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第二十二章
一、 二、 1、 ① ② 2、 ① ② ③ 3、
肾素－血管紧张素-醛固酮系统药理
肾素－血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解） 肾素－血管紧张素-醛固酮系统阻断药 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 共性（掌握） 常用的ACEI（熟悉） AT1-R阻断剂 作用特点及应用（掌握） ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉） 常用药（熟悉） 醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）
2、用途似ACEI。 3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。
AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题： 1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（ 不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维 蛋白原的作用）。 在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。 2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。 3、但缺乏对心血管保护作用。
(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)
卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶 抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产， 1981年正式 应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预 防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世 界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少 有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血 压、CHF等心血管疾病的重要药物。
一、化学结构与分类（了解） ⒈ ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 现有药物与Zn2+ 结合的基团有三类： ⑴ 巯基（－SH）结合：如卡托普利 ⑵ 羧基（－COOH）结合：如依那普利等 ⑶ 磷酸基（－POO）结合：如福辛普利 ▲ 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。 ▲ 含羧基的ACEI作用强、持久。
血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。 代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。 ［特点及应用］
1、直接阻断AngII 与受体的结合。 （1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全 （2）拮抗AngII的促生长作用 （3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激 肽-NO途径，舒张血管，降低血压。
依那普利（enalapril):
1、 口服易吸收，不受食物影响。 2、 在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值）， 维 持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托 普利10倍)。 3、 可用于高血压、CHF 。 4、 毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH， 味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。
参与心血管系统功能调节的主要因素 神经调节: 体液调节: 交感NS RAAS ET AVP NA,AD BK-PGS NO EDRF ANP
肾素－血管紧张素-醛固酮系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) 血浆 血管紧张素原(肝) 交感张力 肾内压力 Na+ Na+ 肾素(肾) 负反馈 胞内cAMP cAMP 血管紧张素Ⅰ(血浆) 心,血管的糜酶 ACE(肺/血浆) 组织
赖诺普利（lisinopril):
1、口服吸收30%，不受食物影响。 2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那 普利稍强。 3、应用及不良反应同依那普利。
福辛普利（fosinopril):
1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。
2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短
3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减 量，较少引起蓄积中毒。 4、应用及不良反应同依那普利。
激肽系统 (kinin system)
激肽原
激肽释放酶
缓激肽(BK)
ACEI
ACE 失活
B2-R
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)
血管紧 张素Ⅲ 多数 AT1-R
肾,心,脑,血管分泌 AT1-R阻断剂
长期 少数 AT2-R
PLC(+) IP3
NOS+ 细胞凋亡 NO 血管扩张
胞内钙
PLA2
螺内酯 醛固酮 心+
AngⅡ减少
卡托普利（captopril):
第一个用于临床的ACEI
1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。
2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状 态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压 持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。
3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批 准唯一用于此病的ACEI） 4、毒性小，耐受性好。
抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用
心、 血管 CHF及 保护 心肌梗死 作用
糖尿病肾病 及其它肾病
三、不良反应：轻微。
⒈ 首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。 ⒉ 肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤，由于影响AngⅡ对出 球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致 滤过率与肾功能降低 。 ⒊ 咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸 二钠可缓解， 缓激肽增多 依那普利,赖诺普利>卡托普利>福辛普利。 ⒋ 血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。 5.低血糖： 特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。 醛固酮减少 ⒍ 高血钾: AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在 肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。 ⒎ 妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。 ⒏ 含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等
⒉ 活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH 、－POO － COOH，有些药（依那普利、福辛 普利等）为前体，须在体内转化后才 能起效。
二、药理作用Hale Waihona Puke Baidu
醛固酮减少 血压 血管扩张 减少AngⅡ NA，CA减少 生成 阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞
应用 高血压
缓激肽 堆积
抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)
水钠储留
NA 血管+, CA
心血管 增生
PGI2 ,抗心,血管增生
血压
血压
意义:
1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期
失代偿。
2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢
进，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血
管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液
因素。
血管紧张素转化酶抑制药
一、 二、 1、 ① ② 2、 ① ② ③ 3、
肾素－血管紧张素-醛固酮系统药理
肾素－血管紧张素-醛固酮系统及意义（了解） 肾素－血管紧张素-醛固酮系统阻断药 血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI） 共性（掌握） 常用的ACEI（熟悉） AT1-R阻断剂 作用特点及应用（掌握） ACEI与AT1-R阻断剂合用（熟悉） 常用药（熟悉） 醛固酮-R阻断剂（见利尿剂）
2、用途似ACEI。 3、不产生咳嗽，无胰岛素增敏作用。
AT1受体拮抗药与ACEI比较及合用问题： 1、AT1受体拮抗药不抑制ACE，不产生缓激肽增多（ 不引起的咳嗽，无胰岛素增敏作用和降低血浆纤维 蛋白原的作用）。 在不能耐受ACEI的咳嗽病人，可改用AT1受体拮抗药。 2、拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全。 3、但缺乏对心血管保护作用。
(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)
卡托普利是人类研制成功的第一个血管紧张素转换酶 抑制剂，由中美上海施贵宝制药公司生产， 1981年正式 应用于临床，至今已有20年的历史，在心血管疾病的预 防和治疗中发挥了显著的作用。目前卡托普利已在全世 界80多个国家得到广泛使用。现已批准上市的ACEI至少 有17种，它们有共同的药理作用，目前已成为治疗高血 压、CHF等心血管疾病的重要药物。
一、化学结构与分类（了解） ⒈ ACEI的化学结构和构效关系 ACEI与ACE的Zn2+结合，抑制其活性。 现有药物与Zn2+ 结合的基团有三类： ⑴ 巯基（－SH）结合：如卡托普利 ⑵ 羧基（－COOH）结合：如依那普利等 ⑶ 磷酸基（－POO）结合：如福辛普利 ▲ 药物与Zn2+亲和力及“附加结合点”数目决定药物 作用强度和作用持续时间。 ▲ 含羧基的ACEI作用强、持久。
血管紧张素Ⅱ受体（AT1受体）拮抗药，作用更为专一。 代表药物：氯沙坦、缬沙坦、伊白沙坦等。 ［特点及应用］
1、直接阻断AngII 与受体的结合。 （1）拮抗ACE及糜酶旁路产生的AngII，阻断作用更完全 （2）拮抗AngII的促生长作用 （3）反馈性肾素增加，激活AT2受体，进而激活缓激 肽-NO途径，舒张血管，降低血压。
依那普利（enalapril):
1、 口服易吸收，不受食物影响。 2、 在体内需转化，起效慢（药后4-6h达峰值）， 维 持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托 普利10倍)。 3、 可用于高血压、CHF 。 4、 毒性小，对血糖和脂质代谢影响小，因不含-SH， 味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等少见。
参与心血管系统功能调节的主要因素 神经调节: 体液调节: 交感NS RAAS ET AVP NA,AD BK-PGS NO EDRF ANP
肾素－血管紧张素-醛固酮系统 (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) 血浆 血管紧张素原(肝) 交感张力 肾内压力 Na+ Na+ 肾素(肾) 负反馈 胞内cAMP cAMP 血管紧张素Ⅰ(血浆) 心,血管的糜酶 ACE(肺/血浆) 组织
赖诺普利（lisinopril):
1、口服吸收30%，不受食物影响。 2、含-COOH，可直接起效，作用及维持时间比依那 普利稍强。 3、应用及不良反应同依那普利。
福辛普利（fosinopril):
1、口服吸收36%，属前药，需转化起效。
2、亲脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短
3、经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减 量，较少引起蓄积中毒。 4、应用及不良反应同依那普利。
激肽系统 (kinin system)
激肽原
激肽释放酶
缓激肽(BK)
ACEI
ACE 失活
B2-R
血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)
血管紧 张素Ⅲ 多数 AT1-R
肾,心,脑,血管分泌 AT1-R阻断剂
长期 少数 AT2-R
PLC(+) IP3
NOS+ 细胞凋亡 NO 血管扩张
胞内钙
PLA2
螺内酯 醛固酮 心+
AngⅡ减少
卡托普利（captopril):
第一个用于临床的ACEI
1、PO吸收快，F为75%，易受食物影响，宜餐前服用。
2、含-SH，起效快，药后1h达峰值，降压效果与RAAS的状 态有关，肾素水平高的/低盐饮食/服利尿药者，降压 持续8-12h；可清除自由基，保护缺血心肌。
3、可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病（FDA批 准唯一用于此病的ACEI） 4、毒性小，耐受性好。
抗心肌缺血与心肌保护作用 胰岛素增敏作用
心、 血管 CHF及 保护 心肌梗死 作用
糖尿病肾病 及其它肾病
三、不良反应：轻微。
⒈ 首剂低血压（3%）：PO吸收快，F高，宜小量开始。 ⒉ 肾功能损伤：对肾动脉阻塞/肾动脉硬化造成的双侧肾病， 用后会加重肾功能损伤，由于影响AngⅡ对出 球小动脉收缩的作用，降低肾灌注压，导致 滤过率与肾功能降低 。 ⒊ 咳嗽（5-20%）：无痰干咳，是被迫停药的主要原因，可 能与肺内缓激肽和PG积聚有关，吸入色甘酸 二钠可缓解， 缓激肽增多 依那普利,赖诺普利>卡托普利>福辛普利。 ⒋ 血管神经性水肿：用药1月内出现，多发生在面、口腔、鼻 部与缓激肽增多有关。 5.低血糖： 特别是卡托普利增强对胰岛素的敏感性。 醛固酮减少 ⒍ 高血钾: AngII减少，引起醛固酮减少，有个体差异，在 肾功能障碍及同时服保钾利尿剂者更多见。 ⒎ 妊娠与哺乳：妊娠中后期可致畸。亲脂性ACEI可经乳汁分泌。 ⒏ 含巯基的卡托普利导致味觉障碍、瘙痒性丘疹、白细胞缺乏等
⒉ 活性药与前药：与Zn2+结合的必须是－SH 、－POO － COOH，有些药（依那普利、福辛 普利等）为前体，须在体内转化后才 能起效。
二、药理作用Hale Waihona Puke Baidu
醛固酮减少 血压 血管扩张 减少AngⅡ NA，CA减少 生成 阻止心血管病理性重构 保护血管内皮细胞
应用 高血压
缓激肽 堆积
抗AS作用(含SH的有抗氧化作用)
水钠储留
NA 血管+, CA
心血管 增生
PGI2 ,抗心,血管增生
血压
血压
意义:
1、调节心血管系统正常的生理功能，早期可代偿,后期
失代偿。
2、在高血压、心肌肥大、CHF等病理过程中，RAAS亢
进，引起 心肌肥大、血管增生硬化，降低心肌、血
管的顺应性，是此类患者病情恶性发展的重要体液
因素。
血管紧张素转化酶抑制药