化学治疗药 喹诺酮类药物
药物化学-9化学治疗药
O
1、结构通式 A、B环稠合而成
COOH
B
A
X
N
A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物
X：C原子或杂原子
N1：有取代基 B环：芳环、杂环（含取代基）
2、按抗菌谱分类
1）作用G-：吡咯酸为代表
作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代， 用于肠道、泌尿系
O
2）作用G+：吡哌酸
所以新药上市后的再评价， 不良反应检测的重要性
六、典型药物：吡哌酸
结构及名称 性质：酸碱两性
N
NN HN
作用：泌尿、肠道、耳道感染
O COOH
N CH3
结构改造：氯喹（结构P299 ）
→ 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用）
→萘啶酸（结构P299）
→结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱
抗结核结构的专属性强 药理作用有何不同
四、帕司烟肼(Pasiniazid)
★ 对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值
★ 将两者制成复合物用于临床
五、喹诺酮抗结核药物
抗结核活性 喹诺酮药有以下结构特征
★C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 ★ C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 ★ C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 ★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟
异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 代表药
链霉素、利福平、利福喷丁
二、异烟肼 1.结构及名称：
C O NHNH2
4-吡啶甲酰肼
N
( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide)
喹诺酮类药物
喹诺酮类药物是人工合成的含4-喹诺酮母核的抗菌药物，其对细菌的DNA螺旋酶（DNA-gyrase）具有选择性抑制作用，从而抑制细菌的DNA合成，导致DNA降解及死亡。
该类药物因其抗菌谱广，抗菌活性强，不良反应少等优点（据最新报道，有些品种已突破了抗菌概念，在抗病毒、抗肿瘤方面也有新进展），临床上得到了广泛应用，并成为国内外众多制药企业竞相开发和生产的热门药品。
目前国内应用较为广泛的品种有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、洛美沙星等。
其中，前三者在医院的普及率达到85%以上。
左氧氟沙星（Levofloxacin）：本品由日本第一制药株式会社研制开发，1994年首先在日本上市。
国内最早的产品是在1996年由日本第一制药提供原料，北京优尔特药业有限公司分装生产的。
1997年浙江新昌制药在我国首先开发成功左氧氟沙星原料药并获新药上市证书。
此后，北京双鹤药业、常州第二制药、浙江京新制药、扬子江药业等企业也陆续成功开发该药原料药。
左氧氟沙星的销售量呈迅猛增长的势头，在投放市场至今短短几年时间的前列。
在最近发布的《国家基本医疗保险药品目录》中，左氧氟沙星的片剂和注射剂被列入乙类目录。
目前，本品的开发状况也比较喜人，截至2000年7月3日为止，共有31个批准文号。
本品主要规格有：0.1% 100ml×1（IJ）、0.2% 100ml×1（IJ）、100mg×10（OR）、100mg×12（OR）、100mg×100（OR）。
环丙沙星（Ciprofloxacin）：由于国内生产厂家众多，曾一度出现了供过于求的局面，市场竞争压力较大。
但本品疗效显著，价格适宜，在国内医院用药中，其用量及金额均位居前列，预测在短期内在喹诺酮类药物市场的主导地位不会改变。
本品的规格主要有：0.2% 10ml×1（IJ）、0.2%100ml×1（IJ）、0.2%2ml×10（IJ）、200mg×10（OR）、200mg×20（OR）、250mg×6（OR）、250mg×4（VA）.氧氟沙星（Ofloxacin）：目前该品临床用药尚属良好。
第九章化学治疗药
z 口服吸收好
z 可通过血脑屏障 z T1/215~20小时 z 尚无Amantadine的代谢产物的报导
第九章 化学治疗 药 第五节 抗病毒药物
2
利巴韦林 Ribavirin
三氮唑核苷，病毒唑（Virazole）
甲酰胺
三氮唑基
呋喃核糖 基
1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三氮唑-3-甲酰胺
胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。 z 78％经尿液排出（其中14％以原药形式）
第九章 化学治疗 药 第五节 抗病毒药物
艾滋病（AIDS）
z 艾滋病（AIDS），即获得性免疫缺陷综合 征，是一种被称为人类免疫缺陷病毒（ HIV） 感染引起的疾病。
z 当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用 病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板 通过整合酶的作用装配到宿主基因中去，产 生了易感染的病毒微粒
Release phase
6. Assembly（装配） 7. Maturation（成熟） 8. Release（释放）
第九章 化学治疗 药 第五节 抗病毒药物
Viruses: Structure
Nonenveloped
Enveloped
Adopted from PD Minor, 2000
第九章 化学治疗 药 第五节 抗病毒药物
简介
z 1964年首次合成。 z 曾是一个抗癌剂 z 1984年发现对人免疫缺陷病毒（HIV）有抑
制作用。 z 1987年被批准作为第一个抗艾滋病毒药物上
市。
第九章 化学治疗 药 第五节 抗病毒药物 齐多夫定 Zidovudine
作用机理
z 在细胞内转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP） z AZTTP是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂，
喹诺酮类抗菌药物：分类与作用机制
靶向细菌DNA逆转录酶
喹诺酮类抗菌药物的作用机制主要是通过，抑制DNA的复制和细胞增殖。此类药物通常会与细菌DNA 逆转录酶结合，抑制酶的活性，从而影响其复制和转录。这样可以有效地杀灭多种细菌，包括革兰阳 性和革兰阴性细菌。此外，喹诺酮类抗菌药物还可以对细胞壁合成和蛋白质合成产生影响，以及干扰 DNA的拓扑结构，从而进一步增强其抗菌作用。
抑制DNA合成
1. 作用机制：喹诺酮类抗菌药物主要通过抑制革兰氏阳性菌和阴性菌的DNA拓 扑 异 构 酶 （ D N A g y r a s e ） 和 D N A 拓 扑 异 构 酶 I V （ To po i s o m e r a s e I V ） 的 活 性来干扰DNA复制和维持细胞生存。 2. 抑菌谱：喹诺酮类抗菌药物对革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、克雷伯菌等）和 一些革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌、链球菌等）有很好的抑菌作用，但对革 兰氏阳性球菌（如肺炎球菌、链球菌等）的抑菌活性较低。 3. 应用临床：喹诺酮类抗菌药物的临床应用广泛，包括治疗呼吸道、泌尿道、 肠道和皮肤软组织等感染症，特别适用于治疗耐多种药物的革兰氏阴性菌感染。 但是，由于其在长期使用中可能导致耐药性和副作用的发生，应慎重使用。
谢谢
2023/5/2 |
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喹诺酮类抗菌药物：分类与作用机制
Quinolone antibiotics: Classification and mechanism of action. 汇报人： 2023/5/2 ·
Contents
喹诺酮类抗菌药物基础知识 第一代喹诺酮类药物 第二代喹诺酮类药物 第三代喹诺酮类药物 喹诺酮类药物作用机制 喹诺酮类药物用途与应用限制
PART 03
第二代喹诺酮类药 物 Second-generation quinolone drugs.
喹诺酮类抗菌药研究进展
喹诺酮类抗菌药研究进展近年来，喹诺酮类抗菌药在临床上得到了广泛的应用，成为了重要的治疗药物之一。
喹诺酮类抗菌药不仅具有广谱抗菌效果，而且具有良好的组织渗透性和生物利用度，能够在短时间内达到高浓度，并且在体内半衰期较长，从而实现长期抗菌治疗。
本文将以喹诺酮类抗菌药的研究进展作为主题，从喹诺酮的发现历史、化学结构、作用机理、药物代谢和不良反应等方面进行概述。
一、喹诺酮的发现历史喹诺酮类抗菌药在20世纪50年代由HO Hofmann首先合成。
最初的化合物只有弱效的杀菌功效，其后通过结构修饰不断改进和扩大新的代表性化合物。
第一代喹诺酮包括氧氟沙星和氧氟沙星，这些化合物具有广谱抗菌活性，但是由于其毒性和不良反应引起了人们的重视。
经过不断的改良，第二代和第三代喹诺酮的分子结构进一步优化，并且对革兰氏阴性菌、肠道菌群和肺炎链球菌等病原体具有更好的杀菌作用。
目前市场上常见的喹诺酮类抗菌药物主要包括头孢氨苄、环丙沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星等，其中氧氟沙星属于第一代喹诺酮药物，其他为第二代或第三代喹诺酮药物。
二、喹诺酮类抗菌药的化学结构喹诺酮类抗菌药分子结构是由喹啉环和吡咯环组成，其中喹啉环在分子结构中起着重要的作用，因此也被称为“喹诺酮环”。
该结构明显影响了该类药物的抗菌活性和药理学作用。
喹诺酮类抗菌药的常见结构如图1所示。
图1 喹诺酮类抗菌药分子结构三、喹诺酮类抗菌药的作用机理喹诺酮类抗菌药的作用机理主要是通过与细菌的DNA拓扑异构酶结合，阻止DNA分离和DNA的拷贝。
药物化学 第九章 化学治疗药 第一节 喹诺酮类抗菌药
合成十多万个化合物
十多种最常用的喹诺酮类药物
其中一些的抗菌作用完全可与优良的半合成头孢菌 素媲美
F HN
N
O
O
OH
N
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
Chloroquine
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征 抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌 几乎无作用。其活性中等，体内易被代 谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产 生耐药性。
O
R6
COOH
R7 N N
R8
R1
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
1962年美国sterling-winthrop药厂研 究人员发现萘啶酸有抗菌作用
揭开喹诺酮类抗菌研究序幕 1974年大日本制药公司合成了吡哌酸，
对尿路感染有良效 1978年发现氟哌酸
一、喹诺酮类抗菌药物的发展 概述
从1962年—1978年
常用喹诺酮类药物
OO
F OH
N
N
N
O
H
左氧沙星
主要学习内容
重点药物
盐酸环丙沙星
构效关系 结构类型及作用机制
Ciprofloxacin Hydrochloride 盐酸环丙沙星（环丙氟哌酸）
化学名
化学名为 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-
（ 1- 哌 嗪 基 ） -3- 喹 啉 羧 酸 盐 酸 盐 一 水 合 物 （ 1-
Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-
萘啶羧酸类
OO
N
OH
OO OH
NN H
Pyridopyrimidinic acids
嘧啶并吡啶类
N N H
第九章化学治疗药
第九章化学治疗药：诺氟沙星、磺胺嘧啶、甲氧苄啶、盐酸金刚烷胺、利巴韦林、齐多夫定、阿苯达唑、吡喹酮、硫酸奎宁、磷酸氯喹、青蒿素喹诺酮类抗菌药—诺氟沙星磺胺类药物及抗菌增效剂—磺胺嘧啶、甲氧苄啶抗病毒药物—盐酸金刚烷胺、利巴韦林、齐多夫定抗寄生虫药—驱肠虫药—阿苯达唑—抗血吸虫病药—吡喹酮—抗疟病—硫酸奎宁、磷酸氯喹、青蒿素磺胺嘧啶 （sulfadiazine ） 化学名：4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 理化性质：两性，稀盐酸、强碱中溶解；在乙醇或丙酮中微溶，不溶于乙醚和氯仿；sulfadiazine 钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出sulfadiazine 沉淀。
与硝酸银溶液反应生成磺胺嘧啶银。
鉴别：磺胺嘧啶可和碘化铋钾试液、碘－碘化钾试液生成红棕色沉淀。
作用机理：磺胺类为广谱抑菌剂。
本品在结构上类似对氨基苯甲酸 (PABA)，可与PABA 竞争性作用于细菌体内的二氢叶酸合成酶，从而阻止PABA 作为原料合成细菌所需的叶酸，减少了具有代谢活性的四氢叶酸的量，而后者则是细菌合成嘌呤、胸腺嘧啶核苷和脱氧核糖核酸(DNA)的必需物质，因此抑制了细菌的生长繁殖。
磺胺类药物能和PABA 竞争性拮抗-分子大小和电荷分布极为相似的缘故临床应用：磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用。
磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染。
诺氟沙星（Norfloxacin ）：化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸理化性质：属于喹诺酮类抗菌药。
在醋酸、盐酸或氢氧化钠中易溶，水或乙醇中微溶；室温下相对稳定，遇光颜色渐变深。
鉴别：a 、叔胺反应—与丙二酸、醋酸反应显红棕色；b 有机氟化物的鉴别反应。
作用机理：喹诺酮类抗菌药抑制细菌DNA 旋转酶和拓扑异构酶IV ，使细菌处于一种超螺旋状态，因此防止细菌的复制。
临床应用：治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病。
第九章 磺胺类和喹诺酮类药物
O
OO
N
PP
N
O O OH
OH OH
H2N
N
N H
二氢蝶 啶焦磷 酸酯
H2N
二氢叶 酸合成 酶
磺胺类 药物作 用部位
H2N
O N
N
H2N
N
N H
OO SR N H OO SR N H
N H
假的类 似物
O OH
O
N
N
N
H
H2N
N
N H
二氢蝶 啶对氨 基苯甲 酸
O OH
L-谷氨酸 二氢叶酸合成酶
二氢叶 酸 二氢叶 酸还原 酶
O
O O
5 H2N 4
1 N
2 N NH2
3
作用机制
可逆性地抑制二氢叶酸还原酶
使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过 程受阻，影响辅酶F的形成
四氢叶 酸
抗代谢物的设计
多采用生物电子等排原理 在药物设计中广泛应用
重点药物：磺胺嘧啶
7.作用与代谢
1.药物的发现
6.构效关系
药物 2.结构与命名
5.同类药物
3.理化性质
4.来源与合成
结构与命名
N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺
4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzene- sulfonamide
章化学治疗药
ChemotherapeuticAgents
药物化学
伍小云 南方医科大学药学院药物化学系
化学治疗概念提出的背景
1、微生物的发现 1676年，列文虎克发明了显
微镜, 第一个发现微生物 2、传染病病因学说的提出 1860年，巴斯德提出“传染
病是由微生物引起”的学说
药物化学--喹诺酮类药物-磺胺类药物及抗菌增效剂 ppt课件
20
代表药物
▸ 本品加氢氧化钠溶液溶解，加硫酸铜试液，即生成草绿色沉
淀，用于药典鉴别
▸ 本品显芳香第一胺反应
21
抗菌增效剂
▸ 抗菌增效剂 是一类与某些抗菌药物联合使用时，以特定的
作用机制增强后者抗菌活性的一类物质
▸ 甲氧苄啶单独使用时无临床价值。但与磺胺类抗菌药物合用
时可使后者的抗菌效力提高数十倍，甚至使某些磺胺类药物 由抑菌作用变成杀菌作用
▸ 1位为脂肪烃基或环烃基取代时，抗菌活性及药代动力学较好 ▸ 5位取代基以氨基取代时，抗菌作用增强；5位为甲基，1位引入环丙基时，
活性较好
▸ 6位以氟原子取代时，药物的脂溶性及对细菌细胞壁的穿透力增强 ▸ 7位以哌嗪或哌嗪类似物取代时，抗菌谱广，药代动力学和抗菌活性增强 ▸ 8位以氟原子取代时，体内吸收好，但光敏毒性
后，再加碘试液，生成棕色沉淀，用于药典鉴别
▸ 甲氧苄啶与四环素、青霉素、红霉素及庆大霉素等抗生素或
与黄连素等抗菌药联合使用时同样起到增效作用
22
抗菌增效剂
▸ 简称 TMP ▸ 白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦 ▸ 略溶于三氯甲烷，微溶于乙醇或丙酮，几乎不溶于水，易溶于冰醋酸
23
抗菌增效剂
▸ 含氮杂环：与生物碱沉淀剂发生反应，本品加稀硫酸溶解
9
代表药物
▸ 白色或淡黄色结晶性粉末，无臭，味苦 ▸ 微溶于水，极微溶于乙醇，不溶于乙醚 ▸ 药用品为左旋体；其消旋体氧氟沙星药效为本品的一半
10
代表药物
▸ 两性；药用品常用其盐酸盐或乳
酸盐
▸ 3-羧基-4-酮结构，易与钙、
镁、铝、铁、锌等金属离子反应 生成配合物，从而减少吸收
▸ 叔胺结构：加丙二酸和醋酐溶
9.1 喹诺酮类抗菌药
合成
O F C2H5OCH=C(COOC2H5)2 Cl NH2 O F
-C2H5OH
O O
F O Cl NH O O
O O F C2H5I Cl O
O N
Cl O F NaOH, CH3COOH Cl N
N H
O
O OH
O H HN
NH
HN
F
N
N
O F O OH N H N F OH H2N N HN N N O O F O
H2N
鉴别反应
叔胺反应
–
与丙二酸，醋酐反应显红棕色
有机氟化物的鉴别反应
O F HN N N OH O
代谢
代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性降低 - 哌嗪基团使其具有较好的组织渗透性 – 代谢物结构差别较大 Norfloxacin约30%以原药由尿排出
Cl
N
O COOH
Nபைடு நூலகம்
O
COOH N N
临床作用：
用于敏感性革兰氏阴性菌和葡萄球菌所 致的尿道、肠道及耳道感染
O N N N N COOH .3H2O
HN
喹诺酮类药物的作用机制
抑制细菌DNA的螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ --DNA螺旋酶对于细菌的复制、转录和修复起 决定性作用 --拓扑异构酶Ⅳ在细菌细胞壁分裂过程中对染 色体的分裂起关键作用
常用喹诺酮类药物
O F N N N OH
HN N F N
O
F
O
O
F
O
O OH
OH
喹诺酮类药
· 抗菌谱广：G-、G+支原体。 • 高效优于：四环素、强力霉素、氨苄青霉素和庆大霉素 等。可与第三、四代头孢霉素（先锋）媲美。 • 适于口服：吸收快，一般0.5-2h可达血药浓度峰值，有 的可维持有效时间12h以上。 • 与其它抗菌药无交叉耐药性 • 毒副作用低：（1）氟嗪酸对小白鼠的半数致死量： LD503467mg/kg，环丙杀星鸽的治疗量100-200ppm；而 用400-800ppm,喂服连用八个月对孵化、产卵无影响。 （2）对免疫无抑制作用。（3）对产蛋、孵化均无影响。 （4）体外实验表明：喹诺酮类药的杀菌作用是双相变 化（反常效应、矛盾效应）以诺氟沙星最为明显，即药 量在1/4MIC-MBC范围内，其抑制菌的DNA合成随药物 浓度增加而迅速增加，当大于MBC时，杀菌作用逐渐 减少，所以并非剂量越大越好。（MIC-最小抑菌浓度 MBC-最小杀菌浓渡）。
三 氟喹诺酮类
• 诺氟沙星： （1）烟酸盐通过血脑屏障。 （2）鸡：10mg/kg内服：血药峰值： 1.88h 有效血浓度：8.7h。 （3）与TMP合用协同。 （4）对Ac、PD、FC等G-及Am较好。 • 氧氟沙星： （1）用于鸡Am、Ac混合感染。 （2）50-100ppm饮水。
• 环丙沙星： （1）鸡：Ac、PD、Am等，猪；Ac、 Am疗效比氟派酸、恩诺、氧氟都好。 （2）环丙沙星+阿托品、亚甲兰治疗猪 喘病疗效高。 （3）环丙沙星+盐酸左旋咪唑→鸡Ac （4）Q.L+黄连素 协同。 （5）对绿脓杆菌疗效好。 • 单诺沙星： 肺的浓度是血药浓度的5-7倍，所以用 于动物肺部病症。
• 恩诺沙星： （1）除脑外所有组织药浓度高于血药浓 度，所以适于深部组织感染，如：鸡Ac、 Am、猪腹泻、牛子宫内膜炎等。 （2）恩诺沙星+TMP→增效。 （3）恩诺沙星+病毒唑→减效。 • 盐酸二氟沙星： 流感杆菌、依原体优于其他药。
喹诺酮类抗菌药物的特点总结
抗G+菌特点
➢ 左氧氟沙星和莫西沙星抗G+菌活性较强， 环丙沙星、诺氟沙星几乎无抗G+菌活性。 ➢一些氟喹诺酮类在体外有抗肠球菌活性，但 一般不用于治疗肠球菌感染。
三.喹诺酮类药物的抗菌谱
抗厌氧菌特点
➢莫西沙星抗厌氧菌的临床应用证据较多。 ➢氟喹诺酮类耐药现象较常见，需根据当地的 流行病学特点选择药物。 ➢氟喹诺酮类通常不作为治疗某些G+菌和厌 氧菌中敏感微生物的一线用药。
物抑制DNA回旋酶活性，起到杀菌作用。
作用靶点：拓扑异构酶，喹诺酮类药物可抑制拓扑异构酶Ⅳ而干扰细菌的
DNA复制。
抗G+菌机制
二.喹诺酮类药物的作用机制
其他机制
诱导细菌DNA的SOS修复，出现DNA错误复制而杀灭细菌；高浓度喹诺酮类 药物可抑制细菌RNA及蛋白质的合成；抗生素后效应。
喹诺酮类药物引起的DNA复合体裂解引起DNA复制终止、DNA损伤，最终 导致细菌死亡。
新的无氟喹诺酮类药物：奈诺沙星增强了对G+菌的抗菌作用，抗菌谱可覆盖甲氧西林耐药葡萄球菌，对青霉
素敏感或耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌具有高度抗菌活性。
感谢您的聆听！
N1位引入环丙基，抗非典型病原体作用增强
抗
菌
C7位引入哌嗪基
活
性
显
著
增
C6位引入氟原子
强
（环丙沙星、莫西沙星、加替沙星、司帕沙星）
C5位引入不同基团抗G+活性：CH3＞NH＞OCH3＞Cl＞F＞OH
一.喹诺酮类药物的结构特点
诺氟沙星
环丙沙星
左氧氟沙星
莫西沙星
加替沙星 司帕沙星
一.喹诺酮类药物的结构特点
人工合成抗菌药物
作用特点
特
点
临床使用
抗菌活性
第 G-菌有效，绿脓无 中等
肠道、泌尿系
一效
作用时间短，
代
中枢作用大，
耐药，
第 抗菌活性增强，G- 中等，口服吸 肠道、泌尿系
逐
二 、部分G+均有效， 收少
渐
代 绿脓杆菌有作用
增
强
第 广谱，G-、G+、支、 较强，口服吸 敏感菌所致各种
三 衣、军、分枝，部 收好，体内较 感染
2. 10-50:50% 3. <20:25%-50%
Iv:0.4- + 0.6g q24h
同po
吉米 Po:0.32gq + 沙星 d
1. >50-90:100% 2. 10-50:100% 3. <10:50%
洛美 Iv:0.4
+
沙星 q24h
1. >50-90:100%
2. 10-50:50%-100% 3. <10:50%
+
同po
血透患者 CRRT治疗 给药方式 患者给药
方式
0.1 bid
同po. 0.25g q12h 0.2g q12h 0.2g q12h
表三 氟喹诺酮类
莫西 沙星
正常给 药方式
调 整 药品名称 减 延长 肾功不全调整 量 时间 肌酐清除率：调整剂量
（Ccr,ml/min)
Po:0.4gq + d
无需调整
Iv:0.4g + qd
无需调整
血透患者 CRRT治疗 给药方式 患者给药
方式
0.1 bid
同po.
0.4gqd
小结
喹诺酮类药物结构特点与特性、作用机制、特点、分类和抗菌谱
喹诺酮类药物结构特点与特性、作用机制、特点、分类和抗菌谱喹诺酮类药物是化学合成抗菌药，该类药物化学结构、作用机制均不同于其他抗菌药，且具有抗菌谱广、对革兰阴性菌抑制作用强于革兰阳性菌特点，是治疗各种感染性疾病高效且安全一类药物。
喹诺酮类结构特点与特性喹诺酮类是以4-喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药，在4-喹诺酮母核N1位、C5位、C6位、C7位、C8位引入不同基团，形成各具特点喹诺酮类药物。
1.抗菌活性C6位引入氟原子同时，C7位引入哌嗪基后，药物与DNA回旋酶亲和力和抗菌活性显著提高，抗菌谱明显扩大，药动学性质显著改善。
N1位引入环丙基后，环丙沙星、司帕沙星、莫西沙星、加替沙星和加雷沙星等药物对革兰阳性菌、衣原体、支原体杀灭作用进一步增强，C6位脱去氟原子且C8位引入二氟甲基的加雷沙星对革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌、支原体、衣原体均具有与莫西沙星类似的良好活性和药动学特征，毒性更低，诞生C6非氟氟喹诺酮类药物。
2.脂溶性C7位引入甲基哌嗪环，可增加氧氟沙星、氟罗沙星和左氧氟沙星药物脂溶性，提高口服生物利用度和对细菌的穿透力。
C8位引入氯原子或氟原子，进一步提高药物口服生物利用度，延长药物消除半衰期，提高药物脂溶性具有扩大抗菌谱和增强抗菌活性效果。
3.光敏反应C8位引入氯原子或氟原子后，在提高疗效同时，增强药物光敏反应，药物包括司帕沙星、氟罗沙星和洛美沙星。
以甲氧基取代C8位氯原子或氟原子时，在提高疗效同时还可降低光敏反应，药物包括莫西沙星和加替沙星。
4.中枢神经系统毒性C7位哌嗪环取代基团与γ-氨基丁酸受体拮抗剂结构相似，可拮抗GABA受体产生中枢神经系统症状。
喹诺酮类药物与茶碱或非甾体类抗炎药合用时易产生中枢毒性。
C6位有疏水性的氟原子使喹诺酮类药物具有一定脂溶性，易于透过血脑屏障。
去掉C6位氟原子的加雷沙星与NSAID合用不诱发惊厥反应，不影响GABA与γ-氨基丁酸A型受体结合，中枢神经系统毒性显著减低。
化学治疗药
Gemifloxacin
O F
H
N
NH H
N OCH3
COOH H3C HN
O
F
COOH
CH3 O
F
COOH
N
N
OCH3
H3C
N
N
HN
Moxifloxacin
Balofloxacin
Grepafloxacin
二、作用机理
喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶 ( Gyrase)和拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV） 起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶 (Gyrase)抑制DNA的合成（图19-2），DNA螺旋 酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶 创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA 的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌 DNA 回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚 体组成，A亚基由基因gyrA 控制，B亚基由基因 gyrB 控制
DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌的环 状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成 缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP 水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再 连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋 酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超 螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征
抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎
无CH作3 用C。H3其活性中等，O体内易被代谢，作用O
时间短，中枢毒性较大，易C产OO生H 耐药性。
HN
CH3
N
喹诺酮药物的比较
体内过程
分布
血浆蛋白结合率低（14-30%），分布广、组织浓 度高；
代谢
经肝脏细胞色素P450系统氧化；
10
体内过程
排泄
大多数药物主要经肾脏排出；肾功能减退感染患 者，如氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星和加替 沙星等,应根据肾功能减退情况减少该药剂量;肝 功能减退感染患者，如氧氟沙星、左氧氟沙星、 环丙沙星、 诺氟沙星，按原治疗量应用；氟罗沙 星，严重肝病时减量慎用。
有抗铜绿假单胞菌作用；
7
呼吸喹诺酮类抗菌药物
指对多数呼吸道病原有很好的杀菌活性， 且药物代谢动力学特点显示容易进入肺脏 组织和支气管分泌物的喹诺酮类抗菌药物； 有莫西沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和加 替沙星。
8
体内过程
吸收
除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物的口 服生物利用度达80%-95%；食物一般不影响药物的 吸收，但左氧氟沙星应避免与乳制品、多种维生 素、铁剂和抗酸药同服；奶制品影响环丙沙星的 吸收，对莫西沙星无影响。
＋＋ ＋
＋＋ ＋＋
临床应用 现状
泌尿道 感染
已淘汰
肠道感染 尿路感染
较少 应用
广泛
广泛 应用
广泛
广泛 应用
6
改变构效后喹诺酮药物特点
1.氟喹诺酮抗菌活性增强（C6位引入氟）； 2.左氧氟沙星和氧氟沙星中枢渗透性较强（C7有甲
基哌嗪环）； 3. 莫西沙星、加替沙星对非典型病原体和厌氧菌有
抗菌活性（R1有环丙基和X8甲氧基）； 4.左氧氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、司帕沙星
其它
抑制细菌RNA及蛋白质合成， 诱导菌体 DNA错误复制，抗菌后效应（PAE）
3
特点
繁殖期杀菌剂
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Gatifloxacin
加替沙星
O
Pefloxacin
F
诺氟沙星
N H2 O C OOH
F
C OOH
H3 C N F C H3 N
N N H3C O
N
HN
CH3
ofloxacin
氧氟沙星
Sparfloxacin
司帕沙星
环丙沙星结构改造得到的药物
O F 6 HN N 7 B 8 5 4 A
O
3 2
COOH
尿系、肠道、耳道的感染。
★
1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了
含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、
左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾
病的新型结构药物——喹诺酮类药物，含氟
喹诺酮药物上市10余种。
目前临床使用的药物
O
F C OOH F O C OOH
H3C
HN
N
OC H3
N HN
N
N
C H3
分支杆菌（抗结核）,军团菌等
作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合 口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便 对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。
由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各
系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用
抗菌谱是由 G- 到G+
缺点：
因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻
F
C OOH
N1
C 2H5
N H2N H3C O N
N
N
△
C H3 O
Gemifloxacin
吉米沙星
O COOH
F
C OOH
F
H3 C HN
N
N
H
N O C H3
N
Grepafloxacin
格帕沙星
NH H
Moxifloxacin
莫西沙星
二、喹诺酮类药的用途
抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌,
抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌,
链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期
胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小
中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率＜0.5%）
皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率＜1%,
暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹
软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用
★
合成5500个化合物，20余种药物上市
★
40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾
形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种
病的药物。
★
在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新 型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药 物的新领域。
至78年合成十几万化合物，上市10余种药物
★
70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌
第九章 化学治疗药
Chemotherapeutic Agents
化学治疗药分类
喹诺酮类抗菌药
抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗真菌药物 抗病毒药 抗寄生inolone Antimicrobial Agents
一、发展 30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成 抗感染疾病化疗药物的新纪元.