药理学课件45 抗结核病药与抗麻风病药

利福平的抗菌作用之机制与耐
药性



特异性地抑制敏感微生物的依赖DNA 的RNA多聚酶，而阻碍其mRNA的合成 ，其结合点为该酶的β 亚单位。 对人体细胞的此酶无影响。 微生物对单用rifampin可迅速产生 耐药性，这与其作用靶点基因突变 有关。
利福平的体内过程 －－吸收与分布
穿透力强。 口服吸收良好，食物可减少其 吸收； 广泛分布于各组织和体液，体 内大部分组织和体液内均可达 到有效抗菌浓度； 能进入细胞内、结核空洞内和 痰液中。
异烟肼的抗菌作用机制


其抗菌机制较复杂，尚未完全明了。 Isoniazid使结核杆菌细胞壁的脂质减少 ，细胞壁的屏障作用降低。 可能为抑制分枝菌酸(mycolic acid)的 合成。分枝菌酸为分枝杆菌的专有成分 ，是结核杆菌细胞壁的主要组分，因此 isoniazid选择性抗结核杆菌而对其他微 生物几无作用。
链霉素 Streptomycin


本药0.4μ g/mL即可抑制结核杆菌，高浓度可杀 菌，10μ g/mL对大多数结核杆菌有抗菌作用。 本药穿透能力差：
不易透过细胞膜，故主要对细胞外结核杆菌有效； 也不易透入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶内； 本药不易透过血脑屏障，故对结核性脑膜炎效果较差 。



机制：Isoniazid化学结构与维生素B６相似，其神经毒性可能与其增加维 生素B６排泄，竞争性抑制B６参与的神经递质的合成有关。

预防：用isoniazid治疗结核病时可同时预防性应用维生素B６ ，否则每 日5mg/kg isoniazid周围神经炎发生率可达2％，大剂量时可高达10％～
20％。
利福平的不良反应




不良反应发生率＜4％，约1.5％患者出 现恶心、呕吐等胃肠反应，多不严重。 少数人可出现药疹（0.8％）、药热（ 0.5％）等过敏反应。 可引起肝损伤，出现黄疸等，正常肝功 者较少见；慢性肝病、酒精中毒或与 isoniazid合用时较易出现肝损伤，用药 期间应定期检查肝功。 因药物及其代谢物为桔红色，用药者的 粪、尿、泪、汗、痰、乳汁等可染成桔 红色。 动物实验表明本药有致畸作用，妊娠早 期禁用。

急性中毒的救治：Isoniazid大剂量中毒可用等剂量的维生素B６对抗。
异烟肼的不良反应之
肝损伤及其他

用药期间可出现转氨酶升高、黄疸、多发性肝 小叶坏死。

皮疹、发烧、粒细胞减少、嗜酸白细胞增加、 血小板减少、口干、上消化道不适等。

肝功不良、癫 、精神病患者及孕妇慎用。
药物相互作用



吡嗪酰胺 Pyrazinamide





抗结核杆菌作用较弱，在酸性环境中抗菌作用较强。 与isoniazid和rifampin合用有显著的协同作用。 耐药性产生迅速，但与其他抗结核病药无交叉耐药。 血浆t1/2 为9～10 h。 现临床上常采用低剂量（每日15 mg ~30mg/kg）、短疗 程的pyrazinamide进行三联或四联联合用药，治疗其他 抗结核病药疗效不佳的患者。 较重且发生率较高的不良反应为肝损伤（每日剂量在40 mg ~50mg/kg范围时,肝损伤发生率可达15％，黄疸2％ ），很少发生肝坏死致死；现临床用量较安全。肝功异 常者禁用。 本药抑制尿酸的排泄，可诱发痛风。
二、结核病化学治疗的原则
早期用药 联合用药 长期全程规律用药
早期用药



早期结核多为浸润性，病灶血流量 较大，药物容易进入病灶，而晚期 常有纤维化、干酪化及厚壁空洞形 成，药物不易接近结核杆菌。 早期结核杆菌处于增殖期，对药物 较敏感。 早期患者抵抗力较好。
结核杆菌对本药易产生耐药性，加之其耳毒性， 故本药在抗结核病药中的地位日趋下降。 目前多联合用药治疗重症结核病，如播散性结核 、结核性脑膜炎等。
对氨水杨酸 para-Aminosalicylic acid, PAS


PAS对结核杆菌仅有抑制作用，其作用远弱于异烟肼、利 福平和链霉素。单用价值不大。 耐药性产生缓慢。 本药毒性低，但不良反应发生率可高达10％～30％。 胃肠剌激症状较常见。 其乙酰化物溶解度低，尿中浓度较高，少数病人可在肾析 出结晶而损伤肾组织，加服碳酸氢钠可减轻这一不良反应 。 PAS可干扰甲状腺摄碘，使腺体肿大，停药后可恢复。由 于现已有疗效好、病人耐受性好的抗结核病药物如利福平 和乙胺丁醇，PAS已成为二线药物。

抗结核病的“一线”和“二线” 药物



Antituberculosis drugs can be divided into two major categories, based on their efficacies and toxicities. “First-line” drugs: isoniazid, rifampin (and analogs: rifapentine, rifandin), ethamtutol, streptomycin, and pyrazinamide “Second-line” drugs： ofloxacin, ciprofloxacin, ethionamide, aminosalicylic acid, cycloserine, amikacin, kanamycin, and capreomycin.
异烟肼的体内过程（2）




在肝乙酰化而失活 在肝乙酰化速度有种族遗传的差别， 有快、慢两种代谢型。 快者ｔ1/2为70 min，慢者ｔ1/2为2～5 h。 在黄种人中，慢代谢型占10％～20％ ，在黑人和白人中慢者约占50％。
异烟肼的临床应用
各种类型结核病的首选药
常与其他抗结核病药合用
异烟肼的抗菌作用




对结核杆菌的最小抑菌浓度为0.025μ g ～0.05μ g/mL，10μ g/mL具有杀菌作用 ；大于500μ g/mL才可抑制其他细菌的生 长。 增殖期结核杆菌对isoniazid较静止期敏 感。 结核杆菌对单用isoniazid易产生耐药性 。 应与其他抗结核病药合用以增强抗结核 病疗效，缩短疗程，防止或延缓耐药性 的产生。
含铝的抗酸药可干扰isoniazid 的吸收 。 Isoniazid具有肝药酶抑制作用，可减慢 香豆素类抗凝药、phenytoin sodium、 theophylline、carbamazepine、sodium valproate等药的代谢。 Rifampin和ethanol可增强isoniazid的 肝毒性。
强度
最小抑菌浓度为 0.1μ g～0.8μ g/mL 0.005μ g～2μ g/mL即可抑 制结核杆菌生长 4μ g/mL可抑制大多数分枝杆 菌。 抗结核杆菌强度与isoniazid相 当。

利福平的抗菌作用之抗结核菌
特点




对静止期和繁殖期细菌均有效。 可渗入吞噬细胞而杀灭细胞内的结 核杆菌。 可增强异烟肼和链霉素的抗结核杆 菌作用，并延缓耐药性的产生。 与其他抗结核病药之间无交叉耐药 现象。

吸收率可达90％以上。 Tmax为2～4 h。 口服600mg，Cmax可达7μ g/mL，但个 体差异较大。 Vd值为1.0 L/kg。 t1/2约为1.5～5 h。 其肝药酶诱导作用，可加快自身的代 谢，服药2周时其t1/2可缩短40％。
利福平的临床用途




各种类型的结核病：是目前治疗结 核病的主要药物之一，常与其他抗 结核病药合用以增强疗效，防止耐 药性的产生。 麻风病：是目前治疗麻风病的最重 要的药物之一。 耐药金葡菌及其他敏感菌的感染。 严重的胆道感染。
一、 常用抗结核病药
一线药物：异烟肼、利福平
、乙胺丁醇、链霉素、吡嗪 酰胺。 二线药物：氧氟沙星、环丙 沙星、乙硫异烟胺、对氨水 杨酸、环丝氨酸、阿米卡星 、卡那霉素、卷曲霉素。
异烟肼 Isoniazid
又名雷米封（rimifon）,为目
前治疗各种结核病的首选药。 疗效高、毒性小、口服方便、 价格低廉。
乙胺丁醇 Ethambutol




抗结核杆菌作用较弱，对其他微生物几无作用。 单用可产生耐药性，但较缓慢，且与其他抗结核病药 无交叉耐药现象。 其抗菌机制可能为与Mg2＋结合，干扰细菌RNA合成。 常与其他抗结核病药合用于治疗各型结核病，特别是 用isoniazid 和streptomycin治疗无效的患者。 t1/2 约为3 h。 目前常用量（每日15mg/kg）。 不良反应发生率低于2％。较严重的毒性反应为球后视 神经炎（0.8％）, 表现为弱视、视野缩小、红绿色盲 等。皮疹和药热的发生率分别为0.5％和0.3％。本药 可引起50％患者的血尿酸盐水平增高。

利福平的体内过程 －－代谢与排泄



主要在肝脏代谢，代谢物去乙酰基 利福平有一定的抗菌活性。 对肝药酶有诱导作用。 利福平及其代谢物经胆汁排出，可 形成肝肠循环，胆汁中药物浓度较 高。 约60％的药物从粪便，30％从尿中 排出体外，其中少半为原形药物。
利福平的体内过程 －－药动学参数


利福喷汀和利福定 Rifapentine and Rifandin




两者均为利福霉素衍生物。 其抗菌机制和抗菌谱与rifampin相同， 且与rifampin有交叉耐药。 对结核杆菌的抗菌效力分别比rifampin 强8倍和3倍。 此二药的t1/2较rifampin长, rifapentine的消除t1/2为13 h。 与isoniazid、乙胺丁醇等抗相互作用


PAS可延缓rifampin吸收，故两者合用应 隔8～12 h。 其肝药酶诱导作用可缩短下列药物的t1/2 ：口服避孕药、口服降糖药、口服抗凝 血药、cortical hormones、digoxin、 quinidine、ketoconazole、 propranolol、clofibrate、人免疫缺陷 病毒蛋白酶抑制药、非核苷类逆转录酶 抑制药等。