生长抑制素类似物在生长激素型垂体腺瘤中的应用
垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗
垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗中国现代神经疾病杂志2005年2月第5卷第1期ChinJContempNeurolNeurosurg,February2005,V o1.5,No.1?垂体肿瘤临床与基础?垂体生长激素腺瘤的诊断与治疗雷霆张华楸舒凯牛洪泉李龄作为一种古老的疾病,垂体生长激素腺瘤导致的肢端肥大症是学者最早了解但又不断研究,不断认识的一种垂体疾病….对该病的每一次深入认识都促进了诊断和治疗方法的改进与发展.在被接受为是一个分泌器官之前,垂体一直被视为一个残余器官.Marie(1886)最早报告了2例患有严重肢端肥大症患者的临床表现,并与其他骨骼变形性疾病的病理学改变进行了鉴别诊断.遗憾的是Marie未能将肢端肥大症归于垂体疾病.直到数年后(1891年),Marie的学生Souza—Leite在继续研究其中1例患者的尸检时方才发现有垂体增大,但当时未能引起人们的注意.此后,Cushing对垂体疾病的发病机制,邻近组织损伤和垂体功能低下与亢进等方面进行了研究并发表了一系列专题文章.他的工作引起了当时世界范围对垂体肿瘤研究的兴趣,促进了垂体肿瘤现代观的形成12l.1925—1935年,人们逐渐认识到垂体前叶为病变的产生地,并证实了靶腺分泌的反馈调节作用.20世纪40年代末至50年代初,垂体受到下丘脑的调节为人们所认识.1960—1990年,神经内分泌的研究进入了一个黄金时代,诸如垂体激素及调节因子的分离提纯,序列分析和合成等项研究广泛展开.至此,垂体生长激素的调节机制基本形成了如下经典模式:下丘脑分泌生长激素释放激素(growthhor—mone—releasinghormone,GHRH),激活腺苷酸环化酶(adenylcyclase,AC),使细胞内环磷酸腺苷cAMP浓度升高,从而引起生长激素(growthhormone,GH)分泌增多【.近年来,分子生物学研究对生长激素腺瘤发病机制最重要的发现在于,几乎所有的垂体肿瘤都发生于单一的突变细胞.在生长激素腺瘤的家族性多发内分泌肿瘤1型中存在着染色体1lq13的缺失,提示其发病机制在于原有的抑制子基因的丢失.而染色体ll号抑制子区域的获得性突变也可能为非作者单位:430030武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科家族性内分泌腺瘤的原因.所以,目前对垂体生长激素腺瘤发病机制的研究主要集中在两个方面:一是垂体肿瘤起源于异常生理调节的结果(由于靶腺负反馈调节的丧失或丘脑下部异常的正向调节而导致过度刺激增生);二是垂体肿瘤起源于癌基因的激活或抑癌基因的丧失.随着分子生物学技术的进展,人们发现垂体生长激素腺瘤与G蛋白功能变异有关.研究结果表明,约40%的生长激素腺瘤患者存在编码Gsct基因(gsp基因)的突变,这些突变发生在编码Gsct基因的201号密码子CAT(编码精氨酸)或227号密码子CAG(编码谷氨酰胺,较少见).突变造成Gsct内在的GTP酶活性下降,Gsct—GTP不能水解而呈持续活性状态,腺苷酸环化酶持续激活,最终引起生长激素过度分泌.突变的Gsct基因被称作gsp癌基因17-111.有关gsp癌基因的研究,我们采用PCR—DNA序列分析法发现,国人生长激素腺瘤患者的gsp癌基因阳性率和突变种类与西方患者相同,表达率为30%~45%ll1.据朱涛等[1O1报告,通过PCR—SSCP分析,发现在42例被检测的肿瘤标本中有ll例存在Gsct第8外显子的突变.另有研究表明,肿瘤大小,向海绵窦的浸润程度,DNA聚合酶活性水平或Ki一67阳性细胞百分比,在gsp阳性和阴性肿瘤中也均无显着差异.一,诊断方法1.临床症状由于垂体生长激素腺瘤为颅内良性肿瘤,生长缓慢,早期可无明显临床症状.其发病机制主要是通过腺瘤细胞分泌的生长激素直接或间接[由胰岛素样生长因子一1(insulin—likegrowth factor一1,IGF一1)】作用于身体各个器官,表现为多器官受累.青春期前的儿童,由于骨骼尚未闭合,体格生长迅速,表现为"巨人症".在骨骼闭合之后,高生长激素水平促使软组织及骨骼组织在某些部位显着生长,而出现"肢端肥大综合征".肢端肥大症患者多有典型面容,如五官粗大,头颅变长,下颌突出及鼻大,唇厚等.手指,脚趾末端多呈杵状改变.心中国现代神经疾病杂志2005年2月第5卷第1—ChinJContempNeurolNeuro—surg,February2005,V o1.5,No.1.?5血管和呼吸系统疾病是导致肢端肥大症患者死亡的重要原因.由于心肌肥厚,心功能降低,可继发高血压或冠心病,称为"肢端肥大症性心脏病".舌体增大和咽喉淋巴组织增生容易引起上呼吸道阻塞, 导致患者睡眠中呼吸暂停.肢端肥大症可使得内脏器官普遍性肥大,胃肠道息肉和癌症发生率增加. 能量代谢方面,蛋白质合成增加,脂肪动员加速,血糖水平增高.部分患者可出现糖耐量降低或糖尿病.在内分泌方面,生长激素腺瘤患者常伴有多结节性甲状腺肿大,肾上腺皮质增生.由于生长激素腺瘤细胞多同时分泌催乳素(prolactin,PRL),患者也可出现月经紊乱,溢乳,性欲减退和阳痿.患者的皮肤多增粗,增厚,毛囊增多,毛发变粗,部分肿胀或患有黑棘皮症.目前临床上发现的生长激素腺瘤多为大型腺瘤或巨大型腺瘤,这可能与生长激素促进肿瘤生长有关.因而,其肿瘤压迫症状较其他类型的肿瘤常见,患者临床多表现为头痛,头晕,视力下降,视野缺损或眼球运动障碍.2.实验室检查在典型的临床表现基础上,还需结合实验室检查和影像学资料方才构成垂体生长激素腺瘤完整的诊断基础.实验室检查包括基础生长激素测定,胰岛素样生长因子测定以及生长激素兴奋或抑制实验等一系列检查.正常生长激素放射免疫测定值的上限为5g/L.由于生长激素分泌具有周期性,因而常用口服糖耐量试验(oralglucosetolerancetest,OGTY)进行检测,如果在口服糖耐量试验中生长激素水平被抑制低于1g/L,则可基本排除生长激素腺瘤.其他如促黄体生成激素释放激素(1uteinizinghormone—releasinghormone,LHRH),生长激素释放激素兴奋试验以及多巴胺抑制试验等亦可对下丘脑一垂体激素轴进行全面评价.在诊断过程中,除明确垂体生长激素腺瘤外,尚需进行相关检查了解患者全身器官损害和程度,如高血压,心脏病,糖尿病等,这些对术前评价及术后处理均至关重要.3.影像学检查随着影像学技术的发展,CT与MRI在垂体肿瘤的诊断和治疗方面具有重要意义. CT检查有助于判断肿瘤周围有无骨质破坏,内部有无卒中或钙化;MRI检查则对明确肿瘤性质,质地和了解肿瘤与周围组织关系方面有重要意义.此外,手术中X线检查和术中MRI检查也越来越为人们所重视.前者可帮助经蝶手术路径的定位.后者对术中全切除肿瘤和保护颈内动脉等重要组织结构具有积极作用.二,治疗方法垂体生长激素腺瘤作为一种以外科治疗为主要治疗手段的疾病,其治疗目标越来越高:全切除肿瘤,保护残余垂体功能,降低异常升高的激素水平至正常范围;同时缓解临床症状和并发症,特别是改善心血管,呼吸系统的症状和代谢方面的紊乱.常用的治疗方法包括手术,放射治疗和药物治疗【l.目前治疗生长激素腺瘤的主流方案为:首先行肿瘤全部或大部分切除,而后再通过放射治疗或药物治疗残余肿瘤,降低生长激素分泌水平.对鞍上或鞍旁的扩展型肿瘤,可先行药物治疗使肿瘤缩小至鞍内,同时降低生长激素分泌水平,再行手术切除,也能达到良好效果.1.手术切除垂体生长激素腺瘤的手术方法分为经蝶和经颅两种入路.对肿瘤较大主要向鞍上池生长,压迫视神经,侵入第三脑室,侧脑室或突入额叶脑组织中的肿瘤,多采用开颅经翼点或经额入路手术.但经蝶手术对多数局限于鞍内或部分向蝶窦,鞍上生长,尤其侵及海绵窦的肿瘤仍为首选术式【l4】.由于肢端肥大症患者的鼻腔相对较大,目前较多应用的术式是经单鼻孔一蝶窦入路.其优点在于到达鞍底路径短,不必处理鼻嵴骨质,缩短手术时间.垂体生长激素腺瘤切除完全后可用无水乙醇对瘤腔做进一步处理;向两侧海绵窦扩展者,可用特制的可弯曲刮匙进入海绵窦刮除肿瘤.为了达到肿瘤最佳切除程度,可将现代化的仪器如内镜,导航系统,甚至术中磁共振应用于经蝶手术中.据统计有56%-100%的患者术后生长激素分泌水平可降至10L以下,15%-20%1'l~于5Lt,故部分患者术后需施以相应的放射治疗或药物治疗.2.药物治疗对于术后血清生长激素水平>10I~g/L,或胰岛素样生长因子未恢复至正常范围者,需考虑行放射治疗和药物治疗.治疗生长激素腺瘤的药物多能抑制垂体生长激素腺瘤细胞分泌生长激素轴的不同环节.(1)生长激素释放抑制因子或类似物:生长激素释放抑制因子(somatostatin,SS)也称生长抑素,是由下丘脑分泌,具有抑制垂体分泌生长激素和促甲状腺激素(thyroid—stimulatinghormone,TSH)的作用.目前用于临床治疗的药物多为生长抑素类似物(奥曲肽,octreotide).术前应用此类药物可使肿瘤缩中国现代神经疾病杂志2005年2月第5卷第1期ChinJContempNeurolNeurosurg,February2005,V【)1.5,No.1小和软化.在应用奥曲肽治疗垂体生长激素腺瘤的研究中发现,奥曲肽对gsp基因阳性患者具有显着抑制生长激素释放的作用,而对gsp阴性者则抑制效果较差.这可能由于奥曲肽是通过作用于葡萄糖糖基转移酶(glucosyltransferase,GTP)调节蛋白而负反馈调节由gsp基因导致升高的腺苷环化酶水平,从而抑制生长激素释放.因而gsp基因可作为评价奥曲肽治疗人类垂体生长激素腺瘤效果的重要分子生物学指标.兰瑞肽为近年发展起来的新型缓释生长抑素类制剂.其与生长抑素受体的结合能力强于奥曲肽.每2周肌内注射1次,每次剂量为3Omg,国内外对其临床应用都取得了较好的效果.部分肢端肥大症患者常合并不同程度的头痛,可给予卡马西平(得理多)短时服用.有些患者为剧烈头痛,而生长抑素则是治疗该种头痛的最佳药物.此时其他止痛药物均不理想.(2)多巴胺激动剂:对肢端肥大的患者,口服多巴胺激动剂的有效率仅为10%.但对同时存在高催乳素血症或混合型生长激素.催乳素(GH.PRL)分泌腺瘤者,多巴胺激动剂则是适宜的选择Il5J.其应用剂量应从小剂量开始,直至达到最佳疗效剂量.此外,多巴胺激动剂和奥曲肽联合应用也能取得较好的临床效果.(3)生长激素受体拮抗剂:这是一种新开发的能与生长激素受体在结合位点1结合,抑制生长激素的生物学效应.目前这种药物尚在观察阶段,但对手术或其他药物临床症状控制无效的患者,特别是胰岛素样生长因子水平居高不下的患者具有一定作用[161.3.放射治疗对术中无法完全切除或术后MRI检查发现有少量肿瘤残余的患者,应进行正规的放射治疗.传统放射治疗的总剂量为45~5OGy,主要副作用是导致垂体功能低下.放射治疗适用于无法进行手术切除或有残余垂体肿瘤者,以及药物治疗失败和(或)拒绝接受其他治疗方法的患者;每阶段照射剂量不超过1.75Gy.放射治疗对降低生长激素和胰岛素样生长因子分泌水平或缩小肿瘤体积的效果缓慢.生长激素分泌水平降低的最快时期是行放射治疗的最初2年.三,预后与展望垂体生长激素腺瘤的治疗效果可以从临床症状,实验室检查指标和影像学改变等3个方面进行综合评估.临床症状的改善包括诸如视力好转,头痛症状消失或其他相关临床表现的改善;在实验室检查中,生长激素和胰岛素样生长因子则是反映肢端肥大症相关并发症发生改善的精确标记物.所以术后应早期进行生长激素评价,即术后2-4个月内进行口服葡萄糖耐量实验和胰岛素样生长因子检测.目前,评估生长激素腺瘤治愈或缓解的生化指标:术后血清生长激素水平基础值≤5IXg/L为生物学治愈;5-10g/L为临床缓解,>10Ixg/L说明病情仍处于活动期.另外对于手术后的患者,笔者建议于术后1~3个月复查MRI,观察肿瘤切除情况和是否需要接受进一步的放射治疗.对无明显肿瘤残余的患者,建议3-6个月定期复查MRI以确定肿瘤有无复发.综上所述,肢端肥大症诊断和治疗的每一次进展都是基础研究不断发展的结果;但目前研究中存在的问题如肿瘤的侵袭性,生长抑素耐受,生长激素第三调节途径的发现与作用等均有待深入研究.参考文献l雷霆,舒凯,郭东升,等.对垂体腺瘤发病机理研究的哲学思考. 医学与社会.2000,13:39—40.2NomikosP,LadarC,FahlbuschR,eta1.Impactofprimarysurgery onpituitaryfunctioninpatientswithnon—functioningpituitaryade? nomas—astudyon72lpatients.ActaNeurochir(Wien),2004.146:27-35.3雷霆,刘勤,刘暌.等.生长激素第三调节途径在人垂体生长激素腺瘤生长激素释放中的作用.中华实验外科杂志,1999,l6:429—431.4雷霆,薛德麟,AdamsEF,等.gsp癌基因在人垂体GH腺瘤的表达与GHRH对GH分泌效应比较.同济医科大学,1997,26(增刊):10—14.5FahlbuschR,GanslandtO,BuchfelderM,eta1.Intraoperativemag. neticresonanceimagingduringtranssphenoidalsurgery.JNeuro—surg,2001,95:381-390.6张作洪,白祥军,雷霆,等.垂体瘤与细胞内信号传导机制异常. 中华实验外科杂志,1999,l6:190—191.7LeiT,AdamsEF,BuchfelderM,eta1.Relationshipbetweenprotein kinaseCandadenylylcyclaseactivityintheregulationofgrowth hormonesecretionbyhumanpituitarysomatotrophinomas.Neuro—sugery,1996,39:569.8雷霆,薛德麟,AdamsEF,等.PKC在人垂体肿瘤增生中的作用研究.同济医科大学,1998,27:39—41.9朱涛,浦佩玉,杨树源.垂体腺瘤发生的基闲学研究.中华神经外科杂志,1995,l1:172—175.1O朱涛,杨树源,孙银水,等.垂体生长激素腺瘤中Gsct基因突变的PCR-SSCP分析.中华神经外科杂志,1997,l3:247—248.1lLandisCA,MasterSB,SpadaA.eta1.GTPaseinhibitingmutations activatetheMphachainofGsandstimulateadenylylcyclaseinhu—监2{】lfm生∞?7……u1l…I∞j,㈣l.341}~fiL/2㈨12¨.…^0蝙0竹怍c㈣^?中*b.20(~0,l7钳I¨?Jm…Il…rilltF【mv…I¨et(IlintoA2~]02I=.,¨hlI…"h,r_ll-…1'………【.II:1…1'J…Jmtrah2【】【口87:4~4058L4J?t£,k1,"^蚺hm1lIk倬嗜醺筋膜竞一例报告世扦嚼.5Ⅲ胜{性他趣端帅帐f脚小施十JjI-20043JJ30I【^院』3t…m舵∞"小耀越肿帐.toR,脚j【轻堰墒盘热."{地慷腕m删奸呲B"J能傩辟.木to8艘馋斯j5一{r1硅州宙肿胜f捧雌完j卓删W瞎柬托【俸懈心Ito:368.悔"州小上姓filJ竹腱轩帅.:按fb州i徙一"饵{带州也册走州札监扦㈣*1H址黹f_}5H坚mF蹲叫m堪能着地r牲仲血州受懒"r背圳量"f舟能肌力5级,肌肉1i}I{帅幢^啸脯圳鬲.『{tl8肫涨位IJ】;}件c074L/l}竹m()q-IsI"缃0心i川唪率m她肄捕¨{fL性抗1挂兰吼Ⅲ鞍拂n衄x掩E¨D血在异带Ⅲ偿~啃慨耐斑J^院∞U^jm忏如'蛆'脐蛳肛I1P【【幢衄梳!^.嘶嶝陛受軎艘臌刊【_l_lgⅢ由J臂睦性舫憎惫靖r捷∞-¨?I咛.Rd臧精4El后患特觉牡灌啦肚雌质地立辅H?JIpfnt1:1蹲"F16一l惭t精心陆H1惋娜慌雌¨々5f)-1f{:l,院:HfJ链常船"{啃j功能i|I常秘,t讨诧峙雌筋胜斑l¨qi~illt"hi]itLiiJj『sl川ⅢI4J"光报¨:Sh,-_川¨综卉_蝻国々束叫般让由纪疵由{《矗刖山性蜒喘&性砸.咄盐竹渐动璺率州青Hf事',讹to坤他日啦I寝."谗啊氆噼蓉z辅助陆矗Ⅵ牲州lmH捧艘桃绑崛靠比高衄*球蚩f-}"琏舵器【一丘Ⅱ瞎犍细}融由车情拌性在理卞州扦血嚆穗靴腿础商Il1fJ…正龟删琳盘ntl0.226{Iln1m面【I1K雌#l?l1.十J【t山科J.I《【^#…"to#iirliMm蠕外20005:2025I『1I_R.",I^lIKI,,H1¨_In…nI]I1JIE~t,Il】ha t…f—IlI(Istf,tit~pBu~tl:3"h…?m'?Jfl?…r~glhl* jjMlul"i.Iq.f:IOII63"¨ffh…cⅢJ&l1n1I'Zt1-IIrHm¨"IHq123I5rJ{I『-2IllH-II22)qJ伊报々'-iUmW"0【~…地J*….Il¨】计1l1?Ⅱ1忡荨II曹推I削陆性舫采f^持疑崩脱flJ叭嶂竹增仆『≈f,li,J厦挺竹艘Ⅲm雎符辅悄啦响孵必越波到诛tOilItOt内组'川状川!rlll艟敲胁L.I常小州l¨J瞎断咄叫'c而咒叭诵状m帆酶激嘶.敞病坤托档肌丧rf:蚀rhr袍堆抑制刷溃疔什设肯|_地t嘛腑雌蛇0电在打史iN-ll¨撤,晦川特J清疗情麟舫雌斑教考号盘蘸iI1tlIfIIV~T[LF.fli]flJ~,f¨llIJ'…IjIl_l…ll1'ml…1.1…㈨…¨…¨一lIni"~llilt*IIII1~11¨_q4l【:S6~'--5702IItillK.I~ln,¨,IIPt1]hrd~gyI】rt41sii]1,Ill,i"n…iIi…_IJl- la…hil¨l『n‰¨J-~urolt'l口87】4r6J2637j1'r"11ⅦJSHk|l{…'】ihiIkI"㈨…Ⅲ,IIvithJ…_f¨lh…n"mvJlh"l…al~.d~illJ[/11"{rmffhrtomnh11Il…I|_rwltihil…l1.BJJI,¨.…l¨|11It)qg: 41l85】IR74H_-rilJE}JHMIh1.I1'11lf…LiitJ~ivHi]4ii…1……t1…lc1d[mlh~,h,ghh_u.¨,di,…'【|l】1Ⅲ…1}Iq^75:If衲p2of)8~7。
生长抑素的作用
生长抑素的作用
生长抑素,也称为生长激素抑制因子或促生育激素抑制因子,是一种由下丘脑产生的荷尔蒙,对调节体内器官和组织的生长和发育起着重要作用。
1. 抑制生长激素分泌:生长抑素主要通过抑制垂体前叶分泌的生长激素,对生长发育产生负反馈作用。
生长抑素可通过直接作用于垂体细胞,抑制生长激素的合成和释放,从而抑制体内生长激素的过度分泌,维持生长发育的平衡。
2. 调节线性骨生长:生长抑素对骨骼的发育有着重要影响。
在儿童和青少年期间,生长抑素能够延长骨骺的关闭时间,从而延缓骨骼的线性生长。
这是因为生长抑素可以抑制骨骼中软骨细胞的增殖和分化,减少骨骺的活跃性,使骨骼生长速度减缓。
3. 调节脂肪代谢:生长抑素还参与调节脂肪代谢过程。
它可以抑制脂肪细胞的分化和成熟,减少脂肪组织的形成和积累。
同时,生长抑素还能够促进脂肪酸的氧化分解,提高脂肪的代谢速率,从而有助于维持机体的能量平衡。
4. 调节血糖水平:生长抑素对血糖的调节也具有重要作用。
它能够抑制胰岛β细胞的胰岛素分泌,减少体内胰岛素的释放量。
这样一来,血糖生成过程会减缓,维持血糖水平的稳定。
5. 参与免疫调节:生长抑素还具有免疫调节作用。
它能够调节免疫细胞的增殖和分化,影响细胞免疫和体液免疫的平衡,从而保持机体免疫功能的正常发挥。
需要注意的是,生长抑素的功能并不仅限于以上几点,其作用机制和效应还有待深入研究。
此外,生长抑素的异常水平可能会导致生长障碍、失调性病变等疾病的发生。
因此,对于生长抑素的调节和研究具有重要的理论和临床意义。
生长抑素对肿瘤生长的抑制作用研究
生长抑素对肿瘤生长的抑制作用研究肿瘤是世界性的难题,人类在对抗它的过程中,经历了数十年的艰苦探索。
而生长抑素(Somatostatin)也是一种非常重要的肿瘤治疗药物,它能够与多种肿瘤相关的受体结合,从而抑制肿瘤的生长和转移。
本文将从多个角度来探讨生长抑素对肿瘤生长的抑制作用研究。
一、生长抑素的基本概念生长抑素是一种由GHRH分泌抑制因子(Somatostatin Inhibitory Factor,SIF)演化而来的内源性多肽激素,主要由胰岛B细胞及神经内分泌细胞合成并释放。
它能够抑制人体内各类生长激素(GH、TSH、LH、FSH、PRL)的分泌,从而达到抑制体表现着各种生长过程的生长激素的作用。
不仅如此,它还能通过对胃肠系统、胆道和胰岛的影响,抑制消化液分泌和胆汁排放,从而达到抑制肠胃道及其化学刺激的作用。
此外,生长抑素还能够作为一种神经递质,在脑内对神经元的活动产生影响,从而发挥着稳定神经系统的生理作用。
二、生长抑素与肿瘤生长的关系1.生长抑素的肿瘤治疗作用与其它生长抑素超家族类似,生长抑素在细胞内与G蛋白偶联受体结合,通过恶性肿瘤细胞的凋亡、细胞分裂的停止或减缓产生抑制作用。
据研究表明,生长抑素能够抑制人类多种肿瘤细胞的增殖,抑制分泌多种内分泌肿瘤激素如胰岛素样生长因子等多种分泌物,从而对肿瘤细胞产生抗增生、抗转移的作用。
2.生长抑素治疗瘤细胞途径生长抑素对肿瘤细胞的作用与并不是单单通过抑制生长因子达到的,而是通过不同的途径来抑制肿瘤生长,包括:(1)生长抑素通过对肿瘤相关的受体结合,从而抑制肿瘤细胞的生长和转移。
(2)生长抑素能够抑制多种内分泌激素的分泌,如IGF-1,从而达到抑制肿瘤生长的作用。
(3)生长抑素通过调节细胞信号转导通路,从而抑制肿瘤细胞的增殖,进而产生抑制肿瘤生长的作用。
(4)生长抑素能够抑制微血管生成,从而抑制肿瘤细胞生长得到营养和氧气的通路,从而产生抗肿瘤作用。
三、生长抑素在肿瘤治疗中的应用近年来,生长抑素在肿瘤治疗中的应用越来越广泛,在许多国家和地区成为一种重要的抗肿瘤药物。
垂体激素类药对肢端肥大症的治疗效果评估
垂体激素类药对肢端肥大症的治疗效果评估肢端肥大症(acromegaly)是一种由肢体和面部各部位的软组织和骨骼过度增生所导致的内分泌疾病。
它是由垂体前叶功能腺瘤异位或垂体前叶腺瘤引起的垂体激素分泌过多所引起的,尤其是生长激素(GH)和血清生长因子-1(IGF-1)的过量分泌。
垂体激素类药物被广泛应用于肢端肥大症的治疗,下面将对其治疗效果进行评估。
首先,通过抑制垂体前叶功能腺瘤细胞的增殖和生长,垂体激素类药物可以有效控制肢端肥大症的病情。
垂体激素类药物主要包括生长激素拮抗剂、生长激素抑制剂和IGF-1拮抗剂。
生长激素拮抗剂(如奥曲肽)能够与垂体前叶功能腺瘤细胞上的生长激素受体结合,从而减少生长激素的分泌和作用。
生长激素抑制剂(如溴隐亭)通过抑制垂体前叶功能腺瘤细胞上的生长激素合成和分泌来达到治疗效果。
IGF-1拮抗剂(如帕格列汀)则通过干扰IGF-1的结合与活性来减少细胞增殖。
其次,垂体激素类药物还可以改善肢端肥大症患者的生活质量。
肢端肥大症患者常常伴有多种症状,如面容改变、手指扩大、关节疼痛等。
垂体激素类药物的治疗可以减轻这些症状,改善患者的外貌和功能。
研究表明,使用奥曲肽治疗肢端肥大症的患者在面容改变、头痛、关节疼痛等方面的改善效果显著。
此外,垂体激素类药物的长期应用还可以预防与肢端肥大症相关的并发症,如心血管疾病和糖代谢紊乱。
然而,垂体激素类药物在治疗肢端肥大症方面也存在一些局限性。
首先,对于一些患有垂体前叶功能腺瘤高度依赖生长激素的患者,垂体激素类药物的治疗效果可能不理想。
其次,垂体激素类药物治疗需要长期维持,且存在副作用。
例如,奥曲肽治疗期间可能会出现胃肠道不适和胆汁淤积等不良反应。
此外,部分患者可能对垂体激素类药物存在耐药性,导致治疗效果下降。
总的来说,垂体激素类药物对于肢端肥大症的治疗具有一定的疗效,并能显著改善患者的生活质量。
然而,治疗方案需要因人而异,并且存在一些限制和不良反应。
垂体生长激素腺瘤对生长抑素类似物的耐药机制研究进展
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Re s e a r c h p r o g r e s s o n me c h a n i s ms o f r e s i s t a n c e t o
s o ma t o s t a t i n a n a l o g s i n g r o w t h h o r mo n e — s e c r e t i n g p i t u i t a r y a d e n o ma s
2 0 1 5年
6月
基 础 医学 与临 床
B a s i c& C l i n i c a l Me d i c i n e
J u n e 2 0 1 5
Vo 1 . 3 5 No . 6
第3 5卷
第 6期
文章编号:1 0 0 1 - 6 3 2 5 { 2 0 1 5 ) 0 6 - 0 8 4 6 — 0 5
垂体生长激素 ( g r o w t h h o mo r n e , G H) 腺瘤患者
因血 G H及 胰 岛 素样生 长 因子 1( i n s u l i n - l i k e ro g w t h
1 生长抑素类似物 的作 用机 制
1 . 1 生长 抑素 受体 的表 达
S S T R 2和 S S T R 5 _ l J , 且 高剂 量 的 S S A会 增加 这 两种
抑制素对肿瘤细胞增殖的影响
抑制素对肿瘤细胞增殖的影响肿瘤作为一种常见的疾病,一直以来受到人们的关注。
目前,治疗肿瘤的方法有很多,例如手术、放疗、化疗等,但是这些方法常常会对人体造成副作用。
因此,寻找一种对人体无害而且能够治疗肿瘤的方法就显得极为重要了。
近年来,抑制素作为一种治疗肿瘤的辅助药物备受关注。
抑制素是一种与细胞有关的肽类激素,主要分泌于肠道,是肠道神经内分泌细胞中的重要物质。
通过作用于肠道黏膜,抑制素能够调节肠道的分泌功能,促进肠道蠕动,并具有良好的胃肠保护作用。
不仅如此,抑制素还具有抗肿瘤的作用,能够抑制肿瘤细胞的增殖。
研究发现,抑制素在体内的主要作用机制是通过作用于肝细胞,抑制肝细胞合成癌细胞生长所需的物质,如转化生长因子等,从而抑制肿瘤的生长和扩散。
同时,抑制素还能够刺激免疫系统,增强机体免疫力,从而防止肿瘤的再生和发展。
抑制素的使用方式主要包括注射、口服和贴片等,可以灵活根据患者的具体情况进行选择。
与传统的化疗和放疗相比,抑制素治疗肿瘤的副作用很小,不会对人体造成剧烈的损伤。
虽然抑制素治疗肿瘤的疗效得到了广泛的关注,但是其疗效的强弱与应用方法有关。
因此,医生在选择治疗方案时需要根据患者的基本情况、病情严重程度以及身体的承受能力等因素进行综合考虑,并根据实际情况进行调整。
总之,抑制素作为一种治疗肿瘤的辅助药物,具有抗肿瘤、调节肠道功能、增强免疫力等多种作用。
它的应用将为治疗肿瘤提供一种新的思路,且其疗效是明显的。
在日后的临床工作中,我们需要更加深入地研究抑制素的作用机制,完善抑制素治疗肿瘤的应用方法,以期为人类健康事业做出更大贡献。
生长抑素及类似物治疗肿瘤机理的研究进展
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医学
20 0 7年 鱼
筮! 鲞 抑 素 及 类似 物 治 疗肿 瘤 机理 的研 究 进 展
孙培 龙 胡静 波 ,
A v n e i h e e rh o e t g n o ls wi o ts t n t a ao u s d a c n te rs ac f rai e pa m t s mao t i a d i n lg e t n h an s
B K通道 。生长抑素激活 了 K 通道导致 了血 浆膜 的超极 化 , 引起通过 电压控 制 的 c “ 内流减少 , 着 引起细 胞 内 c a 接 a
生长抑素在 中枢及 外周 神经 系统 和包括 胰腺 、 肠道 、 肾 上腺 、 肾脏和免疫细胞在 内的外周组 织 中广泛 分布 。它 可作 用 于包 括脑 、 垂体 、 胰腺 、 道 、 肠 肾上腺 、 甲状腺 、 、 肺 肾脏 和免 疫系统等靶器官 。其作用包括抑制 内分 泌和外分泌 , 调节 神 经传导 、 运动 和认知功能 , 抑制肠道运动 , 抑制 营养物质 和离 子 的吸收 , 制血 管收缩 和细胞增 生等 。这是 由于生 长抑素 抑 的作用是通过靶细胞 的生长抑素受体结 合而发挥 作用 的 , 而 生长抑素受体广泛分布于上述许多组织 中 。 有证据显示生 长抑素抑 制不 同正 常细胞 和肿 瘤细 胞的 生长和发展 。在体内和体外实验 中, 生长抑素 类似物对 多种 实验室模型显示 出抗肿瘤作用 . 。多种人类肿瘤 上表达有 4 J 生 长抑素受体 。 J 1 生长抑素受体 家族
第 二个与 生长抑 素作用有关的血浆膜信 号途 径 与 K 和 c “通 道有关。在神经元和神经 内分 泌细胞 , a 生长抑 素类似
物控制 K 通道 的一些 子通 道 , 包括 内流 , 暂延 迟外 流 , 短 电
抑制素类药物的研究与应用
抑制素类药物的研究与应用随着现代医学的不断进步,抑制素类药物已经成为治疗多种疾病的重要药物之一。
抑制素是一种体内信号传导的分子,能够调节细胞增殖、分化、凋亡等过程,对于人体健康具有重要的作用。
而抑制素类药物的研究与应用,则是一项重要的科研领域。
一、抑制素类药物的作用抑制素是一种能够调节细胞生长和分化的多肽激素,包括内生性和外源性两种类型。
其中,内生性抑制素主要发挥了生长激素抑制和调节作用,同时还可以抑制泌乳素的分泌。
外源性抑制素则包括了生物制剂和化学制剂两种类型。
生物制剂包括生长激素释放抑制激素和生长抑素等,而化学制剂则包括了促性腺激素释放激素抑制素和腺苷酸类似物等。
抑制素类药物能够在治疗多种疾病中发挥关键的作用。
例如,在治疗癌症时,抑制素类药物可以诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤的生长和扩散;在治疗糖尿病时,通过抑制大脑下垂体前叶激素的分泌,可以降低血糖水平;在治疗肥胖症和代谢综合症时,抑制素类药物可以抑制胃部的排空和食欲,从而减少对食物的摄入。
二、抑制素类药物的研究抑制素类药物的研究主要包括了对抑制素的体内作用机制、不同类型抑制素的不同作用、抑制素类药物的药代动力学等多个方面的研究。
在抑制素的体内作用机制方面,研究人员发现,抑制素能够通过调节细胞的生长、分化和凋亡等过程,来调控生理功能。
例如,内生性抑制素EGF能够通过诱导细胞凋亡来抑制癌症细胞的生长;而外源性抑制素SSTR5则能够通过调节大脑活动来降低血糖水平。
在不同类型抑制素的不同作用方面,研究人员发现,不同类型的抑制素具有不同的生物学效应。
例如,生长激素抑制激素能够抑制癌细胞的增殖和扩散,同时还能够促进骨形成;而生长抑素则能够抑制胃的排空和食欲,从而减少对食物的摄入。
在药代动力学方面,研究人员需要通过各种手段,来研究抑制素类药物的代谢、分布和排泄等药物动力学指标。
例如,通过静脉注射不同剂量的抑制素类药物,可以测定药物在体内的生物学半衰期和最大浓度等指标。
生长抑素和生长素在生物体生长发育中的调控及应用研究
生长抑素和生长素在生物体生长发育中的调控及应用研究生长是生命的基本特征之一,通过一系列的生物化学反应,生物体可以不断增加体积和质量。
在生物体内,两种重要的激素——生长抑素和生长素,发挥着重要的调节作用。
一、生长抑素的作用机制生长抑素是一种蛋白质激素,它主要来自于下丘脑和侧脑室系统。
生长抑素可以抑制脑垂体分泌促生长激素,从而控制体内生长激素水平。
此外,生长抑素还可以直接抑制组织细胞的生长和增殖。
生长抑素的作用效果主要通过F-box蛋白介导的泛素连接酶来实现。
F-box蛋白可以与生长抑素结合,形成复合物从而促进泛素连接酶的活性。
这样,生长抑素就能够增加蛋白质分解,抑制细胞增殖和分裂。
二、生长素的作用机制生长素是一种多肽激素,它是由腺垂体前叶分泌的促生长激素刺激合成的。
生长素可以促进动植物体内蛋白质、核酸和碳水化合物的合成,从而实现体积的增加和生物组织的修复。
生长素通过多种机制发挥作用,例如增加细胞膜通透性、促进DNA的复制和转录,以及增加氨基酸和葡萄糖的转运等。
此外,生长素还可以直接影响细胞核内的转录和翻译过程,从而促进细胞增殖。
三、生长抑素和生长素的相互作用生长抑素和生长素在生物体内通过相互作用来实现生物体的正常生长发育。
在生长和发育的不同阶段,两种激素发挥的作用有所不同。
在胎儿发育期,生长抑素水平较高,可以通过各种途径抑制生长素的分泌。
这种抑制作用可以促进神经系统和内分泌系统的发育,从而达到精细调节生长的目的。
在儿童和青少年时期,生长素的分泌量逐渐增加,从而促进全身骨骼、肌肉和脂肪组织的生长。
此时,生长抑素水平要逐步降低,以便让生长素充分发挥作用。
在成年人和老年人时期,生长素的分泌量逐渐降低,而生长抑素的水平则逐渐升高。
这种变化可以降低肌肉和骨骼组织的消耗速率,从而延缓身体的老化进程。
四、生长抑素和生长素在医学和农业中的应用生长抑素和生长素在医学和农业中有广泛的应用。
例如,在医学领域,生长抑素可以用来治疗癌症、肥胖症和糖尿病等疾病。
生长素类似物对植物生长发育影响的实验设计
生长素类似物对植物生长发育影响的实验设计生长素类似物是指人工合成的与生长素有类似生理效应的植物生长调节剂。
由于生长素在植物体内易受吲哚乙酸氧化酶破坏,在体外又容易被强光分解。
因此,生产上常用生长素类似物来代替生长素。
生长素类似物的作用特性与生长素相同,也具有双重性,即:在一定浓度范围内有促进作用,超过这一范围则表现为抑制作用。
....(一)实验设计前的准备1、挑选生长素类似物常用的生长素类似物有:吲哚丙酸(ipa)、吲哚丁酸(iba)、萘乙酸(naa)、2,4—二氯苯氧乙酸(2,4—d)。
下面介绍几种生长素类似物的生理作用及特点:(1)iba引致的根多而短,促进作用猛烈,促进作用时间短,但价格较贵。
(2)naa效果与iba相似,诱发的根少而粗,价格便宜,使用安全。
(3)2,4—d可以推动插枝生根,构成无籽果实。
化学性质平衡,采用安全。
2、确定设计课题(1)相同浓度的生长素类似物对植物生根的促进作用(2)同一浓度的生长素类似物对不同植物生根的作用(3)同一浓度的生长素类似物对植物相同器官(芽、根、茎)生长的影响(4)不同浓度的生长素类似物对植物开花结果的影响3、生长素类似物的酿制(1)水溶液:如果是粉剂的生长素类似物,先将其溶于酒精(因有机物不溶于水),再用蒸馏水稀释到一定的浓度。
如果是溶液,只需用蒸馏水稀释就行了。
(2)粉剂:将药剂熔化在体积分数为95%的酒精中,然后缓慢放入滑石粉中,光滑地烘烤,并适度冷却,等待酒精全部溶解,就获得了粉剂。
(3)羊毛脂软膏:参照(1)中的方法,将药剂配置成一定浓度的水溶液,再与熔化的羊毛脂混匀。
3、生长素类似物的采用方法(1)喷洒:将水溶液均匀地喷洒到处理部位(如花、果实)(2)煮沸:将须要处置的部位(例如枝条基部)煮沸于水溶液中(3)醮取:将需处理的部位(如枝条基部)醮上粉剂(4)涂抹:将羊毛脂软膏光滑地涂在处置部位4、选择实验材料挑选出一年生的小灌木(例如月季、腊梅等)的枝条,其形成层细胞分裂能力弱、发育快、易成活。
垂体生长激素腺瘤对生长抑素类似物的耐药机制研究进展
垂体生长激素腺瘤对生长抑素类似物的耐药机制研究进展李一琳;郭晓鹏;幸兵
【期刊名称】《基础医学与临床》
【年(卷),期】2015(035)006
【摘要】生长抑素类似物能抑制垂体生长激素细胞对生长激素的分泌及相关肿瘤细胞的增殖,是目前垂体生长激素腺瘤临床治疗的首选药物.但部分患者因耐药而影响疗效,其耐药机制涉及生长抑素受体、受体下游信号传导通路、组织病理和细胞黏附分子等因素.
【总页数】5页(P846-850)
【作者】李一琳;郭晓鹏;幸兵
【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科,北京100730;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科,北京100730
【正文语种】中文
【中图分类】R736.4
【相关文献】
1.荟萃分析生长抑素类似物对生长激素腺瘤的射线保护作用 [J], 涂德文;梁日生;石松生;林东麒;许涛
2.生长激素受体拮抗剂治疗垂体生长激素腺瘤的研究进展 [J], 方亦斌;岳志健
3.生长抑素类似物治疗垂体生长激素瘤短期治疗观察 [J], 张克勤;王国洪
4.经蝶入路垂体腺瘤切除术对垂体生长激素腺瘤糖耐量状态的影响 [J], 李一琳;张
硕;郭晓鹏;高路;连伟;王任直;幸兵
5.长效生长抑素类似物结合神经内镜下手术治疗生长激素大腺瘤的效果观察 [J], 魏建辉;田亚楠;张亚召
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生长激素型垂体腺瘤患者术前应用索马杜林的疗效观察
生长激素型垂体腺瘤患者术前应用索马杜林的疗效观察王昆鹏;张建党;张东波;刘素杰;李琳坤;张元峰;董孟宁【摘要】目的研究生长激素型垂体腺瘤患者术前接受索马杜林治疗的效果。
方法回顾近两年来我院收治的23例生长激素型垂体腺瘤患者,在患者接受手术前依照药物说明书和文献推荐的方法给予索马杜林缓释凝胶皮下注射,接受治疗期间定期给予影像学和内分泌水平的检查,疗程结束后统计数据并分析。
结果接受治疗23例患者中,13(56.5%)例患者血清GH水平及IGF-1水平可降至正常,15(65.2%)例患者肿瘤直径较治疗前缩小程度≥50%,9(56.3%)例患者视力较治疗前好转,6(75.0%)例患者头痛减轻或消失,4(80.0%)例关节疼痛减轻,7(43.8%)例鼾症或OSAS病情好转。
结论对于合适的病例,术前给予一段时间的索马杜林治疗,可使肿瘤体积缩小,患者内分泌水平恢复正常,并有可能因此降低手术困难和风险,减少围手术期并发症发生率。
% Objective To evaluate the effectiveness of pre-operative treatment with Somatulin Autogel among patients with growth hormone producing pituitary adenomas. Methods All patients with GH adenomas admitted in our center during the last two years were retrospectively analyzed. Somatulin Autogel was deep subcutaneously injected with a recommended dose. During the treatment all cases received MR imaging and laboratory tests routinely. Result At the end of the research all data was collected and analyzed. Results GH and IGF-1 concentration decreased back to normal in most cases. Evident tumor shrinkage can be observed. Some patients gained relief of symptoms. Conclusion As to well-chosen cases, pre-operative administration of somatulin can minimize the tumor sizes, normalize theendocrine hormone levels, and consequently reduce the risk of the oncoming surgery and the prevalence of complications.【期刊名称】《中国医药指南》【年(卷),期】2013(000)015【总页数】3页(P64-66)【关键词】生长激素型垂体腺瘤;生长抑素类似物;兰瑞肽;生长激素受体拮抗剂【作者】王昆鹏;张建党;张东波;刘素杰;李琳坤;张元峰;董孟宁【作者单位】河南省南阳市中心医院神经外科三病区,河南南阳 473000;河南省南阳市中心医院神经外科三病区,河南南阳 473000;河南省南阳市中心医院神经外科三病区,河南南阳 473000;河南省南阳市中心医院神经外科三病区,河南南阳 473000;河南省南阳市中心医院神经外科三病区,河南南阳 473000;河南省南阳市中心医院神经外科三病区,河南南阳 473000;河南省南阳市中心医院神经外科三病区,河南南阳 473000【正文语种】中文【中图分类】R736.4生长抑素(somatostatin,SST)是人体内广泛分布的一种环状多肽类激素,其生物学效应广泛,天然SST在人体内半衰期较短。
垂体腺瘤的内科治疗
垂体腺瘤的内科治疗
张建宁;罗兰兰
【期刊名称】《临床荟萃》
【年(卷),期】1989(4)10
【摘要】垂体腺瘤是神经系统的常见肿瘤,以往其治疗多以手术切除为主。
近年来,随着显微外科技术的应用,手术疗效明显提高,然而,手术治疗仍有一定的局限性,据Wossley(1983)估计,最少有20~30%的患者不能被挽救。
其中还不包括有手术或放疗禁忌症者和死于治疗并发症者。
Cushing在30年代曾指出:目前垂体瘤的手术治疗仅相当于垂体瘤治疗的原始时期,不久,生化学家将告诉我们如何治愈最普遍的功能性垂体腺瘤。
近一时期,垂体瘤的内科治疗越来越受到重视,随着溴隐亭、生长抑制素等一系列药物的诞生和使用,垂体腺瘤的疗效大大提高,尤其是激素分泌性垂体腺瘤的治疗已取得了突破性的进展。
【总页数】2页(P437-438)
【作者】张建宁;罗兰兰
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R739.405
【相关文献】
1.对67例垂体腺瘤患者进行神经内镜下经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术治疗的疗效观察 [J], 吕洪柱;李旭琴;熊文德
2.内科临床医师不可忽视常见病症治疗——读《内科常见病症现代治疗》一书有感[J], 慈书平
3.神经内镜与显微镜下经鼻蝶入路垂体腺瘤切除术治疗垂体腺瘤患者的效果比较[J], 刘永贵
4.内科临床脑出血微创手术治疗与内科保守治疗临床分析 [J], 梁栋
5.内科临床脑出血微创手术治疗与内科保守治疗临床分析 [J], 梁栋
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< 国神 经 肿 瘤 杂 志 》 0 8 61:9 7 中 2 0 ,( 6 — 1 )
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6 9综述・ Fra bibliotek生长抑 制素类似 物在 生长激 素型垂体 腺瘤 中的应 用
张 湘衡 ,陈 忠 平
( 中山大 学肿 瘤 防 治 中心神 经外 科, 经肿 瘤科 , 东 广 州 5 0 6 ) 神 广 10 0
中 图分 类 号 : 7 05 R 3 .5 文献标识码 : A 文 章 编 号 :7 6 8 9 (0 8 0 一 0 9 0 12 — 12 2 0 ) l 0 6 — 3
Th p ia i n o o a o t tn A n l g e n t e e Ap l to fS m t sa i a o u si h c Pa in swih G H —e r tn t ia y Ad n m a te t t s c e i g Piu t r e o
【 要 】 物 治疗是 G 型垂体 腺瘤 的重要治疗方 法之 一 , 选 生长抑 素类似 物 , 摘 药 H 首 目前 主 要 有 奥 曲 肽 和 兰
瑞 肽 两 类 。有 近 年 来 , 其 临 床 应 用 前 景 的重 视 程 度 不 断 提 高 。奥 曲 肽 和 兰 瑞 肽 均 为 人 工 合 成 的 8肽 化 合 物 , 对 通 过 作 用 于 细 胞 表 面 的生 长抑 素 受 体 , 达 到 其 抑 制 生 长 激 素 分 泌 的药 理 作 用 。 肿 瘤 细 胞 表 面 生 长 抑 素 受 体 来 数 量 的 多 少 与 药 物 的反 应 情 况 相 关 , 在 多 数 G 型垂 体 腺 瘤 中 。 在 生 长 抑 素 受 体 的 高 表 达 。国外 不 少 研 究 而 H 存 提 示 : 能 够 有 效 缓 解 各 种 相 关 的 临 床 症 状 . 低 血 G 或 I F I 平 . 部 分 患 者 可 缩 小 肿瘤 体 积 。 但 在 能 它 降 H G -水 在 否 改变 肿 瘤 质 地 的 问题 上 , 存 在 争 议 。 还 同时 , 类 药 物 的 临床 不 良反 应 较 少 , 临 床 应 用 前 景 广 泛 。 奥 曲 肽 本 其 与 相 比 . 瑞肽 的使用更为方便 , 者 的依从性更好。本文对这方 面的文献资料进 行复习 。 兰 患 关 键 词 : 长 激 素 型垂 体 腺 瘤 ;奥 曲肽 ;兰 瑞 肽 ;治 疗 生
S mao t t n l g e , i c u i g Oc ro d n a r o d , a e te f s h ie o r g t a e t T e ci i a o t sai a a o u s n n ldn t f e ad L n t e ei e i l r t o c fd r t n . h l c h i c u em n l p rp c v f o ts t a o e a e n p i r t n in r c n y B t t o d d L n e t e a e 8 e s e t e o s mao ti a l g s h s b e ad mo a t t e e t . o Oc r t e a a r o d l i a nn u e e o l h e i n i
h p n e o d n ma o d r t n s t e r s o s ft e a e o s t r g t a e ti ma n y r l td wi e q a t y o S n t e tmo el . T e e h u e m i l ae t t u i fS R o u rc l e h h n t h s h S R s ih y x r s e i mo t f t e S i h g l e p s d n e s o GH—e r t g i i r a e o s . h s c i p t t y d n ma e n ua Ma y t d e d mo sr td h a n su i s e n t e t t a
a io aisp p d . e hbt ert no r t h r o eb o iigwt sma s t cpo S R .S mn — c e t e T yi ii Sc i fgo h om n ycmb n i o t t nr etr(S ) o d i h n e o w n h oa e i
Xing h n h n ,Zh n — i a —e gZ a g o g p ng Che n
D p r e t fN uoug r/ uoo cl y C n e e t , u a・ nU i ri , u n zo e at n e rsreyNe r・n o g , ac rC ne S nY t e nv s y G a gh u m o ・ o r - s e t
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