻嗪的含量[J].中国药学杂志,2007,(20):1585-1586.
4. 徐国津;李新春;高效液相色谱法测定苯磺酸氨氯地平的含量及有关物质[J]. 中国药学杂志,2008,(01):60-63.
5. 刘晓红,张兰桐,薛强,马桂林硝洛地平及其注射液RP-HPLC含量测定方法的 研究[J].中国药学杂志,2002,(07):50-52.
11
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1
主要内容
★ • 第一节 二氢吡啶类药物的结构与性质 → 常见药物的结构与性质 → 主要理化性质
• 第二节 鉴别试验 → 化学鉴别法 → 分光光度法 → 色谱法
• 第三节 有关物质的检查
• 第四节 含量测定 ★ → 铈量法
→ 紫外-可见分光光度法 → 高效液相色谱法 • 第五节 体内二氢吡啶类药物的分析
5
第三节 有关物质检查
• 二氢吡啶类药物遇光极不稳定，易发生光化学歧化反应， 引入杂质
H3C
N
CH3
H3COOC
COOCH3 NO2
H
H3C
N
CH3
[O] H3COOC
或光
COOCH3 NO2
H3C
N
CH3
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3.还原性
异烟肼吡啶环γ位被酰肼所取代，有较强的还原性，可被不同 的氧化剂氧化，也可与某些含有羰基的化合物发生缩合反应。
A. 还原反应 异烟肼与硝酸银－银镜反应
Chp2005：取本品约10mg，置试管中，加水2ml 溶解后，加氨 制硝酸银试液1ml ，即发生 气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生 成银镜。
Analytical of Heterocyclic drugs
第九章
二氢吡啶类钙通道 阻滞药物的分析
药物分析教研室
第一节 二氢吡啶类药物的分析
γ β α
5 6 4
β 3
2α
γ
β α
CONHNH 2
CON
C2H5 C2H5
1
吡 啶 (Pyridine)
N
β α
N
异烟肼 (Isoniazid)
尼可刹米 (Nikethamide)
取本品约0.1g，加水5ml 溶解后，加10％香草醛的乙醇溶 液 1ml， 摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶；滤过， 用稀乙醇重结晶，在105 ℃干燥后，依法测定（附录Ⅵ C），熔点为228 ～231 ℃，熔融时同时分解。
异烟肼的其它鉴别反应
①与亚硒酸作用，可将其还原为红色硒的沉淀
O N H NH2 + SeO2 N O OH +N2 + Se +H2O
N
②与1,2-萘醌-4-磺酸在碱性介质中，可缩合呈红色。
ONa O N H NH2 + O O +3NaOH SO3H N O N H N O +Na2SO3+3H2O
N
显红色
4.形成沉淀(重金属盐类或苦味酸)
尼克刹米的鉴别：取本品2滴，加水1ml ，摇匀，加硫酸铜
试液2滴与硫氰酸铵试液3 滴，即生 成草绿色沉淀。 异烟肼、尼克刹米可与氯化汞形成白色沉淀。
5.分解产物
异烟肼、尼克刹米等与无水碳酸钠或氢氧化钙共热，可发生 脱羧降解，并有吡啶臭味逸出。
UV和IR
药物
溶剂
λmax(nm)
1% E1cm
0.01M HCl 265 异烟肼 266 水 0.01M HCl 263 尼克刹米 0.1M NaOH 255/260 硝苯地平 无水乙醇 237/333
二、Detection of specific impurities
二、尼克刹米中有关物质的检查
TLC(无杂质对照品－高低浓度对比法)
检查方法：取本品，加甲醇制成每1ml中含40mg的溶液，作 为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇分别稀释成每1ml 中 含0.4mg 和40μg的溶液，作为对照溶液(1)和(2) 。照薄层 色谱法（附录Ⅴ B）试验，吸取上述三种溶液各10μl ，分 别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿－丙醇(75:25)为展 开剂，展开后，晾干，臵紫外光灯(254nm)下检视。供试品 溶液如显杂质斑点，与对照溶液(2)的主斑点比较，不得更 深 ；如有1点超过时，应不深于对照溶液(1)的主斑点。
二、Detection of specific impurities
三、二氢吡啶类有关物质的检查
硝苯地平
N O O O [O] HPLC法测定，避光操作 O O NO2 O H N O O NO2 O O O NO N O
Light
含量测定--铈量法
NO2 CO2CH3 CH3 NH O CH3 NO2 CO2CH3 CH3 + 2Ce(ClO )3 + 4H SO 4 4 2 N + 2Ce(SO 4)2 + 6HClO4
420 378 840/860 ～/140
尼群地平
无水乙醇
236/353
二、Detection of specific impurities
一、异烟肼中游离肼的检查
异烟肼不稳定，游离肼即可能在原料中引入，又可能在贮藏 过程中降解－诱变剂和致癌物质
1、TLC (BP、Ch.P ) 肼＋对二甲基苯甲醛→腙(显色) 2、比浊法 (JP ) 专属性差 肼＋水杨醛乙醇液→混浊
NO2
NO2
紫红色
2.弱碱性：
吡啶环N原子为碱性原子，吡啶环pKb为8.8（水中），可用于 鉴别和非水滴定。
尼克刹米：除了吡啶环上的N原子外，吡啶环β位被 酰氨基取代，遇碱化钠试液3ml ，加热，即 发生二乙胺的臭气， 能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。
O N H NH2 +AgNO3+H2O N 4Ag +N2 +4HNO3 O OAg + NH2-NH2 +HNO3
N
NH2-NH2 +4AgNO3
B. 缩合反应
O N H NH2 CHO O
+
OCH3 OH
-H2O △
N
N H
N CH
N
香草醛
香草醛
异烟腙 (黄色结晶)
OCH3 OH
异烟腙（黄色结晶）
H3CO
硝苯地平
H3CO O
CH3
粉红色消失
尼克刹米
戊醛二烯
黄色
O
B.二硝基氯苯反应（Vongerichten反应）
在无水的条件下，吡啶及其衍生物与3,4-二硝基氯苯混合共 热或加热至熔融，冷却后，加醇制氢氧化钾溶液将残渣溶 解，溶液呈紫红色。
异烟肼－氧化成羧基；尼克刹米－水解成羧基 O O
NH2 N H N O ONa N Cl NO2 + N Cl NO2 NO2 NO2 +NaOH N O ONa HOHC HN O ONa ONa + NH2-NH2
NO2 CO2CH3 CH3 NH
H3CO O
CH3
硝苯地平 (Nifedipine)
一、主要性质与鉴别试验
1.吡啶环的特性——吡啶环开环
适用于α、α’位无取代，β或γ位被羧酸衍生物取代的异烟 肼、尼克刹米
A. 戊烯二醛反应（köning反应）
N N O CH3 CH3 O NH2 CHO CHOH N O CH3 + 2 CH3 N CH HN CH N CH3 CH3 NC CNBr N N Br CH3 CH3 O 2H20 CHO CHOH N CH3 +NH2CN+HBr CH3