英夫利昔单抗治疗IVIG无反应型川崎病的进展
英夫利昔单抗治疗川崎病1例报告并文献复习
病例报告CHINESE COMMUNITY DOCTORS 川崎病是儿童常见全身免疫性血管炎症疾病。
及时、大剂量静脉注射人丙种免疫球蛋白(IVIG)可缓解症状，阻止心脏不良事件的发生，但仍有15%的患儿对IVIG 反应欠佳，激素的治疗又存在争议，针对川崎病治疗新方法的探讨显得极为迫切。
2014年9月我们使用英夫利昔单抗治疗IVIG 不敏感性川崎病1例，取得较好的疗效，现报告如下。
病例资料患者，男，4岁。
因“发热7d，眼红5d”于2014年9月11日入院，体温最高40.5℃，球结膜充血，无视物模糊、畏光、流泪等不适。
阿奇霉素口服2d，头孢呋辛静点3d，第6天给予IVIG 治疗(2g/kg)，体温逐渐下降。
第7天血常规白细胞升高，淋巴细胞为主，C 反应蛋白(CRP)正常，冠脉超声提示右侧冠状动脉增宽。
入院查体：躯干部少量红色充血性皮疹，颈部淋巴结肿大，最大1cm×2.5cm，口唇殷红，指端少许膜状脱屑，指趾端硬肿。
结合美国心脏病学会(2001年)川崎病诊断指南，川崎病诊断明确。
入院后12h 患儿出现反复发热，热峰最高40.5℃，口服布洛芬混悬剂，体温最低可将至38℃。
入院第2天给予英夫利昔单抗100mg(5mg/kg)治疗，同时予阿司匹林50mg/(kg ·d)、双嘧达莫5mg/(kg ·d)。
患儿4h 内体温降至正常，并保持稳定，症状好转，复查血常规示白细胞减少，CRP 升高，动态血沉29mm/h，降钙素原＜0.5ng/mL，ALT 8.7U/L，AST 30.4U/L；复查冠脉超声示双侧冠状动脉未见扩张。
观察1周，症状无反复，复查血常规、炎性指标正常。
院外阿司匹林5mg/(kg ·d)、双嘧达莫5mg/(kg ·d)巩固治疗3个月。
至今，患儿门诊随诊1年余，症状无反复，监测超声双侧冠状动脉未见扩张，见表1、图1。
讨论川崎病是常见的全身免疫性血管炎症综合征，主要累及中小血管，冠状动脉尤易受累。
IVIG无反应型KD的诊断及治疗(1)
预测IVIG无反应型KD的指标
Tremoulet等提出预测丙种球蛋白无反应型KD的指标为： (1)男； (2)年龄<12个月； (3)初始治疗天数<4 d； (4)中性粒细胞比例>75％； (5)血红蛋白<100∥L； (6)血小板计数<300×109／L； (7)ALT≥100 IU／L； (8)AST>100 U／L； (9)清蛋白<35 g／L； (10)总胆红素>0．9 mg/dl； (11)CRP≥100 mg／L； (12)钠离子≤133 mmol／L。 通过此标准，可将其用于临床的治疗中，对于评分较高的患者，需密切关注 患儿生命体征是否为丙种球蛋白无反应型及是否有冠状动脉损害及并发症的 危险，为临床治疗提供参考。
他丁类药物
首先是乌司他丁的治疗，乌司他丁是一种胰蛋白酶抑制剂，高水平的乌司他丁可用于循环性休克、 脓毒性休克和成人呼吸窘迫综合征。Zaitsu等阐述在KD急性期，前列腺素H2合成酶(PHS-2)和血 栓素B2(TxB2)也同时增加，此时乌司他丁协同阿司匹林可通过抑制炎性细胞中花生四烯酸PHS途 径抑制所有上调的物质，从而抑制炎性反应，因此，它是一个用于治疗KD有效的药物。Kanai等 指出乌司他丁的作用：抑制中性粒细胞弹性蛋白酶和其他蛋白酶活性，通过稳定溶酶体膜来抑制 中性粒细胞蛋白酶分泌，抑制细胞因子、黏附分子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、细胞间黏附分子-1、 内皮细胞白细胞黏附分子-1，抗感染作用，抗氧化作用。而且乌司他丁可通过使已经失衡的基质金 属蛋白酶保持平衡预防冠状动脉损伤。并指出初始治疗中使用丙种球蛋白、阿司匹林及乌司他丁 在迅速缓解患儿体内炎症，减轻临床症状同时，还可降低冠状动脉损害概率，是乌司他丁减低冠 状动脉损害的第1例文献报道。 其次是关于其他降脂药物的治疗，Niboshi等再次提出KD患者(儿童及成人)均出现血管内皮细胞功 能紊乱，氧化应激及持续炎症。Blankier指出他丁类药物如阿托伐他丁可抑制T淋巴细胞增殖、炎 性因子(TNF-α、IL-l、IL-2、IFN-γ)释放以及基质金属蛋白酶(MMP)-9的产生，从而减少KD患儿冠 状动脉瘤产生。Huang等提出经过他丁类短期治疗，可有效改善血管炎症、血管内皮功能紊乱及 抗氧化应激，同时可有效调节血脂紊乱，降低Tc和LDL-C，提高HDL-C、稳定动脉粥样硬化斑块、 调节凝血功能及血小板功能。多数专家提出他丁类药物可在早期稳定冠状动脉损害，晚期用于预 防潜在动脉粥样硬化。 乌司他丁是一种人胰蛋白酶抑制剂，已在日本用于KD急性期的辅助治疗。乌司他丁具有降脂、抑 制血管内皮的炎症反应、稳定粥样斑块、改善血管内皮功能、延缓动脉粥样硬化程度、保护神经 和抗血栓以及上调一氧化氮合成酶活性的作用。乌司他丁药物的常规使用量为5000 U／(kg· 次)， 缓慢静脉注射，3—6次／d，连用3～4 d，最大剂量不超过50 000 U。
不完全性肠梗阻为主要表现IVIG无反应川崎病一例论文
不完全性肠梗阻为主要表现的IVIG无反应川崎病一例【中图分类号】r541【文献标识码】a【文章编号】1672-3783(2012)04-0204-01患儿，女性，1岁；因“发热3天，皮疹2天”入院；在当地医院抗生素、退热药物治疗无效，曾恶心、呕吐1次，于2011.07.07入住我院。
入院查体：t36.8℃，p124次/ 分，r22次/分，双眼结膜充血、咽红、杨梅舌、腹部膨隆，可见脐突出，头面部、躯干、双臂、臀部可见荨麻疹样多形性皮疹。
实验室检查：wbc8.7×109/l，n84%，hb104g/l，plt384×109/l；crp11.20mg/l，ck-mb38u/l；粪常规：脂肪球++；肺炎衣原体抗体+-，胸片：两肺纹理增多增粗模糊，右下肺野及左心后区密度增高；肝胆及胃肠道超声检查无异常。
考虑支气管肺炎，药疹？脐疝，予克林霉素针抗感染治疗，入院当天晚上患儿哭闹不安，腹部膨隆明显，肌紧张。
住院第2天（发热第5天）皮疹开始消退，仍有发热，唇干潮红，两肺呼吸音转粗，闻及痰鸣音，腹胀明显，肠鸣音减弱。
立位腹部平片示肠腔积气积液，解黄色糊状便。
考虑川崎病？脐疝，不完全肠梗阻？住院第3天（发热第6天）予ivig 10g（2g/kg）、阿司匹林片100mg tid治疗，晨起时尚解糊状黄色稀糊便1次，下午腹胀加重、哭闹不安，复查立位腹部平片仍示肠腔积气积液，腹部超声无异常，予小指刺激肛门后解较多黄绿色稀便，急诊粪常规镜检白细胞0-3个/hp、轮状病毒（-），考虑肠炎不能排除，改用头孢他啶针抗感染，同时予禁食、胃肠减压。
住院第4天（发热第7天）出现唇部皲裂、脱屑，下午开始出现肛周脱屑，手足硬皮肿，仍发热、腹胀、解淡黄稀糊大便。
送检2次粪常规，1次隐血+-，另一次正常；复查血常规wbc12.5×109/l，n60%，hb93g/l，plt340×109/l；血沉39mm/h；crp6.15mg/dl；ck-mb13u/l；肌钙蛋白正常；立位腹部平片示肠腔积气积液；胃肠超声示部分肠管扩张、积液；心超未见明显异常。
川崎病治疗新进展
川崎病治疗新进展[摘要] 川崎病又称皮肤粘膜淋巴结综合征，是一种以全身性中、小动脉炎性病变为主要病理改变的热性发疹性疾病。
急性期联合应用丙种球蛋白和阿司匹林是川崎病的首选治疗方案。
对于糖皮质激素的使用临床尚有争议。
恢复期治疗以抗凝，溶栓为主。
严重冠状动脉病变可采用外科及介入治疗。
[关键词] 川崎病；治疗；新进展[中图分类号] r [文献标识码] a [文章编号] 2095-0616（2012）20-川崎病（kawasaki disease，kd）是一种以全身性中、小动脉炎性病变为主要病理改变的热性发疹性疾病。
80%发生于5岁以下儿童。
1岁以下川崎病病例逐渐增多。
本病具有自限性，严重的会导致冠状动脉病变，影响患儿的预后。
现将川崎病近10年在诊断、治疗以及跟踪方面的进展综述如下。
1 急性期kd的治疗主要目的是控制全身非特异性血管炎，防止冠状动脉损害（cal）的发生。
1.1 静脉注射免疫球蛋白（ivig）（1）5天疗法：ivig 400 mg/（kg·d），输注ivig的方法主要有三种：2～3 h 内静脉输入，连用5 d；（2）ivig 1.0 g/kg，于4～6 h内静脉输入；（3）ivig 2.0 g/kg，于10～12 h内静脉输入。
静脉应用丙种球蛋白对kd具有很好的疗效，发病早期应用不但能够有效缓解急性症状，还可以预防和治疗冠状动脉病变，三种治疗方法均可预防cal发生。
但在热退时间、手足症状消退时间、平均住院时间等方面，2.0 g/kg为最佳疗法[1]，且在预防冠状动脉病变方面效果明显。
使用ivig的最佳时机：应在发病后10 d内给予，如有可能，应尽量在7 d内给予疗效更好。
西班牙有文章报道[2]，ivig 2.0 g/kg，在发病的5～8 d内给予，效果更好。
如48～72 h内再次发烧或原因不明时可再给一次。
有观察研究显示，kd如不经任何治疗，其caa发生率可高达25%[3-4]。
川崎病的治疗经验及进展1
PART THREE
针对川崎病的特异性药物正在研发中，以减少副作用和提高治疗效果。 新型免疫调节药物的研发为川崎病的治疗提供了新的选择。
针对川崎病发病机制的靶向药物是当前研究的重点，有望为患者提供更精准的治疗。
新型药物的研发需要经过严格的临床试验和审批流程，以确保安全性和有效性。
基因治疗的概念和原理 川崎病基因治疗的最新研究进展 基因治疗的优势和局限性 未来研究方向和前景
疗水平。
新型治疗方法的研发：探索更安全、 更有效的川崎病治疗方法。
预防措施的探讨：研究预防川崎病 的措施，降低发病率。
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早期诊断技术的研究：提高川崎病 的早期诊断率，减少并发症的发生。
患者康复护理的关注：关注患者的 康复护理，提高患者的生活质量。
汇报人：XX
PART FOUR
定期监测体温、心率等生理指标 定期评估病情状况，调整治疗方案 关注患者情况，及时发现并处理并发症 保持与患者的沟通，了解其感受和需求
定期监测：定 期进行身体检 查，监测心脏、 血管等器官的
状况。
遵循医嘱：严 格遵循医生的 指导，按时服 药，不擅自更 改治疗方案。
健康生活方式： 保持健康的生 活方式，包括 合理饮食、适 量运动、戒烟
常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷等，需要根据患者的具体情况选择合适 的药物。
抗血小板药物的作用机制是通过抑制血小板聚集来降低血栓形成的风险，从而预防心 血管事件的发生。
在使用抗血小板药物时，需要注意药物的副作用和相互作用，避免出现不必要的风险。
静脉注射免疫球蛋白（IVIG）：可控制炎症，降低冠状动脉病变发生率 糖皮质激素：用于治疗全身性血管炎，但长期使用有副作用 抗血小板药物：如阿司匹林，可减少血栓形成的风险 生物制剂：如英夫利昔单抗，可用于难治性川崎病的治疗
不完全川崎病之IVIG无反应型病例分享终结版(4)
（糖皮质激素的应用）
2017年版《新声明》首次提 出糖皮质激素可用于预估CAA或 IVIG无反应高风险患者的初始 治疗（推荐级别： Ⅱb类，B级）
辅助检查
血常规、CRP 及血涂片
2018.12.25
WBC 15.8×10^9/L，N78.7%，L13.1%，L 2.06×10^9/L， Hb 112g/L，Plt 292×10^9/L，CRP 15.82mg/L 血涂片：中性分叶核粒细胞73%，淋巴细胞 10%，
肝脏上界右锁骨中性第6肋间，肋缘下4.5cm， 剑突下 4.9cm，提示肝大
CRP ≥30mg/L ESR ≥40mm/H
贫血 病程第12天（>7d）PLT ≥450 ×109/L 白细胞≥15 ×109/L 少量心包积液
不完全川崎病
2017年版《川崎病的诊断、治疗及远期管理—美国心脏协会对医疗专业人员的科学声明》解读
中国实用儿科杂志2017 Vol.32（9）
评估风险
林/克拉维酸钾2天，病情无改善，入院前1天来我院门诊就诊查血
涂片中性分叶核粒细胞79%，淋巴细胞 11%，给予静点“美洛西林
舒巴坦钠、热毒宁”1次，并预约今晨查腹部超声及住院，夜间发
现右侧颈部肿物，且颈部活动受限。今日患儿仍反复发热，双颈
部肿物疼痛明显，腹部超声提示肝大，患儿病程中无抽搐，无皮
疹，无咳嗽，无心慌、胸痛，无乏力、盗汗、消瘦，无关节红肿
现病史：患儿于入院前4天无明显诱因出现发热，病初低热
英夫利昔单抗治疗川崎病的进展
第29卷 第13期 中国现代医学杂志 Vol. 29 No.13 2019年7月 China Journal of Modern Medicine Jul. 2019DOI: 10.3969/j.issn.1005-8982.2019.13.009文章编号： 1005-8982（2019）13-0046-05英夫利昔单抗治疗川崎病的进展王博玉1，王颖2（1.河北大学附属医院 儿科，河北 保定 071030；2.首都医科大学附属北京儿童医院心内科，北京 100045）摘要： 川崎病是一种全身血管炎症病变引发的儿童急性发热出疹性疾病，近年来发病率逐年递增，特别是难治性川崎病。
随着生物医学及药学的飞速发展，临床上逐渐开始用生物制剂替代传统治疗，并已取得一定效果。
该文针对英夫利昔单抗在川崎病，特别是难治性川崎病中的应用进展进行综述。
关键词： 黏膜皮肤淋巴结综合征；英夫利昔单抗；治疗中图分类号： R593文献标识码： AProgress in treatment of Kawasaki disease with InfliximabBo-yu Wang 1, Ying Wang2(1. Department of Pediatric, Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding, Hebei 071030, China;2. Department of Cardiology, Beijing Children`s Hospital, Capital Medical University,Beijing 100045, China)Abstract: Kawasaki disease is manifested with acute fever and rash disease caused by systemic vascular inflammation. In recent years, morbidity has increased, especially refractory Kawasaki disease. With the rapid development of biomedicine and pharmacy, biological agents have gradually begun to replace traditional treatment with satisfying efficacy. This article reviews the progress in the application of Infliximab in Kawasaki disease, especially in refractory Kawasaki disease.Keywords: mucocutaneous lymph node syndrome; Infliximab; therapy收稿日期：2018-12-28[通信作者] 王颖，E-mail ：wangyingbj56@川崎病（Kawasaki disease, KD）发病机制中存在明显的免疫激活，因此临床逐渐开始用生物制剂治疗该病。
1例IVIG无反应型川崎病病案讨论分析
1 病例资料
患 儿，女，10 岁，体 重 46kg。 因“双 侧 颈 部 淋 巴 结 肿 痛 5 天， 发 热 4 天”于 2019 年 4 月 22 日 入 院。 患 儿 于 5 天 前 出 现 双 侧 颈部淋巴结肿痛，质硬，边界不清，压痛明显；4 天前，患儿于夜间 出 现 发 热，体 温 波 动 在 38.5 ℃ -39 ℃，当 地 医 院 查 血 常 规 WBC： 2 0 . 1 7 × 1 0 9 / L 、N E U ：1 8 . 7 1 × 1 0 9 / L 、N % ：9 2 . 9 % 、H G B ：1 1 2 g / L 、 PLT ：226×109/L、CRP：61.78mg/L，颈 部 淋 巴 结 彩 超 示：双 侧 颈 部 低 回 声 团，左 侧 最 大 约 1.78 cm×1.08cm，右 侧 最 大 约 1.70 cm×0.88cm，外 院 予 抗 感 染 药 物 治 疗 1 天 后 患 儿 疼 痛 未 见 明 显 缓解。入院前 3 天前患儿出现口唇皲裂、草莓舌，遂至我院门诊 就诊，予“哌拉西林钠他唑巴坦 2.25g ivgtt bid、盐酸氨溴索 15mg ivgtt bid、喜 炎 平 50mg ivgtt qd”治 疗 2 天 后 复 查 血 常 规：WBC： 16.62×109/L、NEU：13.795×109/L、N%：83%、HGB：119g/L、PLT ：291×109/L、CRP：151.8mg/L，颈部淋巴结彩超示：双侧多发肿大 淋巴结，炎性病变？患儿夜间背部出现淡红色皮疹，不高出皮肤， 无瘙痒，入院当天患儿出现眼球结膜充血、手指指端肿胀，入院诊 断：川崎病。
摘要：川崎病 (Kawasaki disease, KD) 也称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种好发于 5 岁以下儿童以全身小血管炎为主要病变的急性发热出疹性 疾病。近年来本病的发病率有逐年增高趋势，其病因复杂，如果临床治疗不当，容易导致患儿出现严重的冠状动脉病变，严重威胁患儿健康。 输注丙种球蛋白 (IVIG) 联合阿司匹林是急性期川崎病的标准治疗方案 , 但约有 10%~20% 的川崎病患儿对单次注射 IVIG(2 g/kg) 联合阿司匹林 并无效果 , 称为 IVIG 无反应型川崎病 [1]。其具体诊断标准和处理方法至今尚未完全统一。现报告来自于四川省人民医院儿科病房 1 例 IVIG 无
英夫利西单抗治疗静脉丙种球蛋白无反应型川崎病
英夫利西单抗治疗静脉丙种球蛋白无反应型川崎病川崎病（Kawasaki diseases，KD）又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性自限性全身性血管炎综合征，主要发生在婴幼儿，病因仍不明确，发病机制认为与各种因素激活巨噬细胞、单核细胞等，导致体内过度的炎症反应，产生大量具有生物学效应的炎症因子有关[1]。
1资料与方法患儿男，1岁4个月，因“发热1周，皮疹4 d”入院。
患儿入院1周前出现发热，伴眼红，4 d前出现双侧膝关节出现红色斑丘疹，不痒，遂至本院门诊，先后予“红霉素、阿奇霉素”各治疗1 d，仍发热，皮疹未退，并出现口唇皲裂，诊断“川崎病”，予“丙种球蛋白1 g/（kg·d）”静滴及“阿司匹林40 mg/（kg·d）”口服后未见好转，拟“川崎病”收住入院。
入院查体：神清，反应可，双眼球结膜无充血，全身皮肤散在红色斑丘疹，高于皮面，压之褪色，肛周皮肤略红，无脱皮，手足指趾端硬肿，无脱皮，双侧颈部可及数枚肿大淋巴结，右侧较大者1.5 cm×1.5 cm，活动尚可，有触痛，颈软，呼吸平，口唇皲裂，杨梅舌，咽充血，扁桃体Ⅱ°肿大，听诊双肺呼吸音粗，未及干湿啰音，心律齐，未及心杂音，腹软，无压痛，肝脾肋下未及肿大，神经系统检查正常。
入院前检查：血常规：白细胞计数10.01×109 L-1，淋巴细胞28.7%，中性粒细胞56.5%，血红蛋白109 g/L，血小板计数279×109 L-1，超敏C蛋白71 mg/L，前降素原<0.5 ng/mL。
入院后辅助检查：血常规（五分类）+幼稚：白细胞计数5.35 ×109 L-1，淋巴细胞58.9 %，中性粒细胞24.7 %，血红蛋白106 g/L，血小板计数293 ×109 L-1，超敏C反应蛋白108 mg/L;红细胞沉降率测定：82 mm/h;细胞因子流式测定（20140701）：IL-4 5.6 pg/mL，IL-6 150.1 pg/mL，IL-10 5.1 pg/mL;MP+CP+LG 抗体测定阴性;血气、生化、凝血谱、免疫球蛋白、（CD）检测（T、B、NK细胞）均正常，血培养、结核抗体阴性;心电图、胸片、腹部B超均正常;心超：左冠状动脉内径0.22 cm（LCA/AO=0.16），右冠状动脉内径0.19 cm，心功能正常;1周复查心超：左冠状动脉内径0.17 cm（LCA/AO=0.13），右冠状动脉内径0.12 cm;2周复查心超：左冠状动脉内径0.18 cm，右冠状动脉内径0.15 cm。
不同剂量注射丙种球蛋白对川崎病患儿的临床治疗分析
不同剂量注射丙种球蛋白对川崎病患儿的临床治疗分析
川崎病是一种常见的儿童全身性血管炎症性疾病，丙种球蛋白（IVIG）被广泛应用于
川崎病的治疗中。
不同剂量的IVIG对川崎病患儿的临床治疗效果还存在一定的争议。
本文将对不同剂量IVIG对川崎病的治疗效果进行分析。
川崎病的主要特点是全身性血管炎症反应，主要累及冠状动脉，疾病的主要并发症是
冠状动脉异常，导致冠心病和心血管事件的风险增加。
IVIG是川崎病治疗的基础，通过抑制炎症反应，改善症状，预防心血管并发症的发生。
目前，国际上推荐的标准剂量是单次2克/千克体重，通常在一周内应用。
这个标准剂量已被证实在临床上具有较好的治疗效果，可以明显缓解病情，降低冠状动脉炎的发生率。
对于大部分患儿，标准剂量是有效的。
对于少数IVIG不完全应答（IVIG-R）的患儿，即症状仍然存在或再次出现，一些研究提出了增加剂量的治疗方案。
目前关于增加剂量IVIG的最佳方案仍有争议。
有研究认为适当增加剂量可以提高治疗效果，减少心血管并发症的发生率，但也有研究结果显示增加剂
量的临床效果并不明显。
还有研究探讨了治疗间隔的影响。
标准剂量IVIG通常在一周内应用，然而一些研究显示将治疗间隔缩短到24小时可以提高疗效。
这些研究的样本量有限，还需要更多的证据支持。
标准剂量IVIG是川崎病治疗的首选方案，可以缓解病情，预防心血管并发症的发生。
对于IVIG-R患儿，适当增加剂量和缩短治疗间隔可能有助于提高疗效，但还需要更多的研究来明确最佳治疗方案。
根据患儿的具体情况，个体化的治疗方案也是需要考虑的因素。
临床上遇到IVIG无反应的川崎病患儿，你会识别和处理吗？
临床上遇到IVIG无反应的川崎病患儿，你会识别和处理吗？川崎病（Kawasaki Disease，KD）：又称皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性全身血管炎性病变，多发生于婴幼儿，可累及中、小血管，特别是冠状动脉，目前已经成为最常见的小儿后天获得性心脏病之一。
目前静脉输注大剂量丙种球蛋白（IVIG）联合口服阿司匹林已经成为 KD 最经典的治疗方案，但部分 KD 患儿对首剂 IVIG 无反应，称为 IVIG 无反应型川崎病，这些患儿冠状动脉损害的发生率远高于 IVIG 敏感型，导致遗留严重心脏后遗症。
所以，要求每一位儿科医生在临床上懂得识别和处理。
一、典型川崎病的诊断标准：发热≥ 5 天，伴下列 5 项临床表现中 4 项者，排除其他疾病后，可诊断为川崎病：（1）眼结合膜充血，非化脓性（2）唇充血皲裂，口腔黏膜弥漫充血，舌乳头突起、充血，呈草莓舌（3）四肢变化：急性期掌跖红斑，手足硬性水肿，恢复期指（趾）端膜状脱皮（4）颈部淋巴结肿大（5）多形性红斑注意：如果临床表现不足4 项，但超声心动图提示有冠状动脉损害，亦可确诊为川崎病。
二、IVIG 无反应型 KD 的定义又称为 IVIG 非敏感型 KD、IVIG 耐药型 KD、难治性 KD 等，目前大部分学者定义为 KD 患儿急性期接受大剂量 IVIG 治疗后 36 h 仍持续发热（T ≥ 38℃），或热退后 2～7d 甚至 2 周内再次发热，并符合至少一项 KD 的典型临床表现，可考虑为 IVIG 无反应型 KD。
三、IVIG 无反应型 KD 的早期综合评分系统评分系统可以用来预测及早期识别IVIG 无反应型KD，有助于儿科医生做出临床决策，调整初试治疗方案。
目前的评分系统主要有Egami 评分、Kobayashi 评分、Sano 评分。
评分系统项目评分标准分值Egami 评分年龄＜6 个月 1 分治疗时病程＜4 天 1 分血小板计数＜300×109/L 1 分CRP ＞80 mg/L 1 分ALT ＞80U/L 2 分Kobayashi 评分血钠≤ 133 mmol/L 2 分治疗时病程≤ 4 天 2 分AST ≥ 100U/L 2 分中性粒细胞百分比≥ 80% 2 分CRP ≥ 100 mg/L 1 分年龄≤ 12 个月 1 分血小板计数＜300×109/L 1 分Sano 评分CRP ≥ 70 mg/L-总胆红素≥ 15.39umol/L-AST ≥ 200U/L-1. Egami 评分≥ 3 分提示 KD 患者 IVIG 无反应高风险，其敏感度为 78%，特异度为 76%。
IVIG无反应型川崎病合并支原体感染1例并文献复习
IVIG无反应型川崎病合并支原体感染1例并文献复习周彩丽;段全纪;刘宗伟;周清霞;杨冉【摘要】目的:探讨静脉注射丙种球蛋白(ⅣIG)无反应型川崎病(KD)合并肺炎支原体感染的治疗方案.方法:回顾分析1例儿童ⅣIG无反应型KD合并支原体感染的临床表现、实验室检查、心脏彩超结果、治疗经过及预后,并结合文献复习进行分析.结果:患儿给予阿奇霉素抗感染,甲泼尼龙+2个疗程丙种球蛋白+阿司匹林等综合治疗,12天后病情好转出院;出院1周后门诊复查,患儿指趾末端及肛周脱皮明显,查血ESR、CRP恢复正常.结论:对于合并支原体感染的ⅣG无反应型KD,建议尽早抗感染治疗,同时采用三联疗法(甲泼尼龙+2个疗程丙种球蛋白+阿司匹林)抑制炎症反应、降低体温,以预防及减轻冠状动脉病变.【期刊名称】《承德医学院学报》【年(卷),期】2016(033)003【总页数】3页(P214-216)【关键词】无反应型川崎病;支原体;丙种球蛋白【作者】周彩丽;段全纪;刘宗伟;周清霞;杨冉【作者单位】潍坊医学院,山东潍坊261053;潍坊市人民医院儿科;潍坊医学院,山东潍坊261053;潍坊市人民医院儿科;潍坊医学院,山东潍坊261053【正文语种】中文【中图分类】R725.9川崎病（Kawasaki disease，KD）病因复杂，如果临床治疗不当，容易导致患儿出现严重的冠状动脉病变，严重威胁患儿健康。
文献研究中提及多种治疗方法，然而对静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin treatment，IVIG）无反应型KD的治疗并没有一个固定的标准。
尤其是当IVIG无反应型KD同时合并支原体感染时，是否应该使用抗生素及是否应该多种抗生素联合使用，目前尚无明确研究。
本文根据收治的1例无反应型KD患儿的临床资料，结合文献复习，探讨KD合并肺炎支原体感染的治疗方法。
患儿，男，7岁。
因“咳嗽10天，发热2天，颈部肿物1天”于2015年5月2日入院。
英夫利昔单抗与静脉注射免疫球蛋白治疗难治性川崎病疗效比较的Meta分析
英夫利昔单抗与静脉注射免疫球蛋白治疗难治性川崎病疗效比较的Meta分析张琴;梅昭均;王燕【期刊名称】《儿科药学杂志》【年(卷),期】2022(28)10【摘要】目的:比较英夫利昔单抗与静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗儿童难治性川崎病(rKD)的有效性和安全性。
方法:检索PubMed、Medline、the Cochrane Library、中国知网、万方、维普数据库收集英夫利昔单抗与IVIG治疗rKD疗效比较的研究,检索时限为建库至2020年3月。
根据纳入标准及排除标准筛选文献、提取数据及进行质量评价,应用RevMan 5.3软件对纳入文献进行Meta分析。
结果:共纳入6项研究,包括488例患儿。
Meta分析结果显示,英夫利昔单抗可提高rKD治疗有效率(OR=2.45,95%CI 1.47~4.09,P=0.0006)、缩短患儿发热时间(SMD=-2.04,95%CI-3.96~-0.12,P=0.04)。
两组患儿冠状动脉扩张发生率(OR=1.10,95%CI 0.62~1.95,P=0.74)、冠状动脉瘤发生率(OR=1.06,95%CI0.52~2.17,P=0.88)、冠状动脉Z值-最大值(SMD=-0.30,95%CI-0.35~0.95,P=0.36)比较差异均无统计学意义。
两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。
结论:与重复给予IVIG治疗比较,英夫利昔单抗可提高rKD患儿治疗有效率、缩短发热时间,两者安全性相似,但对于心血管尚未发现明显保护作用。
受样本量及文献质量限制,本研究结果尚需进一步开展大规模高质量随机对照试验加以验证。
【总页数】5页(P41-45)【作者】张琴;梅昭均;王燕【作者单位】重庆医科大学附属永川医院【正文语种】中文【中图分类】R725.4【相关文献】1.英夫利昔单抗治疗IVIG无反应型川崎病的进展2.英夫利昔单抗联合阿托伐他汀治疗川崎病效果及对患儿血清NT-proBNP、iNOS影响3.英夫利昔单抗治疗丙种球蛋白初治无反应型川崎病的临床疗效观察4.英夫利昔单抗和维多珠单抗治疗炎症性肠病的有效性及安全性比较:间接Meta分析5.免疫球蛋白无应答川崎病再次免疫球蛋白、英夫利昔单抗和激素治疗队列研究因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
英夫利西单抗与IVIG治疗IVIG初治无效川崎病效果比较
英夫利西单抗与IVIG治疗IVIG初治无效川崎病效果比较张鹏宇;汤楚中;潘绪;迟海涛;孙文婷;屈素清【期刊名称】《中国医学前沿杂志（电子版）》【年(卷),期】2018(010)005【摘要】目的比较英夫利西单抗与静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)治疗IVIG初治无效川崎病的效果.方法选取2013年1月至2017年10月本院儿科诊断的88例IVIG初治无效川崎病患儿为研究对象,其中22例患儿接受英夫利西单抗治疗(英夫利西单抗组),66例患儿追加IVIG治疗(IVIG 复治组).比较两组患儿持续发热时间、不同时间点的退热率、冠状动脉病变(coronary artery lesions,CALs)发生率及不良反应发生情况.结果英夫利西单抗组患儿平均持续发热时间[(16.8±2.9)小时]显著短于IVIG复治组[(56.3±8.6)小时](P ＜0.001),不同时间点退热率均显著高于IVIG复治组(P＜0.05).治疗后第10天,英夫利西单抗组1例患儿出现CALs,治疗后第56天恢复正常;IVIG复治组9例患儿出现CALs,治疗后第56天病变仍存在.IVIG复治组1例患儿出现严重不良反应(治疗后3周川崎病复发);英夫利昔单抗组患儿便秘发生率显著低于IVIG复治组(P＜0.05),治疗期间无一例患儿发生支气管炎;1VIG复治组8例患儿发生支气管炎.两组患儿其他不良反应发生率比较均无显著差异(P＞0.05).结论英夫利西单抗能加速川崎病患儿退热,缩短患儿持续发热时间,且安全性良好,可有效治疗IVIG初治无效川崎病.【总页数】4页(P60-63)【作者】张鹏宇;汤楚中;潘绪;迟海涛;孙文婷;屈素清【作者单位】中国人民解放军海军总医院心血管外科,北京100048;中国人民解放军海军总医院心血管外科,北京100048;中国人民解放军海军总医院心血管外科,北京100048;中国人民解放军海军总医院心血管外科,北京100048;中国人民解放军海军总医院心血管外科,北京100048;中国人民解放军海军总医院儿科,北京100048【正文语种】中文【相关文献】1.IVIG在治疗小儿川崎病并发冠状动脉病变中的作用 [J], 杨燕;李明;李凤仙2.不同IVIG治疗方案对川崎病冠状动脉病变影响的多中心回顾性研究 [J], 谢利剑;周晓迅;于清;邱定忠;黄国英;马晓静;俞岑妍;黄敏;陈树宝;王荣发;黄美蓉;过仲珍;蒋瑾瑾3.大剂量IVIG、PP联合小剂量IVIG对高致敏肾移植受者脱敏效果比较 [J], 郭娟;曲青山;朱明慧4.英夫利昔单抗治疗IVIG无反应型川崎病的进展 [J], 宋木雯; 余更生5.川崎病IVIG治疗无效2例 [J], 梁大才;杨永芝因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
反复复发及IVIG无反应型川崎病一例报告
反复复发及IVIG无反应川崎病一例报告湖南省株洲市妇幼保健院李科翔1.临床资料患儿，男，1岁10月，因“发热1周伴咳嗽”，2012-5-26第一次入院，院外输液抗感染治疗无好转。
体查：T36.8℃，体重11Kg，神清，烦躁不安；全身皮肤无皮疹，卡疤无红肿；右颈部可扪及数个肿大淋巴结，约2.0×1.5cm大小，移动正常；双眼结膜充血，无渗出；唇充血，皲裂，杨梅舌，牙龈充血，口腔粘膜弥漫性充血，咽红，扁桃体无肿大；肺部无啰音，心音有力无杂音，腹平软，肝脾肋下未及；手足无硬肿，肢端及臀部无脱皮。
辅助检查：WBC10.75×109/L，L26.0%，N71.3%，Hb121g/L，PLt217×109/L，CRP42mg/L，血沉：38mm/h。
心脏彩超心内结构及心功能未见异常，未见冠脉扩张。
胸片见两肺纹理增多增粗，未见实质性病变；心影无异常。
心电图正常。
PPD试验阴性。
血EBV-lgG及lgA阴性。
诊断“不完全型川崎病，支气管炎”。
治疗：阿司匹林 40mg.Kg-1天-1口服；联合IVIG（静脉用人免疫球蛋白）2g.Kg-1，单剂一次静滴；静滴头孢地嗪抗感染。
患儿静滴丙球后，体温恢复正常，颈部肿大淋巴结逐渐消退，热退5天（2012-5-31）复查血常规WBC4.3×109/L，N10.8%，L75.3 %，RBC4.43×1012/L，Hb117g/L，PLt265×109/L，CRP<8mg/L。
阿司匹林减量为4mg.Kg-1天-1继续口服，治疗6天，病情缓解出院。
出院后继续口服阿司匹林2月，门诊随访复查血常规和心脏彩超均正常。
患儿出院半年后，又因“发热4天伴皮疹”，2013-5-24第二次入院，院外输液抗感染治疗无好转。
体查：T40℃，体重12Kg，热心病容，精神反应正常；全身散在红色斑疹，卡疤无红肿；左颈部可扪及数个肿大淋巴结，约 2.0×1.5cm 大小，移动正常；眼结膜无充血；唇充血，皲裂，杨梅舌，口腔粘膜弥漫性充血，咽红，扁桃体Ⅰ度肿大，左侧有少许脓性分泌物；肺部无啰音，心无杂音，腹平软，肝脾肋下未及；双手掌可见红斑，手足无硬肿，肢端及臀部无脱皮。
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Asian Case Reports in Pediatrics 亚洲儿科病例研究, 2020, 8(2), 18-22Published Online May 2020 in Hans. /journal/acrphttps:///10.12677/acrp.2020.82004Progress in the Treatment of IVIG-Resistant Kawasaki Disease with InfliximabMuwen Song, Gengsheng YuChildren’s Hospital of Chongqing Medical University, ChongqingReceived: Apr. 18th, 2020; accepted: May 11th, 2020; published: May 18th, 2020AbstractKawasaki disease is an acute self-limited disease characterized by systemic vasculitis; etiology is unclear; intravenous immunoglobulin and aspirin therapy can alleviate the inflammation of Ka-wasaki disease, but there are still some patients do not respond to treatment. This review focuses on the application of infliximab in IVIG reactive Kawasaki disease.KeywordsIVIG-Resistant Kawasaki Disease, Infliximab, Reviews英夫利昔单抗治疗IVIG无反应型川崎病的进展宋木雯，余更生重庆医科大学附属儿童医院，重庆收稿日期：2020年4月18日；录用日期：2020年5月11日；发布日期：2020年5月18日摘要川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种以全身性血管炎为特征的急性自限性疾病，病因尚不清楚，静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)联合阿司匹林治疗可缓解川崎病的炎症反应，但仍有部分患者对治疗无反应，本文主要针对英夫利昔单抗在IVIG无反应型川崎病中的应用进行综述。
关键词IVIG无反应型川崎病，英夫利昔单抗，综述宋木雯，余更生Copyright © 2020 by author(s) and Hans Publishers Inc.This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0)./licenses/by/4.0/1. 引言川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种急性、自限性疾病，其特征性表现为血管的急性炎症，主要累及皮肤、眼睛、淋巴结和粘膜层。
虽然这种疾病通常是自限性的，患者在发病后几周可自愈，但有15%~25%的患者在未接受适当治疗的情况下出现冠状动脉损害(Coronary artery lesions, CALs) [1]。
阿司匹林联合静脉注射丙种球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIG)治疗对于川崎病的炎症有明显缓解作用，可降低CALs的风险，但仍有部分患者对治疗无反应，会增加CALs的发生风险。
对于IVIG无反应的川崎病患者的继续治疗目前成为了关注的焦点。
肿瘤坏死因子-α (Tumor necrosis factor-α, TNF-α)在KD急性期升高，在随后发展为冠状动脉瘤的儿童中水平最高[2]，而TNF抑制剂能降低炎症和动脉内膜炎。
因此，TNF 抑制剂可能在IVIG无反应型KD的治疗中具有心脏保护作用。
本文主要针对英夫利昔单抗在IVIG无反应型川崎病中的应用进行综述。
2. 川崎病概述川崎病(Kawasaki disease, KD)是一种自身免疫性疾病，早期表现为一种急性的、自限性的、高度炎症的状态，它主要影响全身中小动脉，特别是冠状动脉。
诊断主要依靠临床表现，包括持续发热≥5天，伴有皮疹、颈部非脓性淋巴结肿大、眼结合膜充血、口腔黏膜弥漫充血、杨梅舌、掌跖红斑、手足硬性水肿等。
川崎病常见于5岁以下儿童[3]，男孩患此病的风险是女孩的1.5倍[4]，流行病学模式在不同的地理位置上差别很大，发病率因种族和季节而异。
虽然在大多数情况下，KD是一种自限性疾病，在发热后几周内即可痊愈，但仍有15%~25%的患者在未接受适当治疗的情况下在2~4周内常出现冠状动脉损伤(coronary artery lesions, CAL)。
大剂量的丙种球蛋白联合阿司匹林治疗通常可在1~2天内退热，并可将CAL发生率降低到3%左右[1]。
然而，总共有10%~20%的KD患者在接受初始丙种球蛋白治疗超过36小时出现反复或持续发热，被定义为IVIG无反应型川崎病或难治性川崎病，这些患者有较高的CAL患病率，从10.0%到33.3%不等[5] [6]。
目前类固醇、英夫利昔单抗(IFX)、环孢素和血浆置换等已被证明对难治性川崎病患者的急性期治疗有效。
但这些治疗的有效性仍存在较大的争议，一项回顾性研究[7]显示，IVIG无反应KD患者在发生CALs后进行血浆置换可显著降低血清C反应蛋白水平，并且可显著改善冠状动脉损伤。
另外有研究[8]显示环孢素可能能够降低川崎病血浆炎性细胞因子水平，但其对于缓解冠状动脉病变是否有效证据尚不足。
因此，选择一个最佳的安全有效的治疗方案是目前迫切需要的。
3. 川崎病的发病机制关于KD的病因，人们提出了许多假说，从病毒病因到毒素介导的自身炎症反应。
然而目前KD的确切病因尚不清楚，但人们普遍认为是在遗传易感个体中由感染触发随后激活异常免疫应答有关[9]。
KD的免疫激活与内皮细胞损伤有关，而内皮细胞的损伤这可能是由于细胞因子的异常产生和抗内皮细胞的细胞毒性抗体的产生所致。
有研究显示在KD急性期，血清中TNF-α、白细胞介素-10、白细胞介素-6水平在IVIG治疗前显著升高，在IVIG治疗后，未发生CALs的KD患者TNF-α水平明显降低，而发生CALs的以及IVIG 抵抗的KD患者TNF-α水平升高[10]。
TNF-α最初由T淋巴细胞产生随后由单核或巨噬细胞释放，是调节内皮细胞活化和损伤的主要炎性细胞因子之一，在KD的发病中发挥着重要作用。
它通过增加粘附分子的表达宋木雯，余更生和促进白细胞–内皮细胞相互作用所需的趋化因子的释放来激活内皮细胞[11]。
基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP)是一种降解酶，通过破坏细胞外基质蛋白(如弹性蛋白)，在血管重建中发挥重要作用。
TNF-α也通过激活MMP-9从而导致弹力蛋白断裂与血管壁动脉瘤形成[12]。
在KD的动物模型中也表明，TNF-α参与了冠状动脉瘤的发展[13]。
鉴于此，通过阻滞TNF-α来治疗KD成为目前治疗新选择。
4. 英夫利昔单抗在IVIG无反应型川崎病中的应用英夫利昔单抗(Infliximab, IFX)是一种单克隆抗体，是目前常用的肿瘤坏死因子阻滞剂，在许多研究中被报道可用于治疗难治性KD。
2004年，Weiss等人[14]首次报道IFX给药于一名3岁的IVIG无反应型KD患者。
随后，Burns等人[15]在2005年的一项研究显示IVIG无反应型KD患者给予英夫利昔单抗治疗后可明显改善症状，且无英夫利昔单抗相关不良事件发生。
Son等人[16]在2000年1月至2008年3月的一项关于初始IVIG治疗无效的KD患儿的继续治疗的回顾性研究中，比较了改用IFX治疗和继续使用IVIG 治疗两者间的疗效，研究结果显示两组冠状动脉病变的发生并没有显著差异。
但英夫利昔单抗组发热天数更少(中位数8天vs 10天，P = 0.028)，在多变量分析中，英夫利昔单抗组发热天数少于1.2天(P = 0.033)。
接受英夫利昔单抗治疗的患者住院时间较短(中位数5.5天vs 6天，P = 0.040)。
治疗组在不良事件方面没有显著差异(0%比2.3%，P = 1.0)。
Youn等人[17]、张鹏宇[18]等人研究也提示，在IVIG无反应型川崎病患者的治疗中，英夫利昔单抗治疗应答率更高，并且能缩短患儿发热时间，且安全性良好，但不能改善冠状动脉损害。
然而，一项涉及KD的研究[19]，将IVIG联合IFX作为KD患者的初始治疗，结果表示，IVIG联合IFX治疗可以缩短KD患者的发热时间，降低炎症标志物，并降低左冠状动脉前降支z值。
Nagatomo等人[20]在2018的一项研究中评估IFX是否与冠状动脉瘤(CAA)消退相关，选取49例有CAA的KD患者分为两组：27例接受IFX治疗，22例未接受。
接受IFX治疗组CRP的最大值高于未接受IFX治疗组，最大z值(z-max)在各组间无差异。
IFX组2年、4年和6年的CAA累积持续率分别为24%、24%和24%，而非IFX组分别为67%、52%和33% (P = 0.03)。
两组CAA消退的中位时间分别是1.1年、4.6年。
在中–大型CAAs患者中，IFX组2年、4年和6年的CAA累积持续率分别为33%、33%和33%，而非IFX 组分别为77%、51%和48% (P = 0.047)。
多因素logistic回归分析显示，CAAs的z-max (HR 0.72, P < 0.001)和对IFX有反应(HR 4.56, P = 0.017)与CAA消退独立相关。
提示IFX治疗与难治性KD患者CAAs的早期消退有关。
早期退化在对IFX治疗有反应的患者中更明显。
IFX不仅可以抑制导致CAAs发展的炎症反应，还可以协助/完成早期CAA退化后的血管重建。
日本的Yusaku等[21]的一项研究中结果与之相似，提示IFX可能对于IVIG无反应型川崎患儿的冠状动脉远期预后有更好的效果。
Hur等[22]研究中将102名首次IVIG治疗无效后的KD患儿根据英夫利昔单抗的给药时间分为两组。
早期治疗组(组1)英夫利昔单抗输注前的发热时间(10.5 ± 4.4天)较晚期治疗组(组2)短(16.4 ± 4.5天)；P <0.001)。
结果显示CAA发生率组1低于组2 (1/42 [2.4%] vs. 17/60 [28.3%], P < 0.001)。