应激(7)

→保护作用
•
劣性应激：应激原刺激过久过强，除了有一定防御
代偿意义外，还造成机体的损伤（病理性应激） 。
→损伤作用
4
应激
躯体应激
心理应激
良性应激
中奖、升职
劣性应激
竞争失败、受挫折
不准确
5
（二）应激原(Stressor)
能引起应激反应的各种刺激。
◆外环境因素：病原微生物引起的感染、创伤、温度的剧变、 射线、噪音、强光等； ◆内环境因素：血液成分改变、酸碱平衡紊乱、器官功能障
43
★血液系统：急性应激，外周血白细胞数目↑，核
左移，血小板及凝血因子↑；慢性应激出现类似缺 铁性贫血的改变。 ★泌尿生殖系统：ADH、ALD↑→肾小管对钠、水重吸 收↑，尿量↓。 GC抑制促性腺素释放激素、黄体 生成素分泌→ 性功能减退、月经不调等。
44
五．应激与疾病
• 应激起主要致病作用的疾病——应激性疾病 如应激性溃疡。 • 应激只是作为条件或诱因，在应激状态下加重
◆蓝斑—交感—肾上腺 髓质系统
1.基本组成单元：
脑桥蓝斑的去甲肾上腺 素能神经元和交感—肾 上腺髓质系统。
9
2.中枢效应：兴奋、警觉、紧张、焦虑等情绪反应。 3.外周效应：血浆CA浓度迅速升高。
低温、缺氧→NA↑（10-20倍）；
失血性休克→Ad↑(50倍）；
随应激原的性质、强度、作用时间及个体差异，儿茶
子热休克元件（HSE）相互作用的结果。
33
热休克因子(heat shock factor，HSF) 热休克元件(heat shock element，HSE)
34
（二）内质网应激
endoplasmic reticulum stress
35
• 内质网应激：应激原作用于细胞→内质网腔中出 现错误折叠和未折叠蛋白质的堆积及钙平衡紊乱的 状态。
• 蛋白质分解及糖异生↑，抑制外周组织对葡萄糖
的利用，血糖↑。
• 保证儿茶酚胺、胰高血糖素的脂肪动员作用 。
• 维持心血管系统对儿茶酚胺的反应性。
• 稳定细胞膜及溶酶体膜（巨皮质素抑制PLA2）。
• 抗炎。
15
16
应激时GC的持续增加对机体产生不利影响
• 免疫反应受抑：胸腺、淋巴结缩小，炎症介质、细胞因子
理化及 生物因素
内质网应激
蛋白质的加工运输 钙离子转运
适应、损伤、凋亡
36
内质网应激的主要表现形式和机制:
（1）未折叠蛋白反应
（unfolding protein reponse, UPR）
各种原因引起错误折叠和未折叠蛋白质在内质网 堆积→内质网应激蛋白转录↑，其他蛋白翻译↓， 蛋白降解↑的反应。 • 内质网应激蛋白：GRP78、GRP94、蛋白二硫键异构 酶、Ca2+ATP酶、血红素加氧酶等。 • 哺乳动物UPR启动依赖于内质网跨膜糖蛋白ATF-6 （activating transcription factor-6)的酶解。
11
强烈、持续的交感—肾上腺髓质系统兴奋 对机体造成的不利影响：
• 胃肠粘膜糜烂、溃疡、出血（应激性溃疡）。
• 外周小血管长期收缩使血压↑（高血压）。
• 儿茶酚胺使血小板数目及粘附聚集性↑，白细胞↑ 、
纤维蛋白原↑→血栓形成。
• 心率过快（＞150）使心输出量↓，心肌耗氧量↑→
心肌缺血。
12
◆下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴
19
◆胰高血糖素与胰岛素：儿茶酚胺促进胰高血糖素， 抑制胰岛素分泌，血糖↑。
◆抗利尿激素与醛固酮：
情绪紧张、运动、手术、创伤等→ADH↑ ； 交感—肾上腺髓质系统↑ →激活RAS，血浆醛固 酮↑，肾小管对钠、水重吸收↑，尿量↓。
20
（三） 急性期反应 acute phase response
• 应激时感染、炎症、组织创伤等原因使血浆中某些
或加速疾病的发生发展——应激相关疾病
如原发性高血压、冠心病、支气管哮喘等。
45
• 应激性溃疡
指病人在重伤重病等应激状态下所出现的 十二指肠粘膜的糜烂、溃疡、出血，病变比较
表浅，少数溃疡较深，甚至穿孔。当溃疡侵蚀
胃、十二指肠粘膜的急性损伤。主要表现为胃、
大血管时，引起消化道大出血。
46
应激性溃疡的发病机制：
37
内质网 ATF6
p50ATF6 ERSE ER应激蛋白
细胞核
38
（2）细胞凋亡信号的激活：
胞浆caspase-7→caspase-12活化。
★内质网应激诱导内质网应激蛋白↑→细胞保护作用；
应激原过于强烈→内质网应激诱导凋亡。
39
四．应激时机体的功能代谢变化
代谢变化：代谢率↑，分解↑，合成↓。 1.糖代谢：糖原分解及糖异生↑，血糖↑，应激性 糖尿。 2.脂肪代谢：脂肪分解↑，血中游离脂肪酸↑。 3.蛋白质代谢：分解代谢↑，血浆中氨基酸↑，尿氮↑， 负氮平衡。
性反应→细胞应激。
特异性反应：氧自由基→细胞抗氧化酶表达↑（SOD、CAT） 缺氧→ HIF-1↑（hypoxia inducible factor) 非特异性反应：HSP↑；
26
（一）热休克反应和热休克蛋白 heat shock response and heat shock protein • 生物体在热应激（或其它应激）时所表现的以基因表达 变化为特征的防御适应反应→ HSR；
60000 20000～30000 10000 8000 70000 胞浆 内质网 线粒体 线粒体 胞浆/核 线粒体 胞浆/核 帮助新生蛋白质的成熟和移位 帮助新生蛋白质的成熟 帮助新生蛋白质的移位 帮助新生蛋白质折叠 细胞骨架肌动蛋白的调节者 HSP60的辅助因子 辅助蛋白的非溶酶体降解
分子量
110000 90000
应 激
STRESS
1
本章内容
• 应激与应激原的概念和分类 • 应激的全身反应 全身适应综合征 神经内分泌反应： 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统反应
下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴反应
急性期反应蛋白 • 应激的细胞反应
热休克蛋白、内质网应激
• 应激时机体的功能代谢变化 • 应激与疾病
2
一．应激概述
（一）应激（Stress） 机体在受到一定强度的刺激时所出现的非特异性全 身反应。
特异性效应 高温、感染、 手术、恐怖等 非特异性反应（应激）：
交感-肾上腺髓质系统
和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴↑， 细胞、体液中某些蛋白质成分
的改变和一系列机能代谢变化。
3
应激的分类
根据应激反应对机体所产生的作用分类：
• 良性应激：应激原刺激较弱，作用时间较短→增强
机体的防御、适应能力（生理性应激）。
蛋白质的浓度迅速升高——急性期反应；
• 升高的蛋白——急性期反应蛋白（acute phase
protein,APP)，分泌型蛋白质。 • 少数蛋白在急性期反应时减少，如白蛋白、运铁蛋 白等—— 负APP。 • APP主要由肝细胞合成，种类繁多，生物功能广泛。
21
22
应激时APP产生的机制
炎症、感染等 应激状态 单核-巨噬细胞 NFκB被激活
酚胺的变化幅度、恢复时ຫໍສະໝຸດ 均不同。10交感—肾上腺髓质系统兴奋的 防御代偿机制：
• 对心血管的兴奋作用： 心率、心肌收缩性及心输出量↑，全身血液重分布 • 对呼吸的影响： 扩张支气管，肺泡通气量↑ • 对代谢的影响： 血糖及游离脂肪酸↑ • 对其它激素分泌的影响： 促进多种激素的分泌:ACTH、生长激素、肾素、 促红细胞生成素、甲状腺素等。
定位
胞浆/核
可能的功能
热耐受
胞浆 内质网
糖皮质激素受体，维持蛋白质的无活性 状态，帮助其转运 帮助分泌蛋白质的折叠
30
HSP基本结构------ HSP70结构示意图
ATP酶结构域（高度保守） 基质识别区域（可变区）
蛋白酶敏感位点
N端：具有ATP酶活性的高度保守序列； C端：具有相对可变的基质识别序列，与受损蛋白的疏水区结合。
7
2.抵抗期(resistance stage)：警觉反应逐步消退，肾上
腺皮质激素分泌↑为主的适应反应。
3.衰竭期(exhaustion stage)：警觉期症状可再次出现，
肾上腺皮质激素持续↑，但糖皮质激素受体的数量和
亲和力↓，机体内环境明显失衡，过强应激所产生的
负效应将会陆续出现。
8
（二）神经内分泌反应
生成↓。
• 生长发育迟缓：CRH抑制生长激素分泌，GC↑使靶细胞对 胰岛素样生长因子产生抵抗。 • 性腺轴受抑：GC抑制促性腺素释放激素、黄体生成素分泌。 • 甲状腺轴受抑：GC抑制TRH、TSH分泌，抑制T4 在外周转
化为活性更强的T3 。
• 行为改变：抑郁症、异食癖、自杀倾向等。
17
应激时其它内分泌激素的改变
• 粘膜缺血：粘膜上皮细胞之间的紧密连接和碳酸氢盐
--粘液层所组成的胃粘膜屏障遭到破坏，胃腔内H+ 顺 浓度差进入粘膜并在粘膜内积聚而造成损伤 。
• GC的作用：抑制胃粘液的合成分泌，胃肠粘膜细胞蛋 白质合成↓，分解↑，粘膜细胞的更新↓ ，使其再生能 力↓而削弱粘膜屏障功能。 • 其它因素：酸中毒、胆汁逆流等。
1.基本组成单元： 下丘脑室旁核、 腺垂体、肾上腺 皮质。
13
2.中枢效应：适量CRH↑→兴奋、愉快感；
慢性应激CRH持续↑→焦虑、抑郁、食欲减退等。
3.外周效应：主要由GC引起。 临床测定血浆皮质醇及尿中17-羟类固醇的 浓度判断应激强度或术后并发症的存在。
14
下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴兴奋
的防御代偿意义
碍等；
◆心理社会因素：职业竞争、复杂人际关系、工作生活节奏 紧张等 ；