他汀相关肌肉症状
干货丨他汀相关肌病，一文了解！
干货丨他汀相关肌病，一文了解！
他汀是预防和治疗心血管疾病的基石，安全性和耐受性良好。虽然他汀相关的肌肉不良反应少见，但却直接影响患者的生活质量，影响患者用药的依从性，影响临床预后。且与他汀相关肌病受到医患双方的高度关注。
一. SAMS定义
欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）的共识指出，他汀相关的肌肉症状（SAMS）定义是依据患者症状和肌酸激酶（CK）升高幅度来进行分类。CK水平正常或轻微升高的肌痛者，可能与他汀治疗相关，但因果效应并不确定。CK水平中度升高伴有肌肉症状，常常是由于体力活动，但也有可能与他汀有关。横纹肌溶解症是指有肌肉症状、CK水平达到正常值上限的40倍、有潜在肾损害，和（或）肌红蛋白尿。
二. SAMS临床特征
他汀类药物诱发的肌痛和肌病通常表现为对称性近端肌无力和（或）疼痛。也可能有肌肉压痛和功能障碍，如手臂抬举过头困难、从坐位起身困难或爬楼梯困难；患者常描述这些症状为乏力或疲倦。非对称性不适较为不常见。其他症状包括痛性痉挛，如夜间痛性痉挛和肌腱疼痛。部分患者血清肌酸激酶（CK）升高。
肌肉症状通常在开始使用药物后数周到数月内出现，但也可能发生在治疗期间的任何时候。停药后经过数日至数周，肌痛和肌无力症状缓解，血清CK浓度恢复正常。
三. SAMS临床分级
"2014年美国国家脂质协会他汀类药物肌肉安全性工作组"将他汀药物相关肌肉不良事件的分级，按照轻重程度分为5级。
（1）肌痛
包括肌肉钝痛、酸痛、僵硬、压痛或者运动时或之后即刻痛性痉挛，而CK水平正常。肌痛症状可被描述为与病毒性综合征类似的肌痛症状。
他汀类药物会导致肌肉损伤？这些副作用，你必须得了解!
他汀类药物会导致肌⾁损伤？这些副作⽤，你必须得了解!患者男性，76岁，因“阵发胸闷胸痛5年，加重2天”⼊院。
主要诊断：不稳定型⼼绞痛，冠⼼病，⾼脂⾎症混合型，陈旧脑梗塞。
患者⼊院主要检查：肌酐（CRE） 78umol/L，肌酸激酶（CK）78 IU/L，低密度脂蛋⽩胆固醇
（LDL--C ）4.9mmol/L。
主要诊疗：
予阿托伐他汀40mg，睡前调脂，达肝素钠5000iu 12⼩时⼀次，⽪下注射抗凝，阿司匹林
0.1g，⼀天⼀次，抗⾎⼩板聚集，硝酸⽢油5ug/min泵⼊扩冠，富马酸⽐索洛尔2.5mg，⼀天⼀
次，减轻⼼肌耗氧。⼀周后患者胸痛未发作，复查⾎脂+肝肾功+⼼肌酶+电解质：CRE
88umol/L，CK 1002 IU/L，LDL-C 3.5 mmol/L，患者偶有乏⼒，⽆明显肌⾁疼痛。遂停⽤阿托
伐他汀，改为⾎脂康2粒，⼀天2次，1周后复查肝肾功+⼼肌酶+电解质：CRE 85umol/L，CK
102 IU/L。
病例分析：本患者不稳定型⼼绞痛⼊院，⾎脂较⾼，予较⼤剂量的他汀治疗后，出现CK急剧升
⾼，有乏⼒，⽆明显肌痛，肾功未见异常，停⽤⼤剂量他汀后，CK逐渐恢复正常，改为⼩剂量
他汀后未见肌⾁损害。
那么服⽤他汀类药物对肌⾁有什么不良反应吗？
临床上将他汀类药物对肌⾁造成的不良反应，根据其严重程度，可分为：
肌痛：表现为⾻骼肌酸胀、疼痛或压痛，但CK正常；
肌炎：有肌⾁症状并伴CK升⾼；
横纹肌溶解：有肌⾁症状并伴CK严重升⾼（超过10倍正常上限）和⾎肌酐升⾼。
临床上，他汀相关的肌⾁不良反应发⽣率较低，但由于极少数情况下可能导致严重后果（横纹
他汀类药物的肌肉不良反应优选演示
他汀类药物诱发肌病的发生率
他汀类药物诱发肌病的发生率
Participants (N)
Rhabdomyolysis †
Study*
Rx PI Statin Duration (yr) Rx
PI
HPS
百度文库
10269 10267 S
5.3
EXCEL
6582 1663 L
0.9
ASCOT
5168 5137 A
他汀类药物的肌肉不良反应
（优选）他汀类药物的肌肉不良 反应
1. FDA数据
肌肉症状的定义
疾病 定义（5）
发生率
肌病 肌肉的任何疾病
肌痛 肌肉疼痛或疲软不伴CK升高 肌炎 有肌肉症状伴CK升高,无肌酐升高。
21个临床试验荟萃显示，肌病比率5/10 万人/年.大剂量他汀治疗研究中10.5%的 患者报告肌肉症状，高于临床对照试验 中观察到的1-5% ,(1)
他汀诱发肌病的机制
他汀类
HMG-CoA
HMG-CoA 还原酶
甲羟戊酸
胆固醇
泛醌 异戊烯腺 (辅酶Q) 嘌呤
多萜醇
肝脏效应
肌肉效应
↓ LDL-C
肌细胞膜功能异常 肌细胞能量代谢异常
↓ 肌细胞复制
Myopathy is a class effect of statins, associated with statin Dose and Blood Level, but NOT with the degree of reduction of LDL-C--by NLS
他汀的副作用有哪些？
他汀的副作用有哪些？
我们身体内的大部分胆固醇都不是直接从食物中吸收来，而是在人体内重新合成的。其中，肝脏是合成胆固醇的最主要器官。
他汀类药物能作用于肝脏，抑制肝脏将葡萄糖等物质转换成低密度脂蛋白胆固醇（LDL）的功能，从而降低血脂，是目前调脂效果和耐受性都较好的一类药物。
但长期高剂量使用也可能给血糖、肝脏、记忆力、肌肉带来不良影响和相关副作用，还可能出现过敏、药物交互副反应。
1.影响血糖控制效果
正常情况下，人体内血糖升高后，胰岛素分泌增加会促使多余的葡萄糖到肝脏转化为胆固醇等物质。但他汀类药物会抑制胆固醇合成，使得血糖难以降低。
因此，可能引发糖尿病或使糖尿病恶化。
建议做法：
•如果本身就有糖尿病，一定详细询问医生用药可能存在的风险和好处，找到相对最佳的方案；
•用药过程中加强血糖监测，若血糖控制效果不好，可在医生指导下调整用药方案。
2.肝脏问题
因为所有他汀类药物都在肝脏转化，而且约70%的代谢物是由肝脏排泄，会加重肝脏负担，可能影响肝脏健康。
对于肝脏或肾脏功能正常的人而言，长期低剂量服用他汀类药物并无大碍。1%的人有肝转氨酶升高。
如果出现以下罕见但严重副作用，立刻就医：
•眼睛或皮肤发黄；
•尿液颜色较深；
•严重胃痛或腹痛；
•持续恶心或呕吐。
推荐做法：
•在初始用药及3-6个月时测定丙氨酸转氨酶（ALT），若正常，每隔6-12个月监测一次；
•戒酒、严禁与酒同服，饮酒会提高出现肝脏问题的几率；
•原有肝病史者慎用。
3.对记忆力有一定程度的影响
人体1/4的胆固醇在大脑内，而大脑中的这些脂质对形成神经细胞之间的连接、维持底层记忆和学习能力至关重要。
临床他汀类药物治疗作用、挤兑认知功能、肾功能、肝功能、脑卒中、白内障等疾病副作用影响
临床他汀类药物治疗作用、挤兑认知功能、肾功能、肝功能、脑卒中、白内障等疾病副
作用影响
他汀类药物是治疗血脂异常和防治动脉粥样硬化性心血管疾病重要药物，长期他汀类药物治疗非常安全，临床上相关不良反应的风险很低，心血管获益远远大于不良反应风险。
他汀相关肌肉症状
他汀相关的肌肉症状是临床中遇到的主要不良反应（图1）。
对葡萄糖稳态影响
他汀类药物治疗与新发糖尿病风险的适度增加有关，但每1000人接受治疗，可预防5例新的心血管事件，出现1例新发糖尿病。
具有代谢综合征或前驱糖尿病特征者出现这种不良反应的风险更大，但这一人群中未服用他汀者发生糖尿病的风险也更高。
他汀类药物预防心血管疾病的益处远远超过血糖升高的潜在风险，特别是在HbA1c升高的个体中。
认知功能
他汀类药物是否与认知功能改变相关，这是一个相对比较复杂的问题。FDA认为，没有证据表明他汀类药物会增加痴呆、轻度认知障碍或者认知功能下降的发生率。尽管如此，他汀类药物的说明书被修改为包括认知副作用，如记忆丧失和混乱，不过FDA强调他汀类药物的心血管获益超过了上述可能的不良反应。
关键信息
他汀类药物治疗不会对认知功能产生不利影响。
在使用他汀类药物加依折麦布或PCSK9抑制剂联合治疗达到非的LDL-C水平时，没有迹象表明对认知功能产生任何不良影响。
低LDL-C水平与阿尔茨海默病、血管性痴呆、任何痴呆或帕金森病的风险没有因果关系。
肾功能影响
除了亲水的普伐他汀和瑞舒伐他汀，其他的他汀在肝脏代谢，并在肾脏清除。KDIGO指南为慢性肾脏病（CKD）患者的血脂管理提供了建议。他汀治疗可降低CKD患者的心血管疾病风险，特别是那些有轻度肾病的患者。
10大要点搞定他汀类药物相关的肌肉症状
10大要点搞定他汀类药物相关的肌肉症状
2015年3月17日，欧洲动脉粥样硬化学会在《欧洲心脏杂志》发布了他汀相关的肌肉症状（SAMS）及其对他汀治疗影响的共识声明。近期，美国心脏病学会在其官网公布了对该共识声明的10点总结。
1. 他汀类药物相关肌肉症状的诊断标准尚未得到公认，委员会建议整合所有与肌肉相关的不适（疼痛、无力、痉挛等）作为“肌肉症状”，再根据肌酸激酶（CK）的升高与否进行细分。
2. 典型的肌肉疼痛和无力位于近端，并且呈对称性，通常影响较大的肌群，如大腿、臀部、小腿和背部的肌肉。肌肉症状通常出现在早期，一般在他汀治疗后4-6周内；再次服用时也可更早出现；或服用多年后出现；经常在体力活动后出现。
3. 尽管SAMS常见，但肌炎的每年发生率为1/10000-1/1000，肌炎定义为肌酸激酶大于正常上限的10倍，主要取决于他汀种类、剂量和其它危险因素。患者的注册数据和临床经验显示，7%-29%的患者出现SAMS。对未服用过他汀类药物受试者的的短期对照试验显示，阿托伐他汀组SAMS的发生率为9.4%，而安慰剂组为
4.6%。
4. SAMS的危险因素包括：大剂量他汀、年龄＞75岁、女性、低体质指数、亚洲人、急性感染、甲状腺功能减退、慢性肾脏病、创伤、糖尿病、维生素D缺乏、大手术、高强度运动、骨骼肌疾病病史、遗传性或炎症性神经肌肉缺陷。其它影响药代动力学的因素还包括药物相互作用，如吉非罗齐、大环内酯类抗生素、唑类抗真菌药、环孢霉素、CYP450抑制剂和复方用药包括维他命、矿物质和草药等。
他汀类药物的肌肉不良反应
2.8 1.6 (-2.4 ~ 5.5)
92 5 (-17 ~ 27)
4960 190 (-38 ~ 410)
60 23 (-4 ~ 50)
Participants in 21 randomized trials who developed muscle disorders, elevated creatine kinase (CK）
25 3 23 1.30 (115)2 1.41 (125)2
血肌酐 血肌酐数值翻倍 基线水平 mg/dL (µ mol/L) 末次随访 mg/dL (µ mol/L)
1n=1553
2n=1619
2014-12-20
Kjekshus J et al. N Eng J Med 2007; 357 doi 10.1056/NEJMoa0706201
主要复合终点 - 心源性死亡、心肌梗死或卒中在治疗组降低了
8％ (p=0.12) ，这可能与动脉粥样硬化事件减少有关（如卒中、
心肌梗死） (p=0.05)
2014-12-20
CORONA – 总结
与安慰剂组相比，瑞舒伐他汀组的住院率显著降低(无论是由于各种原因 (p=0.007), 心血管疾病原因 (p<0.001) 或是心力衰竭恶化 (p=0.01) 在这组老年心力衰竭患者中，超过 2,500 名患者对瑞舒伐他汀 10mg 耐受 良好，安全性方面的数据与安慰剂组相似
他汀类药物所致肌肉酸痛、乏力不可小视(上)
长期应 用他汀类 药物 可引起肌 病
长蝴 ｊ Ｊ ｊ ｊ 他 汀 类 约物 治 疗Ｈ － Ｊ 可０ Ｉ 起较 为 蓖的 小 良反 Ｊ 、 ，他 订‘ 卡 ¨ 火性 肌 ，姚
足 良反 ，也 括 肌痛 、Ｈ 儿 炎 、横
首都医科大学 附属北 京朝 阳Ｉ 院
四项 未 见 异常 ，Ｉ Ｄ Ｉ Ｃ ３ ． ２ ｍｍｏ ｌ ／ Ｉ 。 近 年 来 ， 他 汀 类 药 物 已 从 ． 一 的 调 血 脂 药 ， 发 展 成 为 一 类 重 要 的 抗 动 脉 荆
腹 部 Ｂ超 未 几 尢 异 常。 胸 片 未 异 常 。超 声 心 动 ： 房４ ５ ． ２ ａｍ，宅 ｌ ｒ
ｌ ３ ａｍ ，Ｉ ｒ ， Ｖ Ｅ Ｆ： ７ ３ ％。 提 ， Ｊ ：止 房 增 人 ， 室 厚 ， 左 壁 段 性 运 动 减 弱 。患 者 药 ： 阿司 林 肠溶 』 ‘ １ ０ ０ ｍｇ Ｑｄ ，氯 吡 格雷片 ７ ５ ｍｇ Ｑ ｄ ，砰 新 ３ ０ ｍｇ Ｑ ｄ ，欣
当地 医 院 『 ｊ 诊，诊为 “ 心痫 ” ，服 川 丹 参 滴 丸 治疗 。 ３天 前患 者 于快 步 行 走 ¨ ・ ¨ｆ 次 现 胸 痛 、 胸 ，较 前症 状 加 重 ，持
查 ：血 控 带 ｌ Ｊ 满 意 ，未发 ， 心绞 痛 ， 是 感 到肌 肉酸痛 、乏 。实验 宅 检 在 ： 血、尿、便常规 木 件常 。Ｃ Ｋ ２ ２ ６ Ｕ ／ ｔ ， Ｃ Ｋ ＭＢ正 常。 ｌ 乜解 质 项 未 见 常 ，
他汀相关肌肉症状
遗传学
遗传因素如肝药酶 CYP 同功酶和药物转运体基 因的多态性
SAMS 的易感因素
多种因素易发SAMS，包括女性、亚 裔、多系统疾病及低体质量
体育活动量大、饮食的影响( 葡萄柚或红莓汁过 其他风险因素 度摄入) 、过度饮酒、滥用药物( 可卡因、安非
他明、海洛因等)
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SAMS的评价和处理流程
排除 继发因素 诱发因素
SAMS：目前的指南和共识
美国ACC/AHA胆固醇治 疗指南
2013年11月，美国心脏病学学会（ACC ）与美国心脏协会（AHA）联合颁布了 2013版降低成人动脉粥样硬化性心血管 疾病风险胆固醇治疗指南
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SAMS：目前的指南和共识
美国ACC/AHA胆固醇治 疗指南
2013年11月，美国心脏病学学会（ACC ）与美国心脏协会（AHA）联合颁布了 2013版降低成人动脉粥样硬化性心血管 疾病风险胆固醇治疗指南
[5] 诸骏仁, 高润霖, 赵水平,等. 中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J]. 中国循环杂志, 2016, 16(10):15-35.
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请各位老师批评指正
Teachers are invited to criticize and correct
ASTEROID研究证实他汀类药物治疗 可逆转冠状动脉粥样硬化斑块
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他汀类药物的循证医学证据
长期服用他汀类药物，可能要面临3个副作用，要有心理准备
长期服用他汀类药物，可能要面临3个副作用，要有心理准备
他汀类药物是临床上常用的药物，可有效降低胆固醇，帮助预防某些心脑血管疾病。一般情况下，他汀类药物服用时需要咨询医生意见，在医生的指导下合理服用，才能防止某些副作用的出现。那么，他汀为什么必须晚上吃才有效？长期服用有什么副作用？
他汀为什么必须晚上吃才有效？
他汀类药物一般在晚上服用，因晚上服用他汀类药物药物后，降低胆固醇效果更佳明显。人体中大部分胆固醇都是在肝脏重新合成，而不是从食物中直接获取。因此，可利用他汀类药物要阻断肝脏合成胆固醇。晚上是人体合成胆固醇最活跃时间段，此时服用药物可有效达到降低胆固醇的作用。因此，他汀类药物适合在晚上服用，可起到更明显的治疗效果。
长期服用他汀类药物，需要注意哪些副作用？
1.肌肉酸痛长期服用他汀类药物可能会出现肌肉酸痛症状，因为长期服用该药物，可能会导致体内某些酶的合成出现障碍。这些酶大部分还是维持细胞膜完整性，分配能量运转的中药作用。如果长期服用他汀类药物破坏这些酶的功能，此时患者会表现出肌肉酸痛，肢体无力等症状。
2.记忆力下降胆固醇对人体健康也有促进作用，虽高胆固醇会影响身体健康，带来心血管方面健康问题。但长期使用他汀类药物降低胆固醇，可能会导致大脑需要的胆固醇量不足，进而对大脑健康造成损伤。部分人长期用药后感觉记忆力下降，思维能力变差等。
3.血糖不稳定肝脏合成胆固醇需要葡萄糖的参与，如长期使用他汀类药物来降低胆固醇，可能会导致人体需要的胆固醇缺乏，加上葡萄糖转化成胆固醇的途径被打断。此时，血液中糖类物质含量增多，易导致血糖不稳定，甚至出现高血糖症状。故患有糖尿病或存在胰岛素抵抗的患者，在服用他汀类药物降低胆固醇时需要咨询医生意见，
他汀类药为何会引起肌肉毒性？
他汀类药为何会引起肌肉毒性？
他汀类药可引起肌病，包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解症。
与他汀类药相关的肌病发生率约为2%～5%，横纹肌溶解症发生率为0.01%，横纹肌溶解症致死率为0.00016%，其中以辛伐他汀、西立伐他汀最高，氟伐他汀最低，发生率分别为 1.1%～3.3%、6%～9%和1%。且危险性伴随剂量增加而增加。服用他汀类药发生肌病和横纹肌溶解症的机制如下。
①通过改变横纹肌细胞膜脂质组成，影响胞膜的通透性和稳定性，并影响胞膜上的钠－钾通道，导致细胞损伤或崩解，被破坏的肌细胞通过肾排泄而引起肾衰竭。
②抑制羟甲戊二酰辅酶A还原酶，抑制下游甲羟戊酸通路。
③增高肌细胞内钙浓度，抑制细胞膜糖蛋白合成，并使氯通道失活。
④他汀类药可阻断辅酶Q的合成前体而抑制辅酶Q（CoQ10）的体内合成和运转，造成循环和组织中的缺乏辅酶Q，引起肌痛。
⑤调节血脂药所致的肌毒性与调节血脂的作用密切相关，同时也与药物的水、脂溶性相关。他汀类药在亲水、亲脂性上有所区别，药物的亲脂性对羟基甲戊二酰辅酶A的限速酶亲合性、肝脏选择性十分重要，而更高的脂溶性药物则以被动转运、非选择性扩散，可更完全的分布于非肝脏组织的肌肉中，易发生肌毒性，分为肌痛（表现为肌肉疼痛或无力，不伴CPK升高）、肌病（疼痛、疲乏、无力、伴CPK
升高）横纹肌溶解症（有肌肉症状，伴CPK显著升高超过正常值上限ULN的10倍和血肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿），因此肌肉毒性与药物降低CH作用呈正比。
⑥联合应用酶抑剂，干扰通过CYP3A4（洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀）、CYP2C8（洛伐他汀）、CYP2C9（氟伐他汀、瑞舒伐他汀）、CYP2CA19（瑞舒伐他汀）的代谢，并之在体内蓄积。
吃他汀，发生肌肉损伤，怎么办？不同情况，处理方法不一样
吃他汀，发生肌肉损伤，怎么办？不同情况，处理方法不一样
现阶段患有心脑血管疾病的患者越来越多，于是，吃他汀的人也越来越多。但是，在每天的现实世界里，吃他汀导致肌肉疼痛的人很多，很多人都会发生类似全身乏力、肌肉疼痛等症状，这是他汀的一个常见副作用。那么，不同情况的因为他汀导致的肌肉症状，我们该如何处理呢？
1、有肌肉症状，但是肌酸激酶小于正常上限的4倍
这种情况下如果是心脑血管疾病患者，或者心脑血管疾病高危人群，可以考虑换用其它的他汀，或者调低剂量，或者换用其它药物，或者使用隔日服药的策略。
2、有肌肉症状，肌酸激酶大于正常上限的4倍
这种情况下，如果是心血管疾病低危患者，可以考虑停药。如果是必须服用他汀的心血管疾病高危患者，可以考虑继续吃他汀，同时监测肌酸激酶。在调药策略上同样是，可以考虑换用其它的他汀，或者调低剂量，或者换用其它药物，或者使用隔日服药的策略。
3、有肌肉症状，肌酸激酶大于正常上限的10倍
这种情况存在横纹肌溶解风险，建议停药，换用依折麦布等其他降低胆固醇的药物，也可以考虑换用其他小剂量他汀药物，但是一定要严格监测肌酸激酶。调药策略上，可以考虑降低他汀使用频率，比如说一周吃2次。
4、肌酸激酶大于正常上限的40倍
对于那些肌酸激酶大于正常上限的40倍的患者，这种情况下，患者很可能发生横纹肌溶解，一定要及时停药。
希望我的介绍对您有所帮助。
他汀相关肌病
药物和饮食不良作用机理
现有的他汀类药物中除普伐他汀 经肾脏代谢外，余均经过肝脏细胞色 素P450 （CYP）酶系代谢。因此，能 抑制CYP酶系代谢的药物可阻碍他汀 类药物代谢而提高血药浓度，增加肌 病发生风险。
药物和饮食对他汀的影响
• 辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀经CYP3A4 代谢---抑制 CYP3A4 酶活性的药物主要包括大环内酯类抗生素、唑类 抗真菌药、抗抑郁药萘法唑酮、环孢菌素、非二氢吡啶类 钙拮抗剂如维拉帕米和地尔硫、胺碘酮。 • 氟伐他汀和瑞舒伐他汀经CYP2C9 代谢---经由CYP2C9代 谢药物主要为华法林、组织胺H2受体阻滞剂和质子泵抑 制剂奥美拉唑，但后者与他汀发生临床交互作用很少。 • 贝特类尤其是吉非贝齐能抑制他汀类药物葡萄醛酸化而影 响其清除，合用增加肌病风险。 • 饮用大量西柚汁（≥1 L/d）会抑制肠道CYP3A4同工酶而 影响他汀的代谢。
高危患者治疗原则
• • • • 减少药物剂量或停药 更改他汀药物种类必要时换用非他汀类 间断给药 尝试应用辅酶Q10和维生素D
维持原剂量或减量
• 若症状可以耐受，CK正常或轻度升高(＜5ULN)，可继续 他汀治疗(维持原剂量或减量)，根据后续症状决定继续应 用或停药。
更改他汀药物种类
• 根据肝脏细胞色素P450 （CYP）酶系代谢途径改换不同 代谢途径的药物：如之前应用辛伐他汀、阿托伐他汀、洛 伐他汀可改换氟伐他汀和瑞舒伐他汀。 • 应尽量选择诱发肌病可能性相对小的他汀类药物PRIMO 研究显示，在多种他汀类药物中，氟伐他汀治疗后相关肌 肉症状发生率最低，且在FDA监测药物不良反应的资料中 无致死性横纹肌溶解的病例报道。 • 瑞舒伐他汀（经由CYP2C9代谢），药物间相互作用较少， 较小剂量即可产生较强的降脂作用，理论上更适合于接受 多种药物治疗的患者。
他汀药物临床上可能出现的不良反应与应对措施
他汀药物临床上可能出现的不良反应与应对措施
他汀类药物，如辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，是临床防范应用的降脂药，可以有效减少胆固醇的合成，减低心血管疾病的风险。但是他汀类药物也有一些需要注意的不良反应，一起学习一下：
1.肌肉不良反应：
这是他汀类药物最严重的的一种不良反应。包括肌肉疼痛、肌无力、肌炎、横纹肌溶解及肌腱损害等。
如果出现这些症状，应立即停止服药并就医，补充辅酶Q10等改善症状、恢复血容量等。
在使用他汀类药物时，应从小剂量开始，逐渐增加剂量。
2.肝脏不良反应：
主要表现为肝炎、胆汁淤积及转氨酶升高。他汀类药物对肝脏的影响通常出现在用药后3周至6个月内，出现症状时应减量或停药。
3.消化系统不良反应：
这类不良反应较为常见，包括恶心、呕吐、食欲减退等，应根据不良反应程度决定减量或停药。
任何药物都会有不良反应，有些不良反应虽然罕见，但一旦出现会非常严重。因此，在用药之前一定要考虑到患者的病理生理情况，并加强监测，避免不良反应的发生，将危害降至最低。
他汀类降脂药物的不良反应
他汀类降脂药物的不良反应
他汀类降脂药物的不良反应
一、肌肉毒性
临床表现：肌痛、肌触痛、肌无力、跛行，严重者可引起横纹肌溶解症(肌溶解)。
肌痛指肌肉疼痛或无力;肌炎指的是肌肉症状伴肌酸激酶(CK)升高，常超过正常上限的10倍以上。若出现肌炎后继续用药，可进展
为肌溶解。
肌溶解，即肌肉症状伴CK明显升高和肌酐升高(肌红蛋白尿)，
是他汀类药物治疗最严重、也较罕见的并发症。目前认为，单一应
用他汀类治疗时发生肌汀病的危险极低;当与环孢霉素、贝特类、大
环内酯类抗生素、某些抗真菌药物及烟酸等联合应用时，风险较高。
一般认为，以下情况可增加他汀类药物诱发肌病的危险：
a老年(尤其是80岁以上)、特别是女性患者;
b全身状态衰弱，合并多系统疾病;
c同时应用多种药物;
d处于外伤、手术及急性病毒感染期;
e甲状腺功能低下;
f嗜酒成瘾者;
g同时大量饮用葡萄柚汁者;
h存在其他肌病、肌炎病史的患者。
二、胃肠道反应
他汀类药物引起的`胃肠道反应多为轻度，如恶心、腹痛、腹泻、肠胃胀气等，但不是停药指征。
对于出现胃肠道反应、尤其存在胃肠道慢性病史的患者而言，可从小剂量开始逐步增加剂量。建议患者睡前服用他汀类药物，这样
既可提高药物疗效，也可在一定程度上减轻胃肠道反应。
三、肝损害
他汀类药物的肝损害与剂量有关，因此各种急慢性肝炎伴中重度肝功能损害的患者禁用。
一般在应用他汀类药物前应常规检测转氨酶。在治疗过程中，若发现转氨酶升高3倍或以上时应停药，转氨酶通常会在2~3个月内
恢复正常。
如患者病情需要，可从小剂量起逐渐试用，同时加用保肝药物，并密切观察肝功能的变化。在与贝特类药物联合时，应及时随访检
他汀的副作用
他汀的副作用
他汀类药物是一类常用的降脂药物，主要用于治疗高胆固醇和高脂血症。尽管他汀类药物非常有效，但它们也伴随着一些副作用。以下是他汀的一些常见副作用。
1. 肌肉疼痛和肌肉损害：他汀类药物最常见的副作用是肌肉疼痛和肌肉损害。这可能表现为肌肉酸痛、肌肉无力或肌肉肿胀等症状。这种肌肉疼痛通常是由于药物引起的肌肉损害引起的。在极少数情况下，肌肉痛可能会发展成一种严重的疾病，称为肌病。
2. 肝损伤：他汀类药物也可能对肝脏产生负面影响。在一些情况下，他们可以导致肝脏功能异常，尤其是在高剂量下使用。因此，在开始使用他汀类药物之前和使用期间应该定期检查肝功能。
3. 胃肠道问题：他汀类药物还可能引起胃肠道问题，如恶心、呕吐、腹泻和消化不良等。这些症状通常是轻微和暂时的，但有时也可能变得严重。
4. 神经系统问题：偶尔，他汀类药物还可能引起神经系统问题，如头痛、失眠、记忆力下降和注意力不集中等。这些副作用通常是短暂的，并随着药物的停用而消失。
5. 代谢问题：长期使用他汀类药物可能会导致代谢问题，如高血糖和高胰岛素等。这可能会增加患糖尿病的风险，尤其是在已经存在其他糖尿病风险因素的人群中。
6. 血细胞问题：尽管非常少见，但他汀类药物也可能影响血细胞的正常功能，包括白细胞和红细胞。这可能导致免疫功能下降和贫血等问题。
虽然他汀类药物可能引起上述副作用，但在大多数病例中，这些副作用是轻微且暂时的。绝大多数人可以耐受这些副作用，并从他汀类药物的降脂效果中获益。然而，对于某些高风险患者，例如已经存在肌病或肝脏问题的人群，他们可能需要特殊的监测和管理。
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既往已有或不明原因的肌肉、关节、肌腱痛，炎
性或遗传代谢性、神经肌肉缺陷疾病或肌肉缺陷 相关既往病史 疾病( 如麦卡德尔病、肉碱棕榈酰、转移酶Ⅱ缺
乏症、腺苷脱氨酶缺乏症、恶性高热) ，既往他
汀类药物诱导肌肉毒性，既往接受其他降脂治疗 发生肌病病史 遗传学 遗传因素如肝药酶 CYP 同功酶和药物转运体基 因的多态性
32
PART FOUR
总
结
The thinking that statins bring to us
他汀类药物带给我们的思考
1 2 3
34
参考文献
[1] 他汀类药物安全性评价工作组. 他汀类药物安全性评价专家共识[J]. 中华心血管病杂志, 2014, 42(11):890-894. [2] Stroes E S, Thompson P D, Alberto C, et al. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management[J]. European Heart Journal, 2015, 36(17):1012-1022. [3] Mancini G B, Baker S, Bergeron J, et al. Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016)[J]. Canadian Journal of Cardiology, 2016, 32(7):S35-S65. [4] Rosenson R S, Baker S, Banach M, et al. Optimizing Cholesterol Treatment in Patients With
35
请各位老师批评指正
Teachers are invited to criticize and correct
Muscle Complaints.[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2017, 70(10):1290.
[5] 诸骏仁, 高润霖, 赵水平,等. 中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)[J]. 中国循环杂志, 2016, 16(10):15-35.
对SAMS的识别可利用该症状评分系统
进行临床评估，并排除引起肌肉骨骼症 状的其他原因
15
PART TWO
SAMS：目前的指南和共识
Statin-associated muscle symptoms：current guidelines and consensus
SAMS：目前的指南和共识
美国ACC/AHA胆固醇治 疗指南
7
他汀相关肌肉症状的识别与处理
Statin-associated muscle symptoms(SAMS)
7%-29% 75%
注册研究结果显示，7% ～ 29% 的患
者出现他汀相关的肌肉症状( statinassociated muscle symptoms，SAMS)
注册研究显示SAMS的发生率
多重用药
药物相互作用: 联合使用某些药物包括吉 非贝齐、大环内酯类抗菌药物，增加他汀 类药物血药浓度，从而增加 SAMS 风险 考虑可能与遗传药理学相关
27
SAMS的评价和处理流程
一般特征
年龄 ＞ 80 岁( 年龄 ＞ 75 岁通常建议谨慎) 、女 性、低体质量指数、亚裔 急性感染、甲状腺功能减退症( 未治疗或治疗不 充分) 、肾功能障碍( 慢性肾脏病 3、4 和 5 期)
确保没有他汀类药物使用的禁忌证
排除 继发因素 诱发因素
告知患者有关不良反应的风险及这些不良反应大多能成 功解决
强调饮食和其他生活方式改变措施
30
SAMS的评价和处理流程
尽管出现 SAMS，但仍优先使用他汀类药物为基础的 治疗策略
排除 继发因素 诱发因素
如果重新使用仍不能耐受， 最好使用不同的他汀类药 物，低剂量或间歇给药( 强效或有效他汀类药物)
6
他汀相关肌肉症状的识别与处理
他汀相关肌肉症状
在随机对照研究中， 他汀类药物与对照组 不良事件( 包括肌肉疼痛) 发生率相似 他汀类药物导致的血清肌酸激酶 ( creatine kinase，CK) 浓度显著升高相关联的肌肉症状称之为肌炎
CK 浓度升高 ＞ 10 × 正常值上限( upper limits of normal，ULN) 的发生率为每年 1 /10000 ～ 1 /1000
SAMS 可能导致初始治疗 2 年内非常
高的他汀类药物停药率 ( 高达75% )
8
INDEX
1 2
SAMS的诊断标准及临床表现 SAMS：目前的指南和共识
3
4
SAMS的评价和处理流程
总结
PART ONE
SAMS的诊断标准及临床表现
Diagnostic criteria and clinical manifestations of statin-associated muscle symptoms
22
SAMS：目前的指南和共识
他汀类药物安全性评价 专家共识
《他汀类药物安全性评价专家共识2014
》从肌病的发病率、发生机制、易患因
素及临床处理4方面对他汀相关肌病达成 共识
23
PART THREE
SAMS的评价和处理流程
Evaluation and processing of statin-associated muscle symptoms
在心血管危险分层不同的人群中，他
汀治疗后，LDL-C 每降低 1 mmol/L，
主要心血管事件相对危险减少 20%， 全因死亡率降低 10%，而非心血管原
因引起的死亡未见增加
5
他汀类药物的适应证
美国FDA批准的 阿托伐他汀钙片的适应证
原发性高胆固醇血症 原发性异常 β 脂蛋白血症 混合性血脂异常 高三酰甘油血症 纯合子型家族性高脂血症 心血管事件的一级预防 心血管事件的二级预防
ASTEROID研究证实他汀类药物治疗 可逆转冠状动脉粥样硬化斑块
3
他汀类药物的循证医学证据
他汀类药物
SPARCL、PROSPER、CARDS、
ALLHAT-LLT 和 ASCOT-LLA研究分
别显示出他汀在卒中、老年人、糖尿 病及高血压患者中有临床获益
4
他汀类药物的循证医学证据
他汀类药物
他汀相关肌肉症状
他汀相关肌肉症状的临床表现可能是 多样的，典型 SAMS 的疼痛和无力通 常呈对称性及近端， 一般累及大的肌 肉群包括大腿、臀部、小腿、和背部 肌肉等
12
SAMS的诊断标准及临床表现
他汀相关肌肉症状
不适和无力通常于早期发生( 使用他汀 类药物治疗后 4 ～ 6 周内) ，但治疗几 年后仍可能发生 随着他汀类药物剂量的增加或有相互
SAMS 的易感因素
多种因素易发SAMS，包括女性、亚
伴发病
或肝功能障碍、胆道梗阻、器官移植受体、严重 创伤、人类免疫缺陷病毒感染、糖尿病、维生素 D 缺乏症
裔、多系统疾病及低体质量
手术
高代谢要求的手术、美国心脏病协会推荐大手术 前暂时停用他汀类药物
28
SAMS的评价和处理流程
既往 CK 浓度升高史尤其 ＞ 10 倍正常上限值，
2013年11月，美国心脏病学学会（ACC
）与美国心脏协会（AHA）联合颁布了
2013版降低成人动脉粥样硬化性心血管 疾病风险胆固醇治疗指南
17
SAMS：目前的指南和共识
美国ACC/AHA胆固醇治 疗指南
2013年11月，美国心脏病学学会（ACC
）与美国心脏协会（AHA）联合颁布了
2013版降低成人动脉粥样硬化性心血管 疾病风险胆固醇治疗指南
病理生理学概述、及SAMS的遗传易感 性6方面进行描述
20
SAMS：目前的指南和共识
加拿大他汀不良反应专 家共识
2016年，加拿大心血管学会更新发布 了他汀类药物副作用和耐受性的诊断 ，预防和管理共识2106更新版
21
SAMS：目前的指南和共识
加拿大他汀不良反应专 家共识
2016年，加拿大心血管学会更新发布 了他汀类药物副作用和耐受性的诊断 ，预防和管理共识2106更新版
他汀相关肌肉症状的识别与处理
他汀类药物的循证医学证据
他汀类药物
4S临床试验首次证实他汀类可降低冠
心病死亡率和患者的总死亡率
此后的CARE、LIPID、LIPS等研究也 证实这类药物在冠心病二级预防中的
重要作用
2
他汀类药物的循证医学证据
他汀类药物
HPS研究表明，在基线胆固醇不高的
高危人Biblioteka Baidu中，他汀类治疗能获益
作用药物的使用，新的症状可能出现
体力活动者的症状似乎更常见
13
SAMS的诊断标准及临床表现
他汀相关肌肉症状
当患者再次使用同种他汀类药物时， SAMS 似乎常更早发生 大部分 SAMS 患者不伴有明显的 CK 浓度升高
14
SAMS的诊断标准及临床表现
如何识别真正的SAMS
美国脂质协会依据STOMP试验和 PＲIMO调查制定一种症状评分系统
辅助使用非他汀类药物治疗并达到相应 LDL-C 靶目标
由于没有证据支持，不建议使用营养补品缓解肌肉症状
31
SAMS的评价和处理流程
Therapeutic flowchart for management of patients with statinassociated muscle symptoms
26
SAMS的评价和处理流程
其他常用药物也可能导致肌肉相关 不良反应 抗炎药( 糖皮质激素) 抗精神病药( 利培酮、氟哌啶醇)
影响他汀类药物药动学和 SAMS 的风 险因素 既存的风险因素和伴发病 大剂量他汀类药物治疗
免疫抑制剂或抗病毒药( 人类免疫缺陷病
毒蛋白酶抑制剂) 其他调节血脂药( 吉非罗齐) 药物滥用( 滥用酒精、阿片类药物、可卡 因等)
SAMS的评价和处理流程
SAMS 的评价和诊断
他汀类药物相关肌肉症状的诊断标准尚
未得到公认，共识建议整合所有与肌肉
相关的不适（疼痛、无力、痉挛等）作 为“肌肉症状”，再根据肌酸激酶（CK）
的升高与否进行细分
25
SAMS的评价和处理流程
排除诱发因素及继发原因
多种易感因素 伴发疾病
其他常用药物
药物相互作用
SAMS的诊断标准及临床表现
他汀相关肌肉症状
他汀类药物相关肌肉症状（Statin-associated muscle symptoms）的诊断标准尚未得到公认 国外指南建议整合所有与肌肉相关的不适 （ 疼痛、无力、痉挛等）作为“肌肉症状”，再
根据肌酸激酶（CK）的升高与否进行细分
11
SAMS的诊断标准及临床表现
18
SAMS：目前的指南和共识
欧洲SAMS专家共识
2015 年 3 月 17 日，欧洲动脉粥样硬化
学会在《欧洲心脏杂志》发布了他汀相
关的肌肉症状（SAMS）及其对他汀治 疗影响的共识声明
19
SAMS：目前的指南和共识
欧洲SAMS专家共识
共识通过对SAMS的评价和诊断、治疗
、药物调整、新型降脂药物、SAMS的
SAMS 的易感因素
多种因素易发SAMS，包括女性、亚
裔、多系统疾病及低体质量
体育活动量大、饮食的影响( 葡萄柚或红莓汁过
其他风险因素 度摄入) 、过度饮酒、滥用药物( 可卡因、安非 他明、海洛因等)
29
SAMS的评价和处理流程
确保有使用他汀类药物的适应证以及患者完全清楚该治 疗预期受益可以降低心血管疾病风险
Key: CETP=cholesteryl ester transfer protein; PCSK9=Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9;
a
efficacious statin such as
atorvastatin or rosuvastatin