药剂学 第十二章 药物制剂稳定性

HO C
HC
H
HO C H
C H 2O H
维C（ 抗坏血栓）
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O C
OC O
OC
HC
HO C H
CH2OH
去氢抗坏血酸
维C的氧化
O O H HO
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O C
C O
C
C
CH
C H 2O H
H2O
O C OH OC
OC
H C OH
HO C H
C H 2O H
维C的氧化
缓冲体系中较常见广义酸\碱催化 考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变 解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系
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（三）溶剂的影响
离子或药物所带电荷
lgk=lgk∞-k’ZAZB/e
说明非水溶剂对易水解药物
的稳定化作用。
速度常数
溶剂 e=时 的速度常数
介电常数；
药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/e作图, 直线斜率将？在处方中采用e低的溶剂将? 药物离子与进攻离子电荷相反，采取e低的溶剂?
头孢唑啉钠
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➢头孢菌素类药物 -内酰胺环
头孢唑啉钠
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（3）巴比妥类
O H
R1 C N
C
CO
R2 C N
OH
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➢头孢菌素类药物 -内酰胺环
头孢唑啉钠
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3. 其他药物的水解
NH2
N
H+
O N CH2OH OH O
O
HN
O N CH2OH HO O
（1）化学稳定性 （2）物理稳定性 （3）生物学稳定性
（4）药效学稳定性 （5）毒理学稳定性
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§12.2.2 温度对反应速率的影响与药物 稳定性预测
k Aexp( Ea ) RT
lnk Ea B lnA RT
lnkk1 2
Ea R
大提高。
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2. 制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提高 有些药物可以用环糊精制成包合物。
3. 采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制 粒 如氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠等 ，均做成包衣片。 个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺 ，采用联合式干压包衣机制成包衣片.
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§12.3.2 氧化
药物的氧化过程与化学结构有关 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 药物等易被氧化 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生 颜色或沉淀,严重影响药品的质量，甚至成为 废品。
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1.酚类药物
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2.烯醇类
O C
HO C
O
O
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光敏感药物
氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、 强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶 Q10、硝苯吡啶等 酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。 解决方法:避光操作,特殊包装 棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸
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（三）空气（氧）的影响
大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定溶解度。 ②药物容器空间空气中。 解决方法:惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂 液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体 固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装
聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相
应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶 解度增加，分解速度加快。
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二、外界因素对药物制剂稳定性的影 响及解决方法
• 外界因素
温度 光线 空气（氧） 金属离子 湿度和水分
包装材料
各种降解途径（如 水解、氧化等）
➢青霉素 -内酰胺环 在H+或OH-影响下，易开环失效。
氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为 氨苄青霉酰胺酸。
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Sir Alexander Fleming Ernst Boris Chain Sir Howard Walter Florey
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➢头孢菌素类药物 -内酰胺环
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（五）湿度和水分的影响
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（ CRH%）的大小。
CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿 度
例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如 在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可 水解约20%，同时粉末溶化。
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解决方法 控制环境湿度 控制药物水分含量 采用防潮包装 加入吸湿剂
抗氧剂
水溶性抗氧剂
亚硫酸钠
亚硫酸氢钠
焦亚硫酸钠 甲醛合亚硫酸
氢钠 硫代硫酸钠
分子式（结构式）
Na2SO3(碱性环境)
NaHSO3(酸性环境)
Na2S2O5 (酸性环境)
HCHONaHSO3 (酸性环 境)
Na2S2O3(碱性环境)
常用浓度/%
0.1~0.2 0.1~0.2 0.1~0.2
0.1 0.1
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（2）青霉素和头孢菌素类
➢青霉素类药物 分子中存在 -内酰胺环，在 H+或OH-影响下，易裂环失效。
➢如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物 为氨苄青霉酰胺酸。
➢头孢菌素类药物 -内酰胺环，易水解 ➢如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效
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（2）青霉素和头孢菌素类
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（二）制成难溶性盐
➢ 例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普 鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250） ，稳定性显着提高。
➢青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉 素G（长效西林），其溶解度进一步减小 （1:6000），故稳定性更佳，可以口服 。
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§12.5 固体药物制剂稳定性特点及降解动力学
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维生素C 半胱氨酸 蛋氨酸 硫代乙酸 硫代甘油 油溶性抗氧剂
HSCH2CH(NH2)COOH CH3-S-(CH2)CH(NH2)COOH
HS-CH2-COOH
HS-CH-CHOHCH2OH
叔丁基对羟基 茴香 醚(BHA)
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0.2 0.00015~0.05 0.05~0.1 0.005 0.005
易水解药物，加入表面活性剂可使稳定 性。 如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液 中，30C时t1/2增加到1150min（不加时则 为64min） 但表面活性剂有时使某些药物分解速度 反而加快，如吐温80可使VD稳定性下降。
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（六）处方中基质或赋形剂的影响
聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期 6个月
第十二章 药物制剂的稳定性
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本章要求
1.掌握 制剂稳定性意义、研究范围、化学动力 学概述 2.熟悉 制剂中药物化学降解途径 3.掌握 影响制剂降解因素及稳定化方法： 4.掌握 药物稳定性试验方法 5.熟悉 稳定性重点考察项目 6.熟悉 经典恒温法
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§12.1 概述
2.光线的影响
光是辐射能,可催化某些药物分子降解,其速度与 系统温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质。
硝 普 钠 ： 强 效 速 效 降 压 药 ， 2% 水 溶 液 用 100C或115C灭菌20min，稳定，对光极为 敏感，阳光下照射10min分解13.5%，颜色开 始变化，同时pH，室内光线条件下，本品半 衰期为4h。
易氧化物
固体药物稳定性 各种产品
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温度的影响
解决方法
➢ 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降
低灭菌温度，缩短灭菌时间。
➢对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物
制品，设计合适的剂型 生产中采取特殊的 工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品 要低温贮存。
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(T11
T12)
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具体实验
设计好实 验温度与 取样时间
样品放入 不同温度 恒温水浴
定时取样 测浓度或 含量
求各T下 不同 t时 药物浓度
C对t作图 得反应级 数
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由斜率求 各温度速 度常数
求出活化 能E
来自百度文库
第三节 制剂中药物的化学降解途径
• 降解反应
水解 氧化
主要途径 异构化
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(三) 固体药物之间的相互作用
复方乙酰水杨酸片37℃ 加速实验
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乙酰水杨酸+非那西丁+
可待因
×乙酰水杨酸+对乙酰氨 基酚+可待因
其他
聚合
脱羧
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§12.3.1 水解
1.酯类药物的水解
盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯 辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、 华法林钠
H 2 N
C O O C H 2 N (C 2 H 5 )2 .H C l + H 2 O
H 2 N
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C O O H + H O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 + H C l
0.005~0.02
（四）金属离子的影响
来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等 机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加
入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸 、二巯乙基甘氨酸等附加剂。
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（五）湿度和水分的影响
水分是化学反应的媒介，微量水分可加速 药物的水解、氧化 来源：原辅料、空气、用具
O O H HO
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O C OH C
C
C OH
CH
CH2O H
COOH COOH O COOH H C OH HO C H CH2O H
3.其他类药物
磺
芳胺类
胺
嘧
吡唑酮类
啶 钠
氨
基
安
比
乃
林
近
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噻嗪类
No Image
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盐 酸
冬眠灵
氯 可乐静
丙
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LgkH+-pH=lgkOH-+lgkW+pH
pHm12pW k12lgkkOHH
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2.pH对药物氧化的影响 3.pH值的调节
●兼顾稳定性 溶解度 药效 ●尽量用药物同离子的酸/碱
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（二）广义酸碱催化
有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫 广义酸碱催化(General acid-base catalysis)
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（四）离子强度的影响
lg k - lg k
Lgk=lgk0+1.02ZAZB
0
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k——降解速度常数； ko——溶液无限稀(=0)
以lgk对μ1/2 作图得一直线， 其斜率为1.02ZAZB，外推 到=0可求得ko。
相同电荷,，k 相反电荷,，k
（五）表面活性剂的影响
§12.5.1 固体药物制剂稳定性的特点 （一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点
（1）分解慢; (2)不均匀; (3)表里变化不一 （二）药物晶型与稳定性关系
晶态（crystal habit) :结晶的外部形态 晶型（crystal form)：结晶内部结构不同的类别
利福平、氨苄西林钠、维生素B1
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抗氧剂（antioxidants)
强还原剂 逐渐被消耗 多水溶性
阻化剂 本身不消耗
油溶性
一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为 协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸
使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药 是否与此发生相互作用
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常用抗氧剂
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（六）包装材料的影响
• 意义：包装材料长期与药物接触，影响大 • 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 • 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、
毒性 • 解决方法：选择适当包装材料
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三、药物制剂稳定化的其他方法
（一）改进药物剂型或生产工艺 1.制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。 供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等 供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大
2.酰胺类药物的水解
（1）氯霉素
N O 2
H N H C O C H C l2
C C C H 2 O H O HH H N H 2
N O 2
CCC H 2 O H+C H C l2C O O H
O HH
青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、 对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药 物也能被水解。
嗪
盐 非那刚; 酸 非那根; 异 抗胺荨; 丙 盐酸普 嗪 鲁米近
CH2OH A1
CH2OH
A2
No Image
R
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HO
三、其他反应
• 1.异构化（光学异构、几何异构） • 光学异构 (optical isomerization)：
可分为外消旋化作用(racemization) 和差向异构(epimerization) • 左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产生 外消旋化作用，外消旋以后，只有 50%的活性。应选择适宜的pH。 • 左旋莨菪碱也可能外消旋化。