11_化学药物制剂处方工艺的变更研究

[作者简介]　许真玉,女,硕士,主管药师,主要从事药品的技术审评工作。

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・新药申报与审评技术・★指导原则解读系列专题(十一)化学药物制剂处方工艺的变更研究许真玉(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [摘要]　文中根据国家食品药品监督管理局颁布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》,对已上市化学药品的与处方工艺相关的变更研究,包括确定变更分类时需要关注的问题,关联变更的问题,注射剂处方中影响产品质量的特殊辅料的质控要求等问题进行了分析。

[关键词]　已上市化学药品;处方;工艺;变更研究[中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(2009)16-1496-04Var i a ti on research on the form ul a ti on and manufactur i n g processfor approved chem i ca l drugsXU Zhen 2yu(Center for D rug Evaluation,S ta te Food and D rug A dm inistration,B eijing 100038,Ch ina )[Abstract]　This paper analyzed the p r oble m s often encountered in the variati on research on the for mulati on and manufacturing p r ocess f or app r oved che m ical drugs on the basis of the “Guideline for Variati on Research on the App r oved Che m ical D rugs ”released fr om SF DA.The variati on research includes the concerns on the classificati on for variati on researches,related variati ons,and the quality contr ol of the s pecial exci p ients in the f or mulati on of in 2jecti ons .[Key words]　app r oved che m ical drugs;f or mulati on;manufacturing p r ocess;variati on research 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》[1]已于2008年5月13日由国家食品药品监督管理局(SF DA )正式颁布执行了。

在这篇指导原则中,从技术的角度对已上市化学药品的影响安全、有效、质量可控性的变更的研究工作进行了阐释,包括原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。

这里,笔者将结合实际审评工作对该指导原则的第四和第五部分,即与化学药物制剂处方工艺的变更研究相关的内容,进行进一步的解读。

主要包括三个问题,确定变更分类时需要关注的问题,关联变更的问题,注射剂处方中可影响产品质量的特殊辅料的质控要求。

1　确定变更分类时需要关注的问题在这篇指导原则中,按照变更对产品安全性、有效性和质量可控性所产生的影响,对所述及的变更划分为三类:I 类、II 类和III 类,其中I 类变更属于微小变更,对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响;II 类变更属于中度变更,需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响;III 类变更属于较大变更,需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。

指导原则还明确说明了每类变更应进行的研究工作。

在第四和第五部分对处方工艺方面常见的变更情况按照I、II、III类变更进行了阐释。

在实际工作中,当产品的处方工艺发生变更时,可能有些生产企业习惯于将所发生的变更按照指导原则的要求对号入座后,按照相应的技术要求进行研究工作,无论研究工作的结果如何,都不再进行进一步的分析,这其实是实际工作的一个误区。

当产品发生变更时,生产企业需要首先对变更进行研究,对变更对产品的安全有效和质量的影响进行评估后才能判断其属于哪类变更,而不是简单的对号入座。

笔者建议在判断所发生的变更属于哪类变更时,需要高度关注以下几点。

1.1　关注指导原则中提出的总体考虑　在第四和第五部分中,提及的处方工艺变更情况包括变更辅料来源、型号或级别,变更辅料用量,变更辅料种类,变更制剂生产工艺,变更制剂生产过程质量控制方法及限度,变更制剂的形状、尺寸、印记等。

但指导原则不可能穷尽实际工作中遇到的所用变更情况,而且更重要的是制剂的特性不同,同样的变更对制剂的安全有效质量可控性的影响可能会不同。

对变更进行分类,并不是为分类而分类,而是通过确定分类的研究过程,进一步明确变更对产品安全有效质量可控的影响,从而进行后续的研究。

这种情况下,掌握如何对所发生的变更进行研究并确定其属于哪类变更就显得尤为重要。

第四和第五部分中总体考虑正是阐述了在产品的处方工艺发生变更时,应通过哪些方面的研究确定此种变更对产品的安全性、有效性、质量可控性的影响,从而判断所发生变更属于哪类变更。

比如,对于处方的变更,指导原则指出研究工作可以综合变更的具体情况、变更对药品的影响程度、制剂的特性、辅料的性质等进行,对于工艺的变更,研究工作可以综合变更对药物的影响程度、制剂生产工艺的复杂难易、变更是否涉及生产的关键环节或者重要参数等进行。

如,某一仿制国外已上市的注射液产品,申请上市时参考国外上市产品的处方确定了自己产品的处方,工艺方面采用注射液常规生产工艺,将主成分与辅料一并溶解于水中制备而成。

后该产品通过补充申请变更生产工艺,变更生产过程中物料的加入顺序,先将抗氧剂等辅料溶液于水中后,再加入主成分。

按照一般的理解,对于真溶液,生产过程中药物的加入次序对药品质量基本不会产生影响,所以上述申请生产过程中物料的加入顺序的变更很容易被归属于对产品安全性、有效性、质量可控性基本不产生影响的微小变更,即I类变更。

但实际上,该产品生产企业之所以提出以上变更,是因为大生产样品的有关物质总是偏高,经过进一步的研究发现,主成分稳定性较差,易被氧化,生产过程中需要采取相关的防止主成分被氧化的手段,如充氮、先溶解抗氧剂再溶解主成分等,故提出以上变更,并按照II类变更进行了相应研究。

这个例子中,正是通过生产企业结合主成分性质对产品处方工艺进行的详细研究,明确了物料加入顺序对产品质量的影响,既说明了该变更的必要性和合理性,又明确了该变更对产品质量的影响以及所归属的类别。

1.2　充分利用产品上市前研究所获得的信息　在变更药品制剂的生产工艺的总体考虑时提到研究工作中应重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数,在处方变更研究的总体考虑时提到需要判断辅料的变更是否涉及影响药物溶出行为、释放行为,或者影响制剂体内药物吸收程度和速度的关键性辅料[2]。

如果产品上市前,研究者对产品的处方工艺进行了比较全面详细的研究,已经掌握了哪些是生产的关键环节、重要参数,哪些是处方中的关键辅料,那么,就非常有利于在发生变更时,对变更是否涉及这些关键点做出比较准确的判断。

如果产品上市前的研究中,研究者未对处方工艺进行过详细的研究,无法判断哪些环节是生产工艺的关键环节,哪些参数是重要的工艺参数,哪些是影响制剂溶出或者释放行为的关键性辅料,那么就有必要在发生变更时,结合变更情况进行这方面的研究,以便判断出所发生的变更对产品的安全性、有效性、质量可控性的影响如何。

如,某一已上市乳剂型注射液,生产企业提出变更处方,降低处方中的油酸的用量,理由是油酸可产生游离脂肪酸,使得该产品的游离脂肪酸量偏高,接近批准的质量标准的上限,提供了变更后的处方和变更处方后样品的质量研究。

在这一实例中,生产单位关注到了油酸可能产生游离脂肪酸而使得终产品游离脂肪酸偏高这一方面的问题,但却忽略了油酸在处方中的重要作用,油酸作为辅助乳化剂,与制剂制备过程中乳剂的形成和稳定性密切相关,油酸的用量需要通过对处方工艺的详细研究确定,并通过质量研究和稳定性研究进一步确证,简单的为降低游离脂肪酸而降低油酸处方量是不妥的。

申报单位需要通过详细的处方工艺研究确定合理的处方和油酸的用量,如果研究结果提示油酸用量无法降低,则申报单位需要继续查找终产品游离脂肪酸偏高的原因,并进行针对性的完善。

此外,目前有相当一部分的变更是由于申报时的处方工艺无法实现大生产,或者大生产产品的质量不符合获批的质量标准而提出的,所以生产企业在申请产品上市前,就需要对处方工艺进行全面的研究,掌握影响产品质量的各种处方工艺的因素,这样可以避免后续的一部分不必要的变更的出现。

1.3　关注指导原则中提出的前提条件　在指导原则中,对处方方面的II类变更、生产工艺方面的I类变更和II类变更分别列出了前提条件,这一点很重要。

在实际工作中,对于属于I类或者II类变更的情况,但研究结果显示不符合前提条件的,不能将其简单的归属于I类变更或者II类变更,而应该按照更高级别的变更的要求进行研究。

如,指导原则中将“缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更”列为II类变更,但也同时说明对于缓释制剂/控释制剂,制剂形状与药物释放行为有一定关系,因此,外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的,需注意对变更前后药物释放行为进行较为充分的比较研究。

这种情况下,如果研究工作不能证明变更前后药物的释放行为一致,即不能判断这种变更是否符合II类变更的前提条件,则研究验证工作需要按照III类变更的要求进行。

2　关联变更产品的某一项变更往往不是独立发生的。

在这篇指导原则中将一项变更伴随或引发其他变更称之为关联变更。

在制剂的处方工艺发生变更时,出现关联变更的情况非常多见,例如变更药品中已有药用要求的辅料,可能往往会伴随制备工艺的变更、质量标准的变更;变更产品规格时,可能会伴随处方中辅料用量的变更。

对于关联变更,指导原则指出研究工作可以按照各项变更研究工作的基本思路分别进行,同时由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同,即关联变更中不同的变更可能属于不同的类别,研究工作总体需要按照技术要求较高的变更类别进行。