αvβ6参与恶性肿瘤生物学行为的研究进展
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由于wenku.baidu.comｖｅ６的表达与肿瘤的恶性生物学行为密 切相关，国内外众多实验室探讨了其表达与肿瘤预
后的关系。Ｚｈａｎｇ等ｆ３１１通过回顾分析３００例胃癌患 者的Ｉ盗床及病理资料后发现．３６．７％的胃癌患者表 达ａｖＢ６，并且它的表达与肿瘤的Ｌａｕｒｅｎ分型、淋巴
结转移和ＴＮＭ分期密切相关：Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲线显
ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ／ｍｉｔｏｇｅｎ·－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉ··
ｎａｓｅ。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ）通路㈣：２）非ＦＡＫ依赖的途径： Ｓｒｃ ５２７位的酪氨酸去磷酸化．然后磷酸化众多信号 传导蛋白，如ＦＡＫ、Ｃａｓ和桩蛋白等汹】。
Ｌｉ等㈣通过研究口腔鳞状细胞癌等发现，当整
由于整合素ａｖｅ６介导的信号传递过程相当复 杂．目前的很多研究又处于起始阶段．加之不同实 验室研究对象、试验方法不同．会有不同的试验结 果。Ａｈｍｅｄ等∞１通过研究结肠癌细胞系发现，生长 因子刺激ＭＡＰＫ活性增强完全依赖于Ｂ６和ＥＲＫ２ 的结合，两者可以形成免疫共沉淀；并且Ｂ６的胞内 段和ＥＲＫ２之间有直接连接（７４６ＥＡＥ—ＲＳＫＡＫ婴Ｑ坠 ＧＴＮＰｌ■ＲＧ７６４，下划线表示ＥＲＫ２的结合序列），如 果删除此结合序列则限制结肠癌细胞的生长。因 此，他们提出一个创新性的设想，Ｂ６胞内功能段和 ＥＲＫ２之间存在着直接的生理性连接，该连接是恶 性肿瘤为了适应特定环境而出现的．ａｖ６６正是通过 这条直接信号通路调控肿瘤的恶性生物学行为。 ４ ｏｃ、，Ｂ６表达与肿瘤预后
（ｘｖｌ３６参与恶性肿瘤生物学行为 的研究进展
彭程牛军
山东大学齐鲁医院肝胆外科（山东 济南２５００１２）
【摘要】整合素ｏｃ Ｖ １３ ６是一类特殊的上皮细胞源性黏附分子，仅表达于胚胎形成和损伤修复过程以及 恶性上皮组织肿瘤中。整合素ａＶ ｐ ６的表达情况与肿瘤恶性生物学行为密切相关，引起国际医学界的 广泛关注和研究。对ａ Ｖ Ｂ ６参与恶性肿瘤生物学行为的研究进展作一简单综述。 【关键词】整合素ｏｃＶ￥６·肿瘤 【中图分类号】Ｒ７３０．２３１ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００９—９９０５（２００９）”一０９７１—０４
在正常表皮细胞，ｏｔｖ哑基一般唯一地与Ｂ５亚 基结合，形成ａｖ９５整合素［１７３；细胞增殖状态下， ａｖｅ５和ａｖｅ６同时表达，１８］：当细胞恶性转化并处于 高度增殖状态后，ｄｖＢ６表达明显上调，同时伴随着 ａｖｅ５表达显著地降低ｕ ９】。这种ａｖＢ６表达增强导致 ａｖｅ５表达降低的现象不仅局限于鳞状细胞癌，在结 肠癌细胞同样得到证实∞ｊ。对此可能的解释是：Ｂ亚 基中存在等级现象，肿瘤细胞高度增殖时，Ｂ６亚基 较Ｂ５哑基优先地与ｏｔｖ配对结合脾¨。ａｖＢ５是一种 细胞凋亡诱导剂，０【ｖ８６通过这种表达等级优越降低 ａｖｅ５的表达．进而抑制了肿瘤细胞凋亡的发生。 Ｓａｍ和Ｗａｔｔ［２２１成功地构建了一系列鳞癌细胞系．并 通过研究发现。细胞表达整合素ａｖｅ５能够在不诱 导终末分化的基础上抑制不依赖锚定的细胞生长， 并最终诱导该细胞的凋亡。由于ｐ６亚基较Ｂ５亚基 能优先地与ｏｔｖ配对结合，所以当整合素仅ｖＢ６出现 高表达的时候，凋亡过程就受到抑制。 ３叫Ｂ６参与细胞内信号传递过程
合素Ｂ６与ＦＮ结合后，招募胞浆中的Ｆｙｎ（ＳＦＫｓ家 族成员），两者形成Ｂ６一Ｆｙｎ复合体，并且特异性地
激活Ｆｙｎ；被Ｂ６激活的Ｆｙｎ增强ＦＡＫ的活化，其后 通过激活Ｒａｆ—ＥＲ科ＭＡＰＫ通路参与鳞状细胞癌细 胞的增殖和迁徙：如果限制Ｆｙｎ的活化则能抑制上 述肿瘤细胞的恶性生物学行为。因此该实验室总结 大致由１３６介导的信号传导通路如下：Ｆｙｎ活化后磷 酸化ＦＡＫ，由后者招募接头蛋白Ｇｒｂ２．接续经典的 Ｒａｆ－ＥＲＫ／ＭＡＰＫ—ＥＬＫ通路。
ｎａｓｅｓ，ＳＦＫｓ）‘心】。整合素通过两种主要的方式激活
ＳＦＫｓ Ｅ２６］。１）ＦＡＫ依赖的途径：这一模式中整合素首 先激活ＦＡＫ ３９７位点酪氨酸．为包含ＳＨ２结构域的 ＳＦＫｓ创造一个结合位点后激活ＳＦＫｓ。激活的ＳＦＫｓ 反过来再磷酸化ＦＡＫ ５７６、５７７、９２５位点酪氨酸，最 终激活的ＦＡＫｓ活化细胞外调节激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
调控ａｖｌ３６表达的始动因素可能是肿瘤坏死因 子－ａ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ—ａ）。ｓｃｏｔｔ等‘３５ Ｊ通过 对角质形成细胞研究发现：ＴＮＦ吨士细胞中的Ｏｔｖ和 １３６ ｍＲＮＡ表达水平及８６蛋白表达水平都较正常细 胞明显减少：在ＴＮＦ—ａ斗细胞中加入外源性ＴＮＦ一仅
后。ａｖｌ３６的表达与加入量呈正相关，并伴有ＭＭＰ一９ 的分泌增加。结合以往的研究结论证实，ＴＮＦ吨促 进肿瘤细胞侵袭转移依赖ＡＰ一１通路，Ｓｃｏｔｔ等猜测
乎与ａｖｅ６表达促进肿瘤细胞侵袭相矛盾。但是 Ｐｅｐｐｅｒ和Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ：－１５ ３以及Ｂａｊｏｕ等０６、－都分别指Ｈ｛． 由于ＥＣＭ某些成分对于刺激细胞生长和增殖是必 须的．所以ＥＣＭ的过度降解会导致这些成分减少， 反而不利于细胞迁徙，因此．这种ａｖｅ６适度地负性 调节实际上有利于肿瘤细胞的迁徙转移。 ２ ｏ【、，Ｂ６表达抗肿瘤细胞凋亡
整合素ａｖｅ６由ｏｔｖ亚基和ｐ６亚基构成。ｏｔｖ亚 基主要负责识别配体，而ｐ６亚基则负责信号的传 导，后者又可以分成胞外段、跨膜段、胞内段，其中 胞内段是整合素发挥生物学功能的主要部分。目前
研究猜测其胞内段可以结合信号分子。如一种或多 种激酶等。当整合素与配体结合或聚集后就启动信 号传导途径，影响相关基因的转录与表达。一般情 况下，整合素启动信号传导需要对信号蛋白进行酪 氨酸磷酸化，这其中涉及到焦点黏附激酶（ｆｏｃａｌ ａｄ． ｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）和Ｓｒｃ家族激酶（Ｓｒｃ ｆａｍｉｌｙ ｋｉ－
ａｖｌ３６自身的表达也应该是循ＡＰ－ｌ方式的。 此外。表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，
ＥＧＦ）和转移生长因子１３（ｔｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ， ＴＧＦ—Ｂ）也参与调控ａｖｌ３６表达。Ｗａｎｇ等ｍ】通过研 究呼吸道上皮细胞在各种生长因子刺激下的反应 得出结论，单独应用ＴＧＦ—Ｂ刺激可以促进ａｖｌ３６的 表达；ＥＧＦ也具有促进ａｖｌ３６的表达能力，但明显弱 于ＴＧＦ—Ｂ；但如果将ＥＧＦ和ＴＧＦ—ｐ联合作用于上 皮细胞，则会显著地提高ａｖｌ３６的表达。 ５．２治疗策略鉴于ａｖｌ３６积极地参与了上皮源性 肿瘤细胞的恶性生物学行为，因此众多实验室也尝 试用多种不同的方式方法抑制其表达或功能发挥。 整合素ａｖｌ３６主要是识别ＦＮ中的Ａｒｇ—Ｇｌｙ—Ａｓｐ ｆＲＧＤ）三肽，所以早期的干扰方式是采用ＲＧＤ三 肽段去竞争性结合ｏｔｖ亚基，但是由于ａｖｌ３１、ａｖｌ３３、
其次．ａｖ９６通过抑制ＭＭＰｓ激活剂纤维蛋白溶 解酶（简称纤溶酶）的活性来参与ＥＣＭ的降解。纤 溶酶通常以无活性的纤溶酶原形式分泌，被尿激酶 型纤溶酶原激活物（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｅｔｉ． ｖａｔｏｒ，ｕＰＡ）激活。由于ｕＰＡ也是以一种无活性的酶 原ｐｒｏ—ｕＰＡ形式分泌。必须与细胞表面特异性糖磷 脂酰基醇锚定受体（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉ— ｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｕＰＡＲ）结合才能活化。Ｄａｌｖｉ等…］通过 实验证实，诱导仅ｖＢ６表达降低ｕＰＡＲ的表达，进一 步降低细胞表面纤溶酶的含量。而且这种抑制现象 发生在ｍＲＮＡ水平．具有细胞特异性。这一结果似
肿瘤细胞的迁徙和转移依赖于其自身蛋白溶 解酶降解ＥＣＭ的能力。锌离子依赖的内肽酶—— 基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）
在生理和病理条件下与ＥＣＭ的塑形和降解密切相 关。其中，ＭＭＰ一２（相对分子质量７２ｘ１０３，明胶酶Ａ） 和ＭＭＰ一９（相对分子质量９２ｘ１０３，明胶酶Ｂ）能够降 解Ⅳ型、Ｖ型、Ⅶ型、Ⅸ型胶原，明胶（变性的胶原）以 及弹性蛋白和纤维连接蛋白滔１。ＭＭＰｓ多以无活性的 形式分泌．其生物学活性受到激活剂和抑制剂（ｔｉｓ． ｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ．ＴＩＭＰｓ）的调节。 ａｖＢ６能从正、负２方面调节其活性，进而促进肿瘤 细胞的侵袭、转移。
整合素是细胞表面黏附分子家族成员，是一类 阳离子依赖的跨膜糖蛋白受体。是细胞外基质与细 胞内骨架蛋白之间结构与功能的桥梁．通过介导细 胞间及细胞与细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘｃ， ＥＣＭ）的黏附反应．影响细胞基因表达和细胞内信 号传导，调节细胞的各种生物学行为．１圳。整合素由 ０【和Ｂ两种亚基通过非共价键连接而成．Ｏｔ亚基大 小１２０．１８０ ｋＤａ．１３亚基９０～１１０ ｋＤａ，现在已发现１４ 种ａ亚基和８种１３亚摹。构成了至少２１种不同的 整合素亚型。（ｘｖ［３６是一种特殊的上皮细胞限制性整 合素．主要配体是纤维连接蛋白。在胚胎形成和损 伤修复过程中以及一系列上皮源性肿瘤中呈高表 达舢ｊ。研究表明。ａｖ［３６的表达与肿瘤的恶性生物学 行为密切相关，包括参与细胞黏附、侵袭、转移，调 控细胞外蛋白酶表达和肿瘤血管形成等生物学过 程＂Ｊ。现综述如下。 １ 州Ｂ６促进肿瘤细胞侵袭、转移
万方数据
９７ｌ
导ＭＭＰ一９的分泌，积极参与了结肠癌的生长和迁 徙。同样在口腔鳞状细胞癌中，Ｔｈｏｍａｓ等‘¨］研究发 现，部分鳞癌细胞系高水平表达ｏ【ｖＢ６，并且通过一 种配体依赖的方式促进ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９的分泌， 加速ＥＣＭ降解，促进侵袭转移。这一现象在乳腺 癌、卵巢癌等其他上皮源性肿瘤同样可见［１２－１３１。
【基金项目】国家自然科学基金资助项目（３０５７０８３３、３０８７２４６０）；教育部博士点基金资助项目（２００６０４２２０４８） 【作者简介１彭程（１９７９－０９－），男，河南商丘人，博士研究生，研究方向：胃肠道恶性肿瘤及微创外科。
Ｔｅｌ：１３９６９１５４７５７ Ｅ－ｍａｉｌ：ｐｃ８８６８＠１２６．ｃｏｒｎ
万方数据
９７２
示表达ａｖｌ３６的患者明显较不表达ａｖｌ３６的患者生 存时间短：预后评估两者的的中位生存时间有明显
不同：单变量和多变量分析均显示ａｖｌ３６的表达是 影响胃癌预后的独立危险因素。Ｅｌａｙａｄｉ等脚】通过对 非小细胞肺癌的研究以及Ｈａｚｅｌｂａｇ等∞］通过对子 宫颈癌的研究不仅得出了上述类似的结论，而且Ｅ— ｌａｙａｄｉ还筛选出特异性结合整合素ａｖｌ３６的肽段 （序列：ＲＧＤＬＡＴＬＲＱＬＡＱＥＤＧＶＶＧＶＲ），作为判定非 小细胞肺癌预后的标记。 ５ ａ、，Ｂ６表达调控与肿瘤治疗 ５．１调控ａｖｌ３６表达的机制调控ａｖｌ３６自身表达 的过程较为复杂。众多细胞因子、激酶及其他因素牵 涉其中。Ｎｉｕ等㈨通过研究结肠癌细胞系发现：１）高 细胞密度条件诱导ａｖｌ３６表达增强：２）这种ａｖｌ３６表 达增强的过程涉及ＰＫＣ信号通路：３）结肠癌细胞中 ＰＫＣ激酶活性增强依赖细胞密度变化。因此他们总 结，在结肠癌高细胞密度条件下，优先于其他Ｂ亚 基，依赖于ＰＫＣ信号通路，ａｖｌ３６表达选择性增强， ａｖｌ３６表达升高后促进ＭＭＰ－９的分泌，降解ＥＣＭ而 导致细胞密度降低．反馈升高ＰＫＣ活性，再次诱导 ａｖｌ３６的表达上调，后者表达升高促进肿瘤细胞增 殖。这样又形成了细胞高密度状态。因此形成一个闭 合的反馈环路，不断促进肿瘤细胞增殖、生长、迁徙。
首先。ｃｔｖ［３６促进ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９表达增加。 其机制涉及一段相对分子质量约１２０ｘ１０３的肽段 ［９．。此肽段由ＭＭＰ一２或ＭＭＰ一９降解纤维连接蛋白 （ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ，ＦＮ）产生，与仅ｖＢ６结合后促进细胞内 信号传导，诱导ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９表达增加。由此 形成一个正反馈环路．促进癌细胞侵袭、转移。Ａｇｒｅｚ 等：１０，通过研究发现．诱导ａｖｅ６在结肠癌细胞中表达 可以在不伴有ＴＩＭＰ—ｌ增加的情况下增强ＭＭＰ一９ 的分泌，并且ＭＭＰ一９的分泌和ｐ６表达量呈正相 关。应用针对ＭＭＰ一９的蛋白酶抑制剂可以限制细 胞的生长和迁徙。由此不难看出，ａｖｅ６正是通过介
后的关系。Ｚｈａｎｇ等ｆ３１１通过回顾分析３００例胃癌患 者的Ｉ盗床及病理资料后发现．３６．７％的胃癌患者表 达ａｖＢ６，并且它的表达与肿瘤的Ｌａｕｒｅｎ分型、淋巴
结转移和ＴＮＭ分期密切相关：Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲线显
ｓｉｇｎａｌ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ／ｍｉｔｏｇｅｎ·－ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉ··
ｎａｓｅ。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ）通路㈣：２）非ＦＡＫ依赖的途径： Ｓｒｃ ５２７位的酪氨酸去磷酸化．然后磷酸化众多信号 传导蛋白，如ＦＡＫ、Ｃａｓ和桩蛋白等汹】。
Ｌｉ等㈣通过研究口腔鳞状细胞癌等发现，当整
由于整合素ａｖｅ６介导的信号传递过程相当复 杂．目前的很多研究又处于起始阶段．加之不同实 验室研究对象、试验方法不同．会有不同的试验结 果。Ａｈｍｅｄ等∞１通过研究结肠癌细胞系发现，生长 因子刺激ＭＡＰＫ活性增强完全依赖于Ｂ６和ＥＲＫ２ 的结合，两者可以形成免疫共沉淀；并且Ｂ６的胞内 段和ＥＲＫ２之间有直接连接（７４６ＥＡＥ—ＲＳＫＡＫ婴Ｑ坠 ＧＴＮＰｌ■ＲＧ７６４，下划线表示ＥＲＫ２的结合序列），如 果删除此结合序列则限制结肠癌细胞的生长。因 此，他们提出一个创新性的设想，Ｂ６胞内功能段和 ＥＲＫ２之间存在着直接的生理性连接，该连接是恶 性肿瘤为了适应特定环境而出现的．ａｖ６６正是通过 这条直接信号通路调控肿瘤的恶性生物学行为。 ４ ｏｃ、，Ｂ６表达与肿瘤预后
（ｘｖｌ３６参与恶性肿瘤生物学行为 的研究进展
彭程牛军
山东大学齐鲁医院肝胆外科（山东 济南２５００１２）
【摘要】整合素ｏｃ Ｖ １３ ６是一类特殊的上皮细胞源性黏附分子，仅表达于胚胎形成和损伤修复过程以及 恶性上皮组织肿瘤中。整合素ａＶ ｐ ６的表达情况与肿瘤恶性生物学行为密切相关，引起国际医学界的 广泛关注和研究。对ａ Ｖ Ｂ ６参与恶性肿瘤生物学行为的研究进展作一简单综述。 【关键词】整合素ｏｃＶ￥６·肿瘤 【中图分类号】Ｒ７３０．２３１ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００９—９９０５（２００９）”一０９７１—０４
在正常表皮细胞，ｏｔｖ哑基一般唯一地与Ｂ５亚 基结合，形成ａｖ９５整合素［１７３；细胞增殖状态下， ａｖｅ５和ａｖｅ６同时表达，１８］：当细胞恶性转化并处于 高度增殖状态后，ｄｖＢ６表达明显上调，同时伴随着 ａｖｅ５表达显著地降低ｕ ９】。这种ａｖＢ６表达增强导致 ａｖｅ５表达降低的现象不仅局限于鳞状细胞癌，在结 肠癌细胞同样得到证实∞ｊ。对此可能的解释是：Ｂ亚 基中存在等级现象，肿瘤细胞高度增殖时，Ｂ６亚基 较Ｂ５哑基优先地与ｏｔｖ配对结合脾¨。ａｖＢ５是一种 细胞凋亡诱导剂，０【ｖ８６通过这种表达等级优越降低 ａｖｅ５的表达．进而抑制了肿瘤细胞凋亡的发生。 Ｓａｍ和Ｗａｔｔ［２２１成功地构建了一系列鳞癌细胞系．并 通过研究发现。细胞表达整合素ａｖｅ５能够在不诱 导终末分化的基础上抑制不依赖锚定的细胞生长， 并最终诱导该细胞的凋亡。由于ｐ６亚基较Ｂ５亚基 能优先地与ｏｔｖ配对结合，所以当整合素仅ｖＢ６出现 高表达的时候，凋亡过程就受到抑制。 ３叫Ｂ６参与细胞内信号传递过程
合素Ｂ６与ＦＮ结合后，招募胞浆中的Ｆｙｎ（ＳＦＫｓ家 族成员），两者形成Ｂ６一Ｆｙｎ复合体，并且特异性地
激活Ｆｙｎ；被Ｂ６激活的Ｆｙｎ增强ＦＡＫ的活化，其后 通过激活Ｒａｆ—ＥＲ科ＭＡＰＫ通路参与鳞状细胞癌细 胞的增殖和迁徙：如果限制Ｆｙｎ的活化则能抑制上 述肿瘤细胞的恶性生物学行为。因此该实验室总结 大致由１３６介导的信号传导通路如下：Ｆｙｎ活化后磷 酸化ＦＡＫ，由后者招募接头蛋白Ｇｒｂ２．接续经典的 Ｒａｆ－ＥＲＫ／ＭＡＰＫ—ＥＬＫ通路。
ｎａｓｅｓ，ＳＦＫｓ）‘心】。整合素通过两种主要的方式激活
ＳＦＫｓ Ｅ２６］。１）ＦＡＫ依赖的途径：这一模式中整合素首 先激活ＦＡＫ ３９７位点酪氨酸．为包含ＳＨ２结构域的 ＳＦＫｓ创造一个结合位点后激活ＳＦＫｓ。激活的ＳＦＫｓ 反过来再磷酸化ＦＡＫ ５７６、５７７、９２５位点酪氨酸，最 终激活的ＦＡＫｓ活化细胞外调节激酶（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ
调控ａｖｌ３６表达的始动因素可能是肿瘤坏死因 子－ａ（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ—ａ）。ｓｃｏｔｔ等‘３５ Ｊ通过 对角质形成细胞研究发现：ＴＮＦ吨士细胞中的Ｏｔｖ和 １３６ ｍＲＮＡ表达水平及８６蛋白表达水平都较正常细 胞明显减少：在ＴＮＦ—ａ斗细胞中加入外源性ＴＮＦ一仅
后。ａｖｌ３６的表达与加入量呈正相关，并伴有ＭＭＰ一９ 的分泌增加。结合以往的研究结论证实，ＴＮＦ吨促 进肿瘤细胞侵袭转移依赖ＡＰ一１通路，Ｓｃｏｔｔ等猜测
乎与ａｖｅ６表达促进肿瘤细胞侵袭相矛盾。但是 Ｐｅｐｐｅｒ和Ｍｏｎｔｅｓａｎｏ：－１５ ３以及Ｂａｊｏｕ等０６、－都分别指Ｈ｛． 由于ＥＣＭ某些成分对于刺激细胞生长和增殖是必 须的．所以ＥＣＭ的过度降解会导致这些成分减少， 反而不利于细胞迁徙，因此．这种ａｖｅ６适度地负性 调节实际上有利于肿瘤细胞的迁徙转移。 ２ ｏ【、，Ｂ６表达抗肿瘤细胞凋亡
整合素ａｖｅ６由ｏｔｖ亚基和ｐ６亚基构成。ｏｔｖ亚 基主要负责识别配体，而ｐ６亚基则负责信号的传 导，后者又可以分成胞外段、跨膜段、胞内段，其中 胞内段是整合素发挥生物学功能的主要部分。目前
研究猜测其胞内段可以结合信号分子。如一种或多 种激酶等。当整合素与配体结合或聚集后就启动信 号传导途径，影响相关基因的转录与表达。一般情 况下，整合素启动信号传导需要对信号蛋白进行酪 氨酸磷酸化，这其中涉及到焦点黏附激酶（ｆｏｃａｌ ａｄ． ｈｅｓｉｏｎ ｋｉｎａｓｅ，ＦＡＫ）和Ｓｒｃ家族激酶（Ｓｒｃ ｆａｍｉｌｙ ｋｉ－
ａｖｌ３６自身的表达也应该是循ＡＰ－ｌ方式的。 此外。表皮生长因子（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，
ＥＧＦ）和转移生长因子１３（ｔｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ， ＴＧＦ—Ｂ）也参与调控ａｖｌ３６表达。Ｗａｎｇ等ｍ】通过研 究呼吸道上皮细胞在各种生长因子刺激下的反应 得出结论，单独应用ＴＧＦ—Ｂ刺激可以促进ａｖｌ３６的 表达；ＥＧＦ也具有促进ａｖｌ３６的表达能力，但明显弱 于ＴＧＦ—Ｂ；但如果将ＥＧＦ和ＴＧＦ—ｐ联合作用于上 皮细胞，则会显著地提高ａｖｌ３６的表达。 ５．２治疗策略鉴于ａｖｌ３６积极地参与了上皮源性 肿瘤细胞的恶性生物学行为，因此众多实验室也尝 试用多种不同的方式方法抑制其表达或功能发挥。 整合素ａｖｌ３６主要是识别ＦＮ中的Ａｒｇ—Ｇｌｙ—Ａｓｐ ｆＲＧＤ）三肽，所以早期的干扰方式是采用ＲＧＤ三 肽段去竞争性结合ｏｔｖ亚基，但是由于ａｖｌ３１、ａｖｌ３３、
其次．ａｖ９６通过抑制ＭＭＰｓ激活剂纤维蛋白溶 解酶（简称纤溶酶）的活性来参与ＥＣＭ的降解。纤 溶酶通常以无活性的纤溶酶原形式分泌，被尿激酶 型纤溶酶原激活物（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｅｔｉ． ｖａｔｏｒ，ｕＰＡ）激活。由于ｕＰＡ也是以一种无活性的酶 原ｐｒｏ—ｕＰＡ形式分泌。必须与细胞表面特异性糖磷 脂酰基醇锚定受体（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉ— ｖａｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｕＰＡＲ）结合才能活化。Ｄａｌｖｉ等…］通过 实验证实，诱导仅ｖＢ６表达降低ｕＰＡＲ的表达，进一 步降低细胞表面纤溶酶的含量。而且这种抑制现象 发生在ｍＲＮＡ水平．具有细胞特异性。这一结果似
肿瘤细胞的迁徙和转移依赖于其自身蛋白溶 解酶降解ＥＣＭ的能力。锌离子依赖的内肽酶—— 基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）
在生理和病理条件下与ＥＣＭ的塑形和降解密切相 关。其中，ＭＭＰ一２（相对分子质量７２ｘ１０３，明胶酶Ａ） 和ＭＭＰ一９（相对分子质量９２ｘ１０３，明胶酶Ｂ）能够降 解Ⅳ型、Ｖ型、Ⅶ型、Ⅸ型胶原，明胶（变性的胶原）以 及弹性蛋白和纤维连接蛋白滔１。ＭＭＰｓ多以无活性的 形式分泌．其生物学活性受到激活剂和抑制剂（ｔｉｓ． ｓｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ．ＴＩＭＰｓ）的调节。 ａｖＢ６能从正、负２方面调节其活性，进而促进肿瘤 细胞的侵袭、转移。
整合素是细胞表面黏附分子家族成员，是一类 阳离子依赖的跨膜糖蛋白受体。是细胞外基质与细 胞内骨架蛋白之间结构与功能的桥梁．通过介导细 胞间及细胞与细胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘｃ， ＥＣＭ）的黏附反应．影响细胞基因表达和细胞内信 号传导，调节细胞的各种生物学行为．１圳。整合素由 ０【和Ｂ两种亚基通过非共价键连接而成．Ｏｔ亚基大 小１２０．１８０ ｋＤａ．１３亚基９０～１１０ ｋＤａ，现在已发现１４ 种ａ亚基和８种１３亚摹。构成了至少２１种不同的 整合素亚型。（ｘｖ［３６是一种特殊的上皮细胞限制性整 合素．主要配体是纤维连接蛋白。在胚胎形成和损 伤修复过程中以及一系列上皮源性肿瘤中呈高表 达舢ｊ。研究表明。ａｖ［３６的表达与肿瘤的恶性生物学 行为密切相关，包括参与细胞黏附、侵袭、转移，调 控细胞外蛋白酶表达和肿瘤血管形成等生物学过 程＂Ｊ。现综述如下。 １ 州Ｂ６促进肿瘤细胞侵袭、转移
万方数据
９７ｌ
导ＭＭＰ一９的分泌，积极参与了结肠癌的生长和迁 徙。同样在口腔鳞状细胞癌中，Ｔｈｏｍａｓ等‘¨］研究发 现，部分鳞癌细胞系高水平表达ｏ【ｖＢ６，并且通过一 种配体依赖的方式促进ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９的分泌， 加速ＥＣＭ降解，促进侵袭转移。这一现象在乳腺 癌、卵巢癌等其他上皮源性肿瘤同样可见［１２－１３１。
【基金项目】国家自然科学基金资助项目（３０５７０８３３、３０８７２４６０）；教育部博士点基金资助项目（２００６０４２２０４８） 【作者简介１彭程（１９７９－０９－），男，河南商丘人，博士研究生，研究方向：胃肠道恶性肿瘤及微创外科。
Ｔｅｌ：１３９６９１５４７５７ Ｅ－ｍａｉｌ：ｐｃ８８６８＠１２６．ｃｏｒｎ
万方数据
９７２
示表达ａｖｌ３６的患者明显较不表达ａｖｌ３６的患者生 存时间短：预后评估两者的的中位生存时间有明显
不同：单变量和多变量分析均显示ａｖｌ３６的表达是 影响胃癌预后的独立危险因素。Ｅｌａｙａｄｉ等脚】通过对 非小细胞肺癌的研究以及Ｈａｚｅｌｂａｇ等∞］通过对子 宫颈癌的研究不仅得出了上述类似的结论，而且Ｅ— ｌａｙａｄｉ还筛选出特异性结合整合素ａｖｌ３６的肽段 （序列：ＲＧＤＬＡＴＬＲＱＬＡＱＥＤＧＶＶＧＶＲ），作为判定非 小细胞肺癌预后的标记。 ５ ａ、，Ｂ６表达调控与肿瘤治疗 ５．１调控ａｖｌ３６表达的机制调控ａｖｌ３６自身表达 的过程较为复杂。众多细胞因子、激酶及其他因素牵 涉其中。Ｎｉｕ等㈨通过研究结肠癌细胞系发现：１）高 细胞密度条件诱导ａｖｌ３６表达增强：２）这种ａｖｌ３６表 达增强的过程涉及ＰＫＣ信号通路：３）结肠癌细胞中 ＰＫＣ激酶活性增强依赖细胞密度变化。因此他们总 结，在结肠癌高细胞密度条件下，优先于其他Ｂ亚 基，依赖于ＰＫＣ信号通路，ａｖｌ３６表达选择性增强， ａｖｌ３６表达升高后促进ＭＭＰ－９的分泌，降解ＥＣＭ而 导致细胞密度降低．反馈升高ＰＫＣ活性，再次诱导 ａｖｌ３６的表达上调，后者表达升高促进肿瘤细胞增 殖。这样又形成了细胞高密度状态。因此形成一个闭 合的反馈环路，不断促进肿瘤细胞增殖、生长、迁徙。
首先。ｃｔｖ［３６促进ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９表达增加。 其机制涉及一段相对分子质量约１２０ｘ１０３的肽段 ［９．。此肽段由ＭＭＰ一２或ＭＭＰ一９降解纤维连接蛋白 （ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ，ＦＮ）产生，与仅ｖＢ６结合后促进细胞内 信号传导，诱导ＭＭＰ一２和ＭＭＰ一９表达增加。由此 形成一个正反馈环路．促进癌细胞侵袭、转移。Ａｇｒｅｚ 等：１０，通过研究发现．诱导ａｖｅ６在结肠癌细胞中表达 可以在不伴有ＴＩＭＰ—ｌ增加的情况下增强ＭＭＰ一９ 的分泌，并且ＭＭＰ一９的分泌和ｐ６表达量呈正相 关。应用针对ＭＭＰ一９的蛋白酶抑制剂可以限制细 胞的生长和迁徙。由此不难看出，ａｖｅ６正是通过介