基质金属蛋白酶及其组织抑制物与肿瘤侵袭转移
基质金属蛋白酶及其组织抑制因子在胃癌中表达的研究
．
２１ ０ １年 １月 第 ９卷
第 ３期
Ｃ Ｉ Ｅ ＥＡ Ｄ Ｆ Ｒ Ｉ Ｎ ＭＥ ＩＡ Ｅ Ｅ Ｒ Ｈ Ｈ Ｎ Ｓ Ｎ Ｏ Ｅ Ｇ Ｄ Ｃ ＬＲ Ｓ Ａ Ｃ
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和 明 胶 等 。 基 质 金 属 蛋 白酶 组 织 抑 制 因子 （ Ｉ ｓ 是 ＭＭ ｓ的 ＴＭＰ ） Ｐ
准， 综合考虑切片中阳性细胞 占所观察 同类细 胞数 的百分 比和 阳性 细胞 着色强度两项指标 ， 半定量 判断结 果。统计时将 （一）
采 用免 疫组 织化 学 ｓ Ｐ法检测 ８ ０例 胃癌组织 、０例 癌 旁正常 胃组 织及 ２ ３ ２例 胃溃疡组织 中 ＭＭＰ一 ２及 ＴＭＰ一２的表 Ｉ ＭＭＰ一 ２及 Ｔ Ｍ ２在 胃癌组织 中呈 高表达 （ Ｉ Ｐ一 阳性 率为 ７ ．５ ３ ７ ％和 ５ ％ ） 在 癌 旁和 胃溃 疡组织 中呈低表 达 （ ５ ， 阳性率 为
基 质 金 属 蛋 白酶 及 其 组 织 抑 制 因子 在 胃癌 中表 达 的 研 究
郭静 王宇奇 抚 顺 矿 务 局 总 医 院 （ 宁 抚 顺 １３ ０ ） 辽 １ ０ ８
【 要 】 目的 摘
关 系。方法酶 ２ Ｍ Ｐ ２ 及其组织抑制 因子（ Ｉ Ｐ ２ 的表 达 ， （Ｍ 一 ） ＴＭ 一 ） 探讨其 与临床病理特征 的
恶性肿瘤 的浸润和转移 是多 步骤 和多分期 的 ， 中 降解 或 其 破 坏 细 胞 外 基 质 是 关 键 步 骤 』 。基 质 金 属 蛋 白 酶 （ Ｐ ） 这 ＭＭ ｓ 在
一
基质金属蛋白酶与大肠癌侵袭和转移关系的研究进展
和 死亡 率呈逐 年 上升 趋势 。 大肠癌 的发 生发 展 是 受 多基 因、 多步骤调 控 的复 杂过 程 ， 后 与其侵 袭 性和 预
转移程度 密 切 相 关 ¨ 。 在 恶 性 肿 瘤 的侵 袭 和 转 移
ＭＭＰ在 ４类 蛋 白水 解 酶 （ 氨 酸 蛋 白酶 、 胱 丝 半
氨 酸蛋 白酶 、 门冬 氨 酸 蛋 白酶 和 基 质 金 属 蛋 白 天 酶） 中较 为重 要 。 目前 已发 现 ２ ６种 ＭＭＰ， 乎 可 降 几
ｒ ｌ ｎ ｔ ｅｐ ｏ ｅ ｓｏ ｏｏ ｅ ｔｌ ａ ｃ ｒｉ ｖ ｓｏ ｄ ｍｅａ ｔ ｓｓ ｎ ｔ ｉ ｅ ｉｗ，ｔ ｅｃ ｒｅ ｔ ｒ ｇ ｅ ｓ ｓｏ ｅ ｒ ｌｔ ｎ ｈｐ ｂ ｔ ｅ ｏｅ ｉ ｒｇ ｓ ｆｃ ｌｒ ｃａ ｎ ｅ ｎ ａ ｉ ｎ ａ ｔｓａ ｉ ．Ｉ ｈ ｓｒ ｖｅ ｈ ｒ ｃ ｎ ｈ ｕ ｒｎ ｏ ｓ ｅ ｆ ｈ ｅａ ｉ ｓ ｉ ｅｗｅ ｎ ＭＭＰ ｐ ｒ ｔ ｏ ａ ｄ ｔ ｅ ｉ ｖ ｓｏ ｎ ｔｓａ ｉ ｆｃ ｌ ｒ ｃａ ａ ｃ ｒａ ｅ ｓ ｍｍａ ｉｅ ． ｎ ｈ ｎ ａ ｉｎ ａ ｄ ｍｅａ ｔ ｓｓｏ ｏｏ ｅ ｔ ｃ ｅ ｒ ｎ ｌ ｎ ｒｚ ｄ
解所 有 细胞 外基 质 成 分 结构 和 分类 ． ＭＭ Ｐ是 一组 锌 离子 依赖 性 内肽
基质金属蛋白酶1
基质金属蛋白酶1介绍基质金属蛋白酶1（MMP1）是一种重要的酶类分子，属于基质金属蛋白酶家族。
它能够分解基质蛋白质，并在许多生物学过程中发挥关键作用。
本文将对MMP1的结构、功能、调控以及其在疾病中的作用进行综述。
结构MMP1是一种细胞外酶，由包括信使RNA、预肽和成熟形式的多肽链组成。
成熟的MMP1分子约有54 kDa，并由一个N-末端信号序列、一个催化结构域、一个纤维连接结构域和一个C-末端的血红素结构域组成。
催化结构域是MMP1的主要功能部位，其中包含Zn2+和Ca2+离子。
这些金属离子对于催化结构域的稳定性和活性都至关重要。
功能MMP1主要功能是降解基质蛋白质。
它通过切割基质蛋白质的肽键，降解胶原蛋白、纤维连接蛋白和凝血酶原等基质分子。
MMP1在胚胎发育、组织修复和解剖学重塑等过程中起着重要的调节作用。
此外，MMP1还参与肿瘤侵袭和转移、炎症反应、免疫调节等生理和病理过程中的调节。
调控机制MMP1的活性受到严格的调控，以维持正常的基质平衡。
MMP1的调控机制有多个层面。
首先，MMP1的表达受到转录水平的调控。
许多炎症因子、生长因子和细胞因子能够上调MMP1的转录，促使其表达增加。
其次，MMP1的活性受到组织抑制物的调控。
组织抑制物能够与MMP1结合，阻止其催化作用。
最后，MMP1的活性受到组织纤维蛋白酶激活物（tPA）的调控。
tPA能够活化MMP1，增强其降解基质的能力。
在疾病中的作用MMP1在多种疾病的发生和发展中起着重要的作用。
首先，MMP1被发现与肿瘤侵袭和转移密切相关。
肿瘤细胞产生大量的MMP1，破坏周围基质结构，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
其次，MMP1参与心血管疾病的发展。
心肌梗死、动脉粥样硬化等疾病中，MMP1介导的基质降解导致血管结构的破坏，加速病变的进展。
此外，MMP1在关节炎和炎症性肠病等炎症性疾病中也发挥重要作用。
应用前景由于MMP1在多种疾病中的重要作用，成为潜在的治疗靶点。
基质金属蛋白酶与恶性肿瘤侵袭转移关系的进展
恶性肿瘤的基本特征是浸润和转移。
临床上淋巴转移是常见的浸润和转移途径，即肿瘤细胞通过淋巴管转移至瘤内或瘤旁，最终导致局部和远处淋巴结转移。
恶性肿瘤发病率仅次于心脑血管疾病，全球每年约有700万人死于恶性肿瘤。
最近的研究认为恶性肿瘤与基质金属蛋白酶（MMP）家族有关。
其家族成员包括MMP-1、MMP-2、MMP-7、MMP-9和MMP-12等，其中以MMP-9及MMP-12的高表达最为常见；MMP-12的高表达有诱导肿瘤淋巴管生成的作用，从而促进肿瘤的淋巴转移。
然而MMP-12在恶性肿瘤中表达的具体机制还在进一步的探索中。
最近的资料显示，在晚期恶性肿瘤组织中，尤其是受到肿瘤侵袭和转移的组织中检测到了这些因子的表达，且明显高于没有受到侵袭、转移的组织，提示这些因子有增加恶性肿瘤侵袭、转移的可能性。
1MMP家族结构与生物学功能1.1MMP的家族结构MMP是一个非常庞大的家族，其家族成员在基因结构上非常相似，主要包括5个功能不相同的结构域：（1）疏水信号肽序列；（2）前肽区，主要功能是对酶原的稳定起到一个保持作用，当前肽区被外源性的酶所切断后，MMPs酶原会被激活；（3）催化活性区，含有锌离子结合位点，在酶的催化过程中发挥着至关重要的作用；（4）富含脯氨酸的铰链区；（5）羧基末端区，与酶的底物特异性存在相关性。
Bar-Or等[1]1962年首次发现了第一种MMP，其家族中至少已发现23个成员。
Chen[2]研究证实，MMP是高度保守的依赖于锌离子的内切蛋白酶家族。
根据催化底物的不同MMP分为5类：Ⅰ型胶原酶（MMP-1、MMP-8、MMP-3），可以降解以Ⅰ型胶原为主的血管周围的细胞外基质；明胶酶又名Ⅳ型胶原酶（MMP-2、MMP-9），可以降解细胞外基质和基底膜主要结构蛋白Ⅳ型胶原；基质降解酶类（MMP-3、MMP-10、MMP-11）；广泛底物酶（MMP-7、MMP-20、MMP-12）；类膜基质蛋白酶（MMP-4、MMP-17、MMP-24、MT1-6MMP），能通过碳端的跨膜区域或糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白结合于细胞表面，降解明胶、纤维连接蛋白、蛋白聚糖等细胞外基质成分。
基质金属蛋白酶与肿瘤侵袭、转移的相关性
研究 表 明 ＭＭ ｓ 性 的表 达 受 酶 原 合 成 、 原 Ｐ活 酶 活 化 和抑制 剂抑 制 三个 水 平 调控 。 Ｍ ｓ的生物 合 ＭＰ 成 由其 基 因转 录率 所决 定 。许 录 ， 中 ， 长 因子和细 胞 因子等 活性介质 其 生
殖的速度。当细胞突变后 ， 这一正常过程受到破坏 ， 取而 带之 的是 非正 常 细 胞 无 序 的增 长 和 分化 ， 些 某
调 节机 制受 到破坏 ， 成大量 多余 细胞 ， 形 即肿 瘤 。肿 瘤 细胞 能侵犯 破坏 周 围组织 细胞 ， 还可 以发 生侵袭 、
酶（ Ｍ ． ） ， Ｍ Ｐ１ 等 主要降解 Ｉ Ⅱ、 ３ 、 Ⅲ型等多种类 型间 质胶 原 和蛋 白多糖 的核心 蛋 白 ， 不能 降解 明胶 、 型 Ⅳ
白、 粘蛋 白、 层 弹性蛋 白和糖蛋 白 的蛋 白核 心 以及 Ⅳ
Ｍ ￥ ＭＰ 是一类 具 有
依 赖性 的 内源性 蛋 白水
解酶， 几乎能降解 除 多糖外 细 胞外 基 质 的所 有成 分 。 自 １６ 年 Ｇｏ ９２ ｒｓ等人 首先 发 现第 一 种 间质 胶原 酶 并 ｓ
命 名为 Ｍ Ｐ １至今在 Ｍ Ｐ家族 中至少 已发现 ２ Ｍ －， Ｍ ５个
成员［ ２。Ｍ Ｐ 通 ２ Ｍ ￥ 常在 中性 条件 下发 挥活 性 ， ｃ２ ］ 有 ａ
参与时活性最大。其活’ 性受螯合剂抑制 ， 但不受丝
氨酸、 半胱氨酸、 天冬氨酸蛋 白酶类抑制剂的影响。 用 ｃＮ Ｄ Ａ预测 氨基 酸 序 列 ， 明一 些 哺乳 动 物 Ｍ ￥ 表 ＭＰ
各种类型酶之间， 其结构具有高度 的恒定性。Ｍ Ｐ Ｍ￥
胶原 和细胞 外 基质 的其它 蛋 白成 分 。胶原 酶 以潜酶 原 方式合 成 。ＭＭ － 是成纤维 细胞 、 Ｐ１ 巨噬细胞 、 皮 上 细胞 等 细胞来 源 的成 纤维 细胞 型胶原 酶 。而 ＭＭ － Ｐ８
抑癌基因RECK在抗肿瘤转移中的作用
抑癌基因RECK在抗肿瘤转移中的作用【关键词】 RECK；肿瘤转移；肿瘤血管生成肿瘤转移是涉及许多基因变化的一系列复杂过程。
细胞外基质的改变和重塑是肿瘤侵袭和血管生成的基本条件，其蛋白水解需要多种基质降解酶及其抑制物的协同参与才能完成。
蛋白水解酶与肿瘤侵袭转移关系最为密切的是基质金属蛋白酶。
抑制基质金属蛋白酶对抑制肿瘤的侵袭、生长、转移和血管生成有重要的意义[1]。
RECK是1998年日本学者Takahashi等发现的一种新的肿瘤抑制基因，其具有独特的抑制基质金属蛋白酶表达与活性的功能。
因此，RECK基因的表达可抑制肿瘤浸润转移及血管生成。
1RECK的结构及分布RECK是由νKi ras基因转染到小鼠的纤维原细胞（NIH3T3）而克隆到的cDNA表达中分离得到的[2]。
RECK基因定位于人染色体9p1213，转录子大小为4.6kb。
RECK的cDNA编码GPI锚定的糖蛋白，相对分子质量为110KD，在两个末端都有疏水区，说明RECK可以被排到细胞外，并且通过GPI连接到细胞表面。
而且，RECK富含半胱氨酸（9.2％），暗示了它复杂的二级结构。
RECK含有2个表皮生长因子样重复结构以及三个类似于丝氨酸蛋白酶抑制剂（SPI）的功能区，它们中的一个与Kazal 模体的同感序列配对。
虽然RECK的mRNA在大多数的人类器官和培养的细胞中都能检测到，但是在许多肿瘤细胞中却检测不到。
例如， RECK在正常的人纤维原细胞株MRC5中大量表达，但在纤维肉瘤细胞株HT1080中却不表达。
近年来研究表明，在一些肿瘤组织中（如结肠癌和乳腺癌中），RECK的表达下调，而在周围的非肿瘤组织中表达却不下调。
2RECK抑制肿瘤侵袭及转移的机制RECK可以抑制基质金属蛋白酶（MMPs），从而抑制肿瘤的侵袭和转移。
MMPs由20多个锌依赖性内肽酶组成，是影响肿瘤侵袭和转移的关键酶。
MMPs在肿瘤细胞与细胞外基质之间相互作用，可以降解基底膜和细胞外基质，促使细胞侵袭周边结缔组织进入脉管系统，最后到达继发组织器官扩展性生长。
肿瘤细胞的侵袭和转移机制
肿瘤细胞的侵袭和转移机制是肿瘤学领域研究的重点。
肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤的关键性问题，这是因为只有侵袭和转移的肿瘤才具有严重的生命威胁。
了解，对我们治疗恶性肿瘤具有重要的指导意义。
一、是复杂的过程，涉及到多种分子的参与和调控。
在进展的恶性肿瘤中，肿瘤细胞会从原发灶侵入周围组织，侵袭到周围的结构和组织，最终进入到淋巴系统或者血液循环系统中，形成远处转移。
肿瘤细胞的侵袭和转移过程可以分为以下几步：1. 肿瘤细胞入侵肿瘤细胞的入侵是指肿瘤细胞从原发灶侵入周围组织的过程。
肿瘤细胞的入侵是一个复杂的过程，涉及到多个分子的参与和调控。
首先，肿瘤细胞会与周围的基质和细胞结构发生粘附。
然后，肿瘤细胞通过吞噬和分解周围基质的方式，破坏周围的结构，向外移动。
2. 肿瘤细胞血管生成血管生成是肿瘤细胞进入血液循环系统的关键步骤。
肿瘤细胞通过刺激周围的内皮细胞，促进血管的生长和形成，增加血液循环系统与肿瘤细胞的接触面积。
3. 肿瘤细胞进入血液循环在未侵入淋巴系统的情况下，肿瘤细胞可以通过血液循环系统进行远距离扩散。
肿瘤细胞在血液中的存活和侵入远端器官的能力是依赖于多种因素的，这些因素包括肿瘤细胞的大小、形态、表面特征和扩散过程中血液流的力学参数等等。
4. 肿瘤细胞移植肿瘤细胞的移植是指肿瘤细胞从原发灶到远处器官的转移过程。
肿瘤细胞的移植是一个非常复杂的过程，涉及到多个分子的参与和调控。
首先，肿瘤细胞会进入到周围组织，并与周围的细胞结构发生粘附。
然后，肿瘤细胞通过吞噬和分解周围基质的方式，破坏周围的结构，向外移动。
最后，肿瘤细胞穿过血管壁，进入到周围组织，并继续繁殖和生长。
二、肿瘤细胞侵袭和转移的调控机制肿瘤细胞侵袭和转移的调控机制非常复杂，涉及到多种分子的参与和调控。
肿瘤细胞的侵袭和转移主要是由肿瘤细胞本身以及周围微环境的相互作用所调节的。
1. 肿瘤细胞相关的调控因素（1）细胞粘附分子细胞粘附分子（CAMs）是调节肿瘤细胞粘附和迁移的关键分子。
基质金属蛋白酶及其组织抑制因子在肺癌中的表达及临床意义
・
论 著・
２８９第６第５ ０年月 ４ ２ ０ 卷 期
基 质金属 酶及其 抑制因 在肺 蛋白 组织 子 癌中的 及临 义木 表达 床意
李慧梅 付 明 陈文靖 杨琳红 赵 东： 肖 伟ｓ
（． 中医药大学第二附属医院呼吸科 ， １ 山东 济南 ２ ０ ０ ；． ５０ １２济南市 中心医院病理科 ， 济南 ２ ０ １ ； ５ １３ ３山东大学齐鲁医院呼吸科 ， ． 济南 ２ ００ ） ５ １０ 【 摘要】目的 探讨基质金属蛋 白酶 ＭＭ 一 及其组织抑 制因子 一 Ｐ２ ２与肺癌侵袭和转移的关系。方法 选 取肺癌住 院手术患者 共４ ５例， 其中男 ３ 例 ， ｌ ， ０ 女 ５例 鳞癌 、 、 腺癌 小细胞肺癌各 ｌ ５例。 术后临床分期 Ｉ ｌ ， 期 ２ 期 ５例 Ｉ Ｉ ０例 ， Ｉ １ Ⅱ 期 ０例。 取上述 肺癌患者切除标本距离肿瘤组织 ３ｍ 以外 的正常组织 ｌ ｃ ５例为组织对照组 ， 采用免疫组 化 Ｓ Ｐ法分别对肺癌患者组织 中的 －
Ｅｘｐｒ ｓ ｏｎ ｏｆ ｅｉ Ｍ ａ ｒ ｘ Ｍ ｅ ａ ｌ ｐｒ ｅ ｎａ ｅ ａ ｔｉ ｔ ｌｏ ｏｔ ｉ ｓ ｎｄ Ｔｉ ｓ Ｉ ｓ ｕｅ ｎｈｉ ｔ ｉ ｂｉｏｒ ｎ Ｌｕｎｇ Ｃａ ｅ ａ ｎｃ ｒ ｎｄ Ｔｈｅｉ Ｃｌｎｉ ａ Ｓｉ ｎｉ ｃ ｎｃ ｒ ｉ ｃ ｌ ｇ ｆ ａ ｅ ｉ
ｉ ｉ ｉｉｎ ｎ ｍ ｅａ ｔｓｓ ｎ ｌ ｇ ａ ｅ ． Ｍ ｅｔ ｎｆ ｔｏ ａ ｄ ｈｒ ｔｓａ ｉ ｉ ｕｎ ｃ ｎｃ ｒ ｈｏｄｓ ｏ － ｖ ｐ ｔｅ ｔ ｗｉｈ ｕｎ ｃ ｎ ｅ ｗｅ ｅ ｎ ｏｖ ｄ ｎ ｈ ｓ ｔｄ Ｆ ￣ｈ ｆ ｅ ａ ｉｎｓ ｉ ｔ ｌ ｇ ａ ｃ ｒ ｒ ｉ ｖ ｌｅ ｉ ｔｉ ｓｕ ｙ． Ａｌ ｐ ｔｅ ｔ ｇ ｔ ｌ ａ ｉｎｓ ｏ ｏ ｒ ｔｏ ａｔｒ ａ ｍ ｉ ｅ ｔ ｈ ｓ ｔ ．３ ｗｅ ｅ ｌｅ ａ １ ｗｅ ｅ ｅ ａｅ ｐｅａｉｎｓ ｆｅ ｄ ｔ ｄ ｏ ｏ ｐｉ ｔ １ ａ ０ ｒ ｍａ ｎｄ ５ ｒ ｆｍ ｌ．Ｐａ ｈ ｈｓ００ ｉａ ｉｖ ｓｉａｉｎ ｒ ｖ ａ ｅ ｓ ｕｍｏ ｓ ｅｌ ａ ｃｎ ｍ ａ ｔ ０ ｉｔｌｇｃ ｌ ｎ ｅ ｔｇ ｔｏ ｓ ｅ ｅ ｌ ｄ ｑ ｕ ｃ ｌ ｃ ｒ ｉｏ
基质金属蛋白酶抑制剂与肿瘤关系研究进展
在肿瘤组织 中 ， 各种类型 ＭＭＰ ｓ的表达均 有不 同程度的增 高， 过去认为在肿瘤组织 ＴＩ ｓ ＭＰ 的表达 是降低 ， 但最 新研 究表 明， 体内大 多 数 肿瘤 组 织 Ｔ ＭＰ Ｉ ｓ表 达 并 非 下 降 ， 是 升 高 。 而 ＴＩ ｓ ＭＰ 表达 的升高 ， 代表 了宿 主控制 ＭＭＰ 活性 和维 持 Ｅ Ｍ ｓ Ｃ
四川 生理科 学 杂志 ２ １ ； ２ ４ ０ ０３ （）
１５ ７
基 质 金 属 蛋 白酶 抑 制剂 与肿 瘤 关 系研 究 进 展
罗 昊
（ 山职业 技术 学院 护理 系 ， 乐 山 ６ ４ ０ ） 乐 四川 １ ０ ０ Ｒｅ ｅ ｒ ｈ ｐ ｏ ｒ ｓ ｎ ｒ ｌ ｔｏ ｈｉ ｅ ｗｅ ｎ ｔｓ ｕ ｓ ａ ｃ ｒ ｇ ｅ ｓ ｉ ｅ ａ ｉ ｎｓ ｐ ｂ ｔ ｅ ｉｓ ｅ
和 ＴＩ ｓ 脚 之间存在一 种动 态平衡 关 系 ， 两者 之间 的平衡 被 当 破坏 ， 影响肿瘤 的侵袭 、 将 转移［ 。 １ ］
用， 这个功 能 域 如 果 被 烷 化 ， 者 发 生 突 变 ， 会 失 去 抑 制 或 则 ＭＭＰ的作用 。②Ｃ末端 ： ＭＭＰ 尤其 ｐｏＭＭＰ ９ 以 １ １ 与 （ ｒ－ －） ： 的 非共价键结合形成 复合 物。
关 键词 ： 基质金属蛋 白酶抑制剂； 肿瘤
侵袭 和 转移 是 恶性 肿瘤 的两大 特征 ， 膜 和细 胞外基 质 基 （ ｘｒ ｅ ｔ ｘ Ｅ Ｍ） 降解正 是恶 性肿瘤 细胞 侵袭 和转 Ｅ ｔａｃｌｍａｒ ， Ｃ 的 ｌ ｉ
移 的前 提 。基 质 金 属 蛋 白酶 （ ｔｉ ｔｌ ｐｏｅ ａｅＭ ＭＰ ） Ｍａｒ ｍｅａｌ ｒｔｉ ｓ ， ｘ ｏ ｎ ｓ 在细胞外基质 的 降解过 程 中起着 至关 重要 的作 用。基质 金属 Ｔ ＭＰ ４ 最 新 克 隆 的 蛋 白 类 抑 制 因 子 ， 成 人 的 心 脏 中 Ｉ －是 在
基质金属蛋白酶及其抑制剂与胃癌侵袭、转移关系的研究进展
Ｍ ＭＰ 、 。 ＭＭ Ｐ 、 ＭＭ Ｐ 主 要 消 化 Ｉ、 Ⅲ 、 、 Ⅱ、 Ⅶ Ｘ型 胶 原 和蛋 白 多 糖 ； 明 胶 酶 （ 型 胶 原 酶） ③ Ⅳ ＭＭ 、 Ｐ Ｍ ＭＰ ， 称 明胶 酶 Ａ、 主 要 消 化 Ⅳ 、 、 、 。又 Ｂ， Ｖ Ⅶ Ｘ型 胶
中 围分 类 号 ： ３ ． Ｒ７ ５ ２ 文献标识 码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ０８ ７ （ ０ ２ ０ —１ ６０ １ ０ —５ ８ ２ ０ ） ２０ ５ ３
胃癌是 我 国发 病 率 和死 亡 率 最 高 的恶 性肿 瘤 之 Ｍ 时诊 断和阻 止其 侵袭 转 移一直 是 当前 研 究 的热
别 命 名 为 Ｔ１ 】 ＴＩ Ｐ 、 Ｍ Ｐ 、 Ｉ Ｐ Ｊ 它 们 ＭＰ 、 Ｍ ２ ＴＩ ３ Ｔ Ｍ 。 ， 具 有 大 致 相 同 的 结 构 端 功 能 区 的 半 胱 氨 酸 残 基 与 Ｎ
ＭＭＰ ＭＭＰ ６ 的羧 基端 尚含 有 一 跨膜 区 ，迄 今 为 （ １）
止发 现 的 ＭＭＰ ｓ至少有 １ ， ８种 它们几 乎 能 降解 除多
的侵袭 转移 和预后 关 系密 切 。
ｌ 金属 蛋 白酶家 族 【 ＭＰ ） 其抑 制剂 【 Ｉ ｓ Ｍ ｓ殛 Ｔ ＭＰ ）
氨 酸 阻断 了 活 性 中心 与 底 物 的 结 合 所 致 ， ＭＭＰ ｓ的 活 化过 程 是在 多种 酶 的参 与 下 将 ＭＭＰ 前 区劈 开 ， ｓ
金 属 蛋 白酶是一 类 结 构 高 度 同源 的 内肽 酶 的 总 使 半胱 氨 酸与锌 离子 分 离 ， 露 活化 中心 ， 致 了氨 暴 导 称， 因含 有金 属 （ 、 ） 子 而得 名 。各 种 ＭＭＰ之 基 端 的 自动剪切 丝氨 酸蛋 白酶 （ 锌 钙 离 如纤溶 酶 ） 织蛋 镬ｉ 间 的氨基酸 序列 存在 着 以下 的同 源序列 ： 活性前 区 白 酶 、 中性 弹力 蛋 白酶 等均参 与 ＭＭＰ 的 活化 ， ① 及 ｓ 其 ／ 前肽 功 能区 ， 区含 有 一 个 半 胱氨 酸开 关 而具 有 信 中血 浆纤 溶酶 和间 充质 溶 解 素是 已知 生理 性 ＭＭＰ 此 ｓ
基质金属蛋白酶底物
基质金属蛋白酶底物
基质金属蛋白酶底物是一类被基质金属蛋白酶（MMPs）酶解的蛋白质分子。
MMPs是一类重要的蛋白酶，它们参与了许多生理和病理过程，如细胞增殖、细胞迁移、组织修复和肿瘤转移等。
MMPs 的活性受到多种因素的调节，包括基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）、细胞外基质（ECM）成分和细胞信号通路等。
基质金属蛋白酶底物是MMPs作用的靶标分子。
这些底物包括许多ECM成分，如胶原蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白和透明质酸等。
此外，MMPs还可以酶解许多细胞表面受体和细胞因子，如TNF-α、IL-1β和VEGF等。
这些底物的酶解可以促进细胞迁移、血管生成和炎症反应等生理和病理过程。
MMPs的活性和底物特异性是由其结构和底物结构之间的相互作用决定的。
MMPs是一类锌离子依赖性蛋白酶，其结构包括一个N端信号肽、一个螺旋桨结构和一个C端催化结构。
底物结构中的特定氨基酸序列可以与MMPs的催化结构形成氢键和离子键，从而促进底物的酶解。
此外，底物的三维结构和ECM成分的组合也可以影响MMPs的活性和底物特异性。
基质金属蛋白酶底物在许多生理和病理过程中发挥着重要作用。
例如，在组织修复过程中，MMPs可以酶解ECM成分，促进细胞迁移和新生血管生成。
在肿瘤转移过程中，MMPs可以酶解ECM成分，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。
因此，MMPs和其底物成为了治疗癌
症和其他疾病的潜在靶点。
基质金属蛋白酶底物是MMPs作用的靶标分子，其酶解可以促进许多生理和病理过程。
对MMPs和其底物的研究有助于深入了解这些过程的分子机制，并为治疗相关疾病提供新的靶点和策略。
基质金属蛋白酶及其组织抑制因子与大肠癌的侵袭转移
９ 在催 化 位 点 和 活 化 位 点 均 插 入 一 个 明 胶 结 合 位 ，
点 。膜 型 基质 金 属蛋 白酶 ＭＭＰ １ 、５ １ 一４ １ 、 ６和 １ ７在 Ｃ末端 均 有 跨 膜 位 点 。ｌ 、 ｓ 两 个 关 键 的结 构 有
肽序 列 ， ＭＭＰ７外 均 有 一 个 与 ｈｍｏ ｅｉ 白 除 ． ｅ ｐｘｎ蛋
相 似 的 Ｃ 末端 位 点 。两个 明胶 酶 ＭＭＰ２和 ＭＭＰ 一 一
骤相互作用的结果。首先 ， 具有转移潜能的肿瘤细 胞从肿瘤母体脱离 ， 通过释放蛋 白水解酶降解细胞 外 基质 和 基底 膜 ， 袭 到 周 围 组 织 并进 入血 管 和 淋 侵 巴管 ， 循 环 到 达 远 处 。然 后 ， 出 管 壁 再 次 进 入 的 Ｐ Ｆ及 ｓ
转录； 而类 固醇 、 视黄醛 、 转化生 长 因子一（ Ｇ —） ｌ Ｔ Ｆｌ ３ ３ 等 可抑 制 ＭＭＰ 的 转 录 Ｊ ＭＭＰ ｓ 。 ｓ除 了 受 上 述 因
子 的转 录调 控 外 ， 它们 之 间还 可 以互 相 激 活 ， Ｍ 一 ３能 够 激 活 ｐｏ ｒＭＭＰ９ 而 ｐｏ 一， ｒＭＭＰ３则 可 以 被 一 ｐａｍｉ ｌ ｎ和 ｃｔｅｓ Ｂ活 化 。位 于 肿 瘤 细 胞 质 膜 表 ｓ ａｈｐｉ ｎ
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皖南 医学院学报 ２ ０ ０ ２年第 ２ 卷 第 ３期 １
基质 金属 蛋 白酶 及 其 组 织 抑 制 因子 与 大肠 癌 的 侵 袭 转 移
朱 晓群 黄 文斌综述 林 鸿 民审校
关键词 金属蛋 白酶 类 ； 肠直肠肿瘤 结
Ｒ３５９Ｒ ７５３ ４ ． ； ３ ．５ Ａ 文章编号 １０ —２ ７ ２ ０ ） ３０ ３ ．４ ０ ２０ １ （０ ２ ０ ．２ ００
去整合素-金属蛋白酶17与肿瘤侵袭及转移的研究
去整合素-金属蛋白酶17与肿瘤侵袭及转移的研究去整合素-金属蛋白酶17是细胞外基质（ECM）降解过程中重要的酶类，参与多种病理过程，尤其是肿瘤的侵袭和迁移性方面。
近年来，成为肿瘤治疗的新靶点。
本文主要从ADAM17的结构特点和功能，活性调节以及金属蛋白酶抑制剂的应用前景等方面了解ADAM17与肿瘤侵袭和迁移的关系。
标签：ADAM17；肿瘤；侵袭；转移肿瘤的转移特性是恶性肿瘤的基本生物学特性，癌症发展的最重要转折点就是转移的形成。
由于转移是“隐秘”过程，在体内发生，很难观察。
ADAM-17是近年来关于“细胞外基质的黏附和降解”方面的热点研究基因。
本文将就此进行综述和展望。
1 ADAM17的简介ADAM 17于1997年被发现，最初被认为是TNF-a释放酶而被发现，所以又被称为肿瘤坏死因子转换酶（TACE)[1]。
ADAM 17基因位于人的第2号染色体（2p25）.ADAM 17蛋白从N基端到C基端，依次为信号区域(1-17aa),前调控区域(18-214aa)、金属蛋白酶区域(215-473aa)、去整合素区域(474-572aa)、富半胱氨酸区域(603-671aa)、跨膜区域0672-694aa)、上皮因子区域和胞内区的细胞表面糖蛋白区域(695-894aa)[2]。
其主要功能是：通过切割位于细胞膜生理部位的蛋白或肽的外域，使它们溶于水，成为生物活性因子调节膜内蛋白水解,ADAM-17还可通过切割Notch受体和EGFR的配体，调节膜内蛋白，例如早衰蛋白、HB-EGF和神经调节素，从而调节膜内蛋白水解调节受体间信号传导: EGF, HB-EGF, AR和TGF- a等配体在受体间信号传导起着非常重要的作用，在不同的病理生理过程中也都受到ADAM 17的调节[3]，ADAM 17在调节受体间信号传导方面发挥作用。
2 ADAM17在肿瘤中的表达近年来，许多研究都已表明ADAM17在人类多种肿瘤呈阳性高表达，并促进肿瘤的侵袭转移过程。
基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶细胞外基质和基底膜重塑是癌细胞侵袭转移过程中的关键环节，需借助于蛋白降解酶的表达和激活。
基质蛋白酶主要有以下数种：丝氨酸蛋白酶类，包括血浆酶原激活剂；半胱氨酸蛋白酶类，包括组织蛋白酶D 在内的溶酶体酶；金属蛋白酶类(metalloproteinases)［1］。
金属蛋白酶类在肿瘤侵袭过程中的作用近年来倍受关注，大量证据表明基质金属蛋白酶，特别是基质金属蛋白酶-2(matrixmetalloproteinase-2，MMP-2)在肿瘤细胞介导的细胞外基质降解中起关键作用，临床研究表明，MMP-2活性和表达的增加与人类多种恶性肿瘤侵袭转移潜能及预后密切相关［2～4］。
一. MMP-2基因及其表达和激活的调节MMP-2基因位于人类染色体16q21，由13个外显子和12个内含子所组成，结构基因总长度为27kb，与其他金属蛋白酶不同，MMP-2基因5′旁侧序列促进子区域含有2个GC盒而不是TATA盒［5］。
MMP-2以前酶原的形式由多种细胞分泌，如成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞和恶性肿瘤细胞等。
与其他金属蛋白酶相似，MMP-2分子含有氨基末端片段、金属结合片段及羧基末端片段，其中带有高度保守序列PRCGV/NPD的氨基末端具有一个不配对的半胱氨酸残基，该残基与激活位点的锌原子相互作用介导着MMP-2的前体状态；金属结合片段是公认的锌结合部位，其含旁侧有2个组氨酸的保守序列HE-GH；羧基末端具有类似凝血酶的片段，该片段的具体功能尚未明确。
此外，MMP-2还具有一个58个氨基酸残基组成的明胶结合片段，此片段与纤维连接素的明胶结合Ⅱ型基元相似［6］。
目前认为，MMP-2表达和功能的调节发生于转录、分泌、前酶原的激活、细胞表面的结合以及与来源于肿瘤或宿主细胞的MMP抑制剂的相互作用等多个不同的水平。
MMP-2的转录调节与其他金属蛋白酶相比具有一定的独特性，如佛波醇酯(phorbolester)通过AP-1位点的介导增加MMP-9和间质胶原酶的表达，而MMP-2基因促进子区域未能测得AP-1位点［5］；转化生长因子-β1(TGF-β1)通过其抑制元素TIE抑制间质胶原酶的表达［7］，而TGF-β1却能诱导人类细胞株转录出高水平的MMP-2信使核糖核酸(mRNA)［8］。
基质金属蛋白酶1及其抑制剂在舌癌浸润性转移中的作用
·论著·2012年8月第9卷第24期基质金属蛋白-1（matrix metalloproteinases，MMP-1）属于胶原酶，可降解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）中的胶原纤维成分。
基质金属蛋白酶抑制剂-1（Tissue Inhibitor of Met-alloproteinases，TIMP-1）对MMP-1活性有抑制作用，二者之间的平衡可维持ECM中胶原纤维合成和分解的稳定，并与肿瘤的发生、浸润和转移密切相关[1]。
肿瘤的浸袭和转移机制研究已经成为热点，目前，对于舌癌如何突破ECM造成浸润转移尚无定论。
本实验对舌癌的MMP-1、TIMP-1的表达及关系进行研究，以解决舌癌浸润转移的机制。
1材料与方法1.1材料实验组选择本课题组2006~2008年使用二甲基苯并蒽（DMBA）涂抹金黄地鼠舌体建立的舌癌模型存档标本，其中涂抹4、8、12、16、20、24周各为一组，每组5例，共计30例；将上述标本切片行HE染色，在显微镜下观察。
确定原位癌11例，进展期舌癌19例（包括浸润癌13例，转移癌6例）；有淋巴结转移者17例，无淋巴结转移者13例。
每例均按癌巢大小取取癌中组织（肿瘤中心区）、癌周组织（肿瘤边缘区）；对照组取上述组织块中的正常组织各1块，共计30例。
1.2试剂兔抗人MMP-1、TIMP-1多克隆抗体购自武汉博士德生物工程有限公司；SP超敏试剂盒购自福州迈新生物技术开发有限公司；DAB试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。
1.3实验方法HE染色法，光镜下观察切片，确定组织的病理分级：原位癌、浸润癌、转移癌。
应用ABC免疫组织化学染色方法分别检测舌癌标本各取材部位中MMP-1、TIMP-1的定位及表达情况。
1.4结果判断MMP-1、TIMP-1均采用半定量积分法：以胞质内出现黄色颗粒状物质为阳性，根据肿瘤细胞胞浆染色的程度及染色细胞百分率进行评分：基本不着色者为0分；着色淡黄色为1分；棕色为2分；深棕色为3分。
肿瘤抑制基因RECK与恶性肿瘤侵袭转移机制的研究进展
９ ４
２ １ 年 ０１
第３ ４卷
第 １ 期
Ｊ ｕ ａ ｆ ｕ ｈ ｕ Ｍｅ ｉａ ｌ ｇ Ｖｏ．４ ｏ ｒ ｌｏ ｚ ｏ ｄｃ ｌ ｌ ｅ ｎ Ｌ Ｃｏ ｅ １ Ｎｏ１ ２ １ ３ ． ０ １
肿瘤 抑 制基 因 Ｒ Ｃ Ｅ Ｋ与 恶 性肿 瘤 侵 袭 转移机制的研 究进展
转 录 因 子 的 转 录 活性 从 而 下 调 Ｒ Ｃ 的表 达 。 化 的 Ｋａ 会 Ｅ Ｋ 活 ｓ
酶 ， 肿瘤 的侵 袭 和 转 移 中起 着 重 要 的 作 用 。Ｒ Ｋ 基 因是 在 ＥＣ
一
使 Ｒ Ｃ 的 Ｓ ｌ位 点 磷 酸 化 （ ） 糖 基 化 （ ） 抑 制 其 转 录 Ｅ Ｋ ｐ Ｐ或 Ｇ而
达 明 显 下 调 。 ｓ 因 激 活 后经 细 胞 外 信 号 调 节激 酶 途 径 ， Ｒａ基 提 高 核 内 组 蛋 白脱 乙 酰酶 （ ＨＤＡ ） 磷 酸 化 水 平 ， ＡＣ 与 Ｃ ＨＤ Ｅ Ｋ Ｒ Ｃ 启 动 子 Ｓ ｌ 点 结 合 ， 而抑 制 Ｒ ＣＫ 表达 。还 有 研 ｐ位 从 Ｅ 究表明 ， ＤＮＡ 甲 基 化 以 及 组 蛋 白 脱 乙 酰 基 作 用 可 以 抑 制
３ Ｒ ＣＫ抑 制肿 瘤 侵 袭 与 转 移 的 机 制 Ｅ
４个 位 于 基 因 编码 区域 （ 显子 １９ １ ，５ ， 另 外 ９个 位 于 外 ， ，３ １ ）而
内 含 子 区 域 （ 子 ５ ８ １ ，２ １ ，７， 转 录 子 的 大 小 为 含 ， ，０ １ ，５ １） ３１ ｋ 。ＲＥ Ｋ ｃ ． ｂ ６ Ｃ ＤＮＡ 编 码 Ｇ Ｉ 定 糖 蛋 白 （ ９ １个 氨 基 Ｐ锚 含 ７ 酸） 又称 作 回 复 引 导半 胱 氨 酸 丰富 蛋 白 含 ｋｚ 基 元， 编 码 。 ａａ ｌ 其
基质金属蛋白酶及其抑制剂与脑肿瘤健袭转移的关系
ｌ ８・ ３
・
浙 江刨 伤 外 科 ２ ０ ０ ２年 ４月 第 ７卷 第 ２期 Ｚ Ｊ Ｊ Ｔａ ｍ ｔ ，ｐ ｆ ２Ⅷ ７ ＇． Ｈ ｒ ａｉＡ ｒ２０ ｕ ｃ ｉ ｈ ２ ｏ
综述 ・
基质金属蛋 白酶及其抑制剂 与脑肿瘤侵袭转移的关系
１ Ｐ结 构 性 质 ： ． ＭＭ ＭＭＰ来 自癌 细 胞 形 成 等 生 理 过 程 是 有 利 的 ，但在 肿 瘤 侵 反 应 （ Ｔ－ Ｃ ， 原 位 杂 交 等 方 法 。 Ｒ Ｐ Ｒ） 或 宿 主 间 质 中 的 成 纤 维 细 胞 和 巨 噬 细 袭 转 移 中 ＭＭ 活 性 的 增 强 则 给 机 体 带 Ｔｕｈｙ￣ 为 Ｒ － Ｃ Ｐ ｓｃｉ ａ Ｔ Ｐ Ｒ是 最 好 的方 法 。 胞， 是锌 依 赖 性 内肽 酶 ． 以无 活 性 的 酶 原 来致 命 后果 。ＭＭＰ 有 其 共有 的特 性 功 ｓ 形 式 分 泌 ，通 过 某 种 结 构 的 变 化 或 有 限 能 Ｈ （） 化 机 制 依 赖 于 含锌 离 子 的 活 ： １催 盒置 基 质 蛋 白 酶组 织抑 科剂 （ Ｉ ＴＭＰＩ
实 现 而 ＭＭＰ （ ｔ ｘｍｅ ｌ ｐ ｅ ｍ ｅ 原 链 的非 螺 旋 区 ， 力蛋 白 ， 维 连 接 素 Ｔ Ｆ Ｉ、 瘤坏 死 因子 Ｔ Ｆ ， ｓｍｍ ｒ ｔ ｌ ｗｔ ｌ ｓ １ ｉ ａｏ ｉ 弹 纤 Ｇ－ 肿 ￣ Ｎ 上皮 生 长 与 Ｔ ＭＰ Ｉ ｓ （ｓ ｅ ｔｓ ｉｕ ｉ ｉｉ ｒ ｎ ｂｔ ｈ ｏ ｏ 及 层牯 连蛋 白如 Ｍ 一 ， Ｐ ｌ。近 来 因 子 Ｅ Ｆ等 在 不 同 种 类 细 胞 中 可 诱 导 ｆ ＭＰ ３ ＭＭ — Ｏ Ｇ
许臻 综述 刘 伟 国 审校
细胞 外基 质（Ｃ 在 维持 正常 组织 胶 原 ．即 基 底 膜 ，根 据 分 子 量 不 同 ， Ｅ Ｍ） 分 的恶性 行 为 还 有 争论 。ＭＭ Ｐ的 调节 在 转
基质金属蛋白酶及其抑制剂在胰腺癌中的研究进展
衔圳十¨火．恶。 ｌ，…等 剐【１ｌｍｍｌｒｔｌ ７膏 报ｊ盟乳腺痛心柠肿瘸组织中
ＭＭＩＪ
成的ＴＩＭＰｓ（如：马马斯他、新伐司他、普啉司他等等）以 ＭＭＰｓ催化部位为靶点并通过与有催化作用的锌离子螯合起 作用而用于肿瘤研究，但实验结果并不理想。所以，对ＴＩＭＰｓ 在胰腺癌中的作用还有待于进一步研究。
ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．
（收稿Ｕ期：２００９—０８ ２５修｜口Ｊ ＩＩ期：２００９—０９＿２７）
・综
述・
基质金属蛋白酶及其抑制剂在胰腺癌中的研究进展
赵晓亮综述，孙治君审校 （重庆医科大学附属第二医院乳腺甲状腺胰腺外科４０００１０）
关键词：基质金属蛋白酶；基质金属蛋白酶组织抑制剂；胰腺癌
中图分类号：Ｒ７３５．９ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７１—８３４８（２０１０）０７—０８２６—０３
１．２
白酶（ＭＭＰｓ）和基质金属蛋白酶抑制物（ＴｌＭＰｓ）来调节ＥＣＭ 的降解，ＥＣＭ和基底膜的降解被认为是肿瘤侵袭转移的首要 步骤，而ＭＭＰｓ通过降解、改建ＥＣＭ和改变肿瘤细胞微环境， 增加肿瘤细胞侵袭能力来发挥作用。所以，通过研究ＭＭＰｓ
和ＴＩＭＰｓ两者在胰腺癌中的分泌及功能，提高对胰腺癌的诊
ＭＭＰｓ主要生物作用
较高的肿瘤。在美国恶性肿瘤死亡人数中，胰腺癌占第４
位［１ Ｊ，而且其发病率呈上升趋势。胰腺癌是预后较差的恶性肿
瘤之一，５年生存率不足５％，其主要因素在于胰腺癌是一种相 对缺乏血供的无包膜实体肿瘤，以浸润方式向周围扩展，并具 有周围血管性浸润和嗜神经生长，且早期诊断率较低并易于转 移，约半数的患者确诊时已有转移发生。胰腺癌具有高度侵袭 性，尤其是神经侵润，其发生比例高达５３．５％～１００％。为改 善胰腺癌的预后，探讨其发生发展机制非常重要。研究表明胰
基质金属蛋白酶MMP—14与肿瘤侵袭转移的关系
基质金属蛋白酶MMP—14与肿瘤侵袭转移的关系【摘要】目前肿瘤是危害人类健康最严重的疾病之一。
肿瘤的侵袭和转移是恶性肿瘤最重要也是最本质的生物学特征，是引起恶性肿瘤患者预后不良和死亡的主要原因。
据临床统计，有80%以上的肿瘤病人死于侵袭和转移⑴。
若没有侵袭和转移的发生，预后一般较好。
因此, 对肿瘤侵袭转移方面的研究可以为肿瘤侵袭转移的早期诊断和靶向治疗提供帮助和依据，正成为目前抗癌治疗研究的热点。
肿瘤的侵袭及远处转移是一个相当复杂的病理过程，与肿瘤细胞穿破细胞外基质(extraeellullaniatrix, ECM)屏障、血管壁基膜及进入宿主微环等过程密切相关【％大量实验证明，肿瘤细胞侵袭转移能力的强弱与其诱导产生的蛋白酶降解ECM 及基膜的能力密切相关，而基质金属蛋白酶(MMP)则是其最重要的一组蛋白酶［“】，在肿瘤的侵袭和转移中起着重要的作用［“】，成为近年来研究的热点。
【关键词】肿瘤侵袭转移MMP-14 ECM肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的、多步骤的、多阶段的病理过程。
肿瘤细胞向周围组织运动时会遇到一系列的屏障，肿瘤细胞单靠自身运动能力是不能克服这些屏障的，需要依赖于某些能降解基质和基底膜成分的酶的共同作用冈。
ECM和基底膜的降解及破坏是肿瘤转移多阶段过程中的关键步骤之一，恶性肿瘤对这些结构的破坏需要多种酶的参与，其中基质金属蛋白酶类(MMPs)在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥着重要的作用。
MMPs是自然界进化中高度保守的一类酶，其广泛分布于植物、脊椎动物、无脊椎动物中，是ECM降解过程中必不可少的酶，几乎能降解ECM的所有成分［刃。
它们是一组锌离子依赖性肽链内切酶，大小各异，底物不尽相同，能裂解维系蛋白结构的肽链，主要参与结缔组织的降解。
根据底物的特异性，序列的相似性及区域组成，脊椎动物的MMPs可分为六个亚群:(1)胶原酶：MMp — 1、MMp — 8、MMP 一13、MMp — 185,此类酶的主要特征为能够分解间质I、n、m型胶原，同时也可消化其它一些细胞外基质(ECM)成分及非ECM 分子。
基质金属蛋白酶切割多肽
基质金属蛋白酶切割多肽
基质金属蛋白酶（MMPs）是一类酶，在肿瘤转移、炎症等病理状态下
扮演着重要作用。
MMPs可切割许多蛋白质底物，这些底物中包括细胞外
基质（ECM）中的成分以及其他信号分子。
由于MMPs在多种疾病中的重要
作用，人们一直在寻找有效的MMPs抑制剂。
为此，许多基质金属蛋白酶
切割多肽被合成了出来，这些多肽是特定蛋白质底物中MMPs特异性位点
的片段，它们可以作为MMPs抑制剂。
基质金属蛋白酶切割多肽可以通过化学合成或基因工程技术获得。
它
们通常包含一些与MMPs识别特异性序列的氨基酸残基，这些序列可与MMPs特异性位点结合。
通过绑定MMPs特定位点，这些多肽可以阻止MMPs
将它们的底物水解，从而抑制MMPs活性。
基质金属蛋白酶切割多肽已经被用于多种疾病的治疗研究中。
例如，
在肿瘤治疗中，基质金属蛋白酶切割多肽可用于阻断MMPs对肿瘤细胞的
侵袭和转移。
此外，在心血管疾病治疗中，基质金属蛋白酶切割多肽可以
抑制MMPs对主要的血管壁组成物质的水解，从而减少心肌梗死的发生率。
综上所述，基质金属蛋白酶切割多肽是一类作为MMPs抑制剂的分子，在多种疾病的治疗中具有重要的应用前景。
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基质金属蛋白酶及其组织抑制物与肿瘤侵袭转移朱 峰综述 刘新光 梁念慈审校(广东医学院生化与分子生物学研究所,广东湛江524023) 摘 要:基质金属蛋白酶(MMPs)是降解细胞外基质成分的一大类含2价锌离子水解酶,基质金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)则是基质金属蛋白酶(MMPs)的天然抑制物,两者在细胞外基质代谢中的相互作用是肿瘤细胞的侵袭及转移的关键因素;探讨MMPs与TIMPs在不同类型肿瘤及在不同表型的分泌和表达水平,对临床肿瘤的预防、诊断及预后有重要意义,也可为临床肿瘤治疗提供新的方向和新的策略。
关键词:肿瘤;基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶组织抑制因子;侵袭;转移中图分类号:R730123111 文献标识码:A 文章编号:100623730(2001)0520229203 肿瘤的进程包括:正常细胞某些基因的改变、恶性表型的形成、侵袭邻近正常组织、远距离及全身组织扩散(转移)。
据临床统计,约有80%以上的肿瘤患者死于肿瘤的侵袭与转移,故此方面的研究一直受到人们的关注。
肿瘤细胞的生物学性状有别于正常细胞,研究这些细胞及其所依赖的细胞外环境中各种不同类型分子与肿瘤间质之间的相互关系,发现了许多新的细胞粘附分子和细胞移动分子及各种类型的降解酶。
肿瘤细胞侵袭与转移的成功在很大程度上正是依赖于这些酶降解了一系列的组织屏障(屏障的主要成分:各型胶原、层粘连蛋白、纤粘连蛋白、弹力蛋白及蛋白多糖等),可依据这些酶底物成分的理化、生物学特点将降解酶进行分类:金属蛋白酶类、丝氨酸蛋白类、巯基蛋白酶类、酸性蛋白酶类等。
其中,对金属蛋白酶类(matrix metalloproteinases,MMPs)及其组织抑制因子(tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs)的研究最多,两者表达水平的动态平衡关系决定了细胞外基质的降解程度,继而也决定了肿瘤的侵袭与转移[1]。
本文拟就肿瘤的侵袭与转移与MMPs及TIMPs的研究作一综述。
1 MMPs MMPs是具有高度同源性的能降解基底膜的水解酶类,迄今在人类至少已发现有19种之多[2],构成MMPs超家族。
MMPs各成员均有特异的底物,据此可作分类:胶原酶(MMP2 1,28,213)、明胶酶又称IV型胶原酶(MMP22、29)、基质溶酶(MMP23,210,211)、膜型基质金属蛋白酶(MMP214,215,216,2 17)、其他类(MMP27,212,218,219,220,221,222)。
MMPs存在方式有前酶型、活化酶型及与组织抑制因子结合的复合物型。
MMPs以何种及何型为主与肿瘤的种类及恶性程度密切相关。
很多学者作了相关研究[35],因采用的方法各异,所测的酶型不一,结果有些差别。
相信随着测定方法的优化及MMP型指标的标准化,这一领域的研究会有新的进展。
MMPs产生于正常组织细胞(结缔组织细胞、内皮细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、胸腺细胞等)和肿瘤细胞中,以前酶形式分泌。
它们的结构具有高度的同源性,其肽链含有2个Zn2+和2个Ca2+,其暴露为MMPs活化所必需;均含有一个半胱氨酸开关,可封闭或暴露活性中心2价阳离子并维持酶蛋白的稳定;肽链一般含三个结构域即N2末端前肽域、催化域和C2末端类血红素域,后两个域区较为保守。
MMPs的结构决定了它可以从底物肽链中间起裂解作用,也是设计及合成MMP抑制剂的理论根据[6]。
但例外的有:膜型MMP(mem2 brane2type MMP,M T2MMP)在C2末端类血红素域后有一穿膜域;MMP27无C2末端类血红素域。
MMPs的活化机制尚未完全明了。
一般认为MMP的活化是一由其他MMP及血清蛋白酶介导的级联水解过程,切除N2末端前肽域并将半胱氨酸与锌离子分离,暴露活性中心而活化,如现在研究较多的膜型M T12MMP激活MMP22、MMP2 3激活MMP29等。
在体外可被一系列有机汞试剂、烷基化试剂、氧化试剂及一些水解酶试剂活化。
MMPs的功能主要有:降解细胞外基质膜有效成分、调节细胞粘着、作用于细胞外组分或其他蛋白成分而启动潜在的生物学功能、直接或间接参与胚胎发育、组织模型再塑及创伤修复等正常生理过程。
相当多的研究集中在疾病病理的发生与发展,特别是肿瘤的侵袭与转移。
一般认为活化型MMP与其组织抑制因子1∶1比例的结合将导致MMP功能的抑制。
MMPs活性的调节机制包括:酶自身代谢的调节、天然抑制因子的调节和转录调控。
代谢调节即MMPs的合成与分解:前酶的合成分泌、前酶的前肽域水解、酶的活化、酶的降解失活。
代谢过程中酶的活化又有生理的激活和病理的激活。
前者是由血浆纤溶酶系统和间质溶解素介导,由MMP级联效应激活、尿激酶型或组织型纤溶酶原激活物激活纤溶酶原,活化的纤溶酶再激活基质金属蛋白酶;后者是由许多的细胞内外信息传导分子诱导而产生病理性激活因子继而再作用于基质金属蛋白酶使之活化。
抑制因子的调节有特异性和非特异性:特异性抑制因子调节是指MMPs的天然抑制物TIMPs对MMPs的调节,一般认为TIMP特异结合活化型的MMP可导致后者功能的失活。
非特异抑制因子则是某些蛋白质如α2巨球蛋白及一些肽类衍生物或非肽类衍生物,它们以结合MMPs的锌离子活性中心而使酶失活。
转录调节机制的有些问题尚未完全明了。
K ondapaka等[7]的研究表明AP1[Fos/ J un]可能是MMPs基因表达的主要刺激因子。
除了启动子中的AP21结合位点基因外,MMPs基因中还有其他的启动子元件,故不同的刺激因子可表现对MMPs转录水平的不平衡性调节。
一般认为MMPs基因调节序列中含TA TA盒及一些非调节素元件,可被一些细胞酶、生长因子及原癌基因表达物诱导调节。
但MMP22基因调节序列有别于此,不含TA TA盒故较少被诱导调节,表现出看家基因的特征。
可以推测MMP22基因的突变可致恶性转移表型。
2 TIMPs 自1983年Welgus首次报道TIMP以来,迄今已发现四种,构成TIMPs家族。
根据所发现之先后、分子结构同源性及功能上的相关性将该家族分为四类:TIMP21,22,23,24。
TIPMPs广泛分布于组织及体液中,主要由巨噬细胞和结缔组织产生。
TIMP21,22,24以可溶性小分子量多肽的形式分泌;而小分子量多肽TIMP23以不溶性形式分泌,且与分泌细胞和基质组分间的相互作用机制有关,目前仅发现于细胞外基质中[8];TIMP24的表达更具有组织特异性,其分泌水平在各脏器差异较大,以心脏为最丰富[9]。
TIMPs的结构具有一定的同源性,有两个功能区:N2末端功能区为一大三环结构,其中的半胱氨酸残基为与MMPs锌离子活性中心结合的区域,N2922国外医学临床生物化学与检验学分册 2001年第22卷第5期末端功能区相对保守,特别是前端的22个氨基酸残基同源性较高,各型TIMPs在此22个氨基酸残基区域的同源性差异为其测序诊断的标志[9];C2末端功能区研究相对较少,为一较小的三环结构,该功能区在TIMPs定位和/或与前MMPs形成复合物方面有重要意义。
TIMPs的功能主要是天然地抑制MMPs,在调节细胞外基质的代谢中起重要的作用。
其作用方式较为复杂,大多数情形下以1∶1的比例二者结合成复合物,使MMPs活性丧失。
由于TIMPs可与特异MMPs的不同型结合,故这一作用方式也有例外,如低浓度的TIMP22可与前MMP222M T12MMP复合物结合成三联体,这将导致M T12MMP的失活,而前MMP2 2却可被另一个M T12MMP活化。
近来发现有的TIMPs可与MMPs的C2末端类血红素区作用,可调节MMPs活性[8]。
此外,TIMP22还在细胞生长、繁殖及刺激血管生成等生理和病理学方面发挥一定的作用[10];TIMP23甚至能直接作用于细胞周期的调控,诱导肿瘤细胞的凋亡[8]。
所以现在的观点倾向于把TIMPs作为一种多功能蛋白质肽分子。
TIMPs的调控机制研究不多。
一般认为其表达调控主要是受细胞内的某些激酶以及胞内外的某些激素和一些信息分子、效应分子所诱导。
各类TIMPs表达的调控有差异,TIMP2 1的调控有强刺激反应性,在对成纤维细胞的研究中发现F GF、PD GF、IL21等均能强调节其表达,有研究更揭示TIMP2 1至少间接受ras原癌基因的调控;TIMP23与其他TIMPs仅有25%的氨基酸同源性,其调控与细胞周期之间有复杂关系,为TIMP23独有;TIMP22的表达调控则与MMP22相关,多与前MMP22形成复合体的形式分泌;而TIMP24的表达体现组织器官特异性,是否预示其特殊的调控机制尚不得而知。
3 MMPs和TIMPs的研究手段 MMPs和TIMPs在一些生理及病理机制中的重要性已为人们广泛认同。
为了更深入地认识和了解MMPs和TIMPs,研究人员根据其理化性质及免疫学特性设计了一系列研究方法。
主要有:免疫组化法、酶联免疫法、印迹法(Northern blot 和Western blot)、明胶酶显影法及放射性标记胶原基质降解分析等。
免疫组化法应用于器官组织定位分析;酶联免疫法应用于细胞培养液、组织器官匀浆液及各类体液的含量分析; Northern blot应用于不同组织细胞MMPs和TIMPs的mRNA 表达分析;Western blot目前多用于IV型胶原酶的定性分析;明胶酶显影法特异地应用于IV型胶原酶的分析,能同时定量酶的活性及定性酶的型别。
除了上述的几种分析方法,Ver2 heijen等[11]设计了一种新的方法,已成功应用于细菌胶原酶和人类MMP的测定。
原理是以单一水解行为将底物酶的前酶水解,该底物酶的前酶的活性中心序列是通过人工基因手段合成的,能为MMP识别,以此MMP作为该合成底物前酶的活化酶,再设计活化底物酶的特异反应间接测定MMP的活性。
此方法的应用前景广。
4 MMPs和TIMPs与肿瘤的侵袭转移 肿瘤细胞与其所依赖的细胞外间质之间相互作用,导致细胞外基质代谢平衡的失调,从而引发细胞的侵袭转移。
细胞外基质代谢主要涉及到基质有效成分的生成与降解,在肿瘤的侵袭转移中这一代谢的失衡表现为对细胞外基质有效成分降解的增强。
尽管胞外基质成分复杂,且涉及的降解酶种类较多,但人们发现MMPs在对胞外基质有效成分降解的过程中起着关键的作用。
越来越多的研究表明,恶性表型和侵袭转移表型的细胞均高表达MMPs水平。
在形成细胞外基质的两大部分(即基底膜和间质)中,基底膜构成一道阻滞屏障,该屏障以基膜胶原即IV型胶原为主要成分,故对其降解成为细胞侵袭与转移的关键步骤,IV型胶原酶(MMP22,MMP29)因此被研究得最多。
不同种类的肿瘤特别是乳腺癌其恶性程度与MMP22,MMP29过多表达有正相关[3]。