盐酸多奈哌齐多晶型及制备方法

盐酸多奈哌齐多晶型及制备方法

盐酸多奈哌齐Ⅰ晶型

制备方法：

1、将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇加。加入10毫升二异丙醚，在冰水浴中搅拌该混

合物，过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克该化合物。

2、在加热下，将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。冷却至室温后，加入10毫升二异丙

醚。继续在室温下家搅拌30分钟，然后过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克该化合物。

3、再加热下，将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。开始冷却溶液后，在15℃内温下开始

析出结晶。10分钟后，加入10毫升二异丙醚。继续在室温下搅拌1小时，然后过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克该化合物。

4、在加热下，将5克盐酸多奈哌齐溶于25毫升甲醇，然后将该混合物在冰水浴中冷却。

过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到4.6克该化合物。

5、将0.3克多奈哌齐溶于1.5毫升甲醇，在大气压下干燥，得到0.2克该化合物。

6、在加热下，将0.3克多奈哌齐溶于3毫升乙醇，然后加入3毫升二异丙醚和0.79毫升10%

的盐酸在甲醇中的混合物。过滤所析出的结晶，在大气压在干燥，得到0.2克该化合物。

7、在加热下，将10克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。在搅拌下，向其中加入浓盐酸（3.1克）

与乙醇（28毫升）的混合物，然后加入150毫升二异丙醚。结晶析出后10秒钟过滤，在大气压下干燥，得到9.36克该化合物，收率85.4%，含水量为5.17%，熔点为225-226℃（分解）。

8、在加热下，将10克盐酸多奈哌齐溶于50毫升甲醇。在冰水浴中一边搅拌，一边加入600

毫升二乙醚。继续在相同条件在搅拌1小时，然后过滤结晶，在大气压下干燥，得到10.0克该化合物。

9、在加热下，盐酸多奈哌齐（20.26g，48.71mmol）溶于甲醇（100ml）和水（2.0ml）。降

温至15℃，在原溶液中加入悬浮于TBME（200ml）的Ⅰ晶种（0.51g，1.23mmol）。在10-15℃下搅拌该悬浮液15min，过滤得湿固体和母液（filtration）。湿固体用TBME洗涤得到新的湿固体和新的母液（Washing Ⅰ）。洗涤再重复4次（Washing2-5）。收集每一种湿固体的样品，在室温在保持21小时，40℃下真空干燥。得到结果

10、在加热下，盐酸多奈哌齐（101.10g，243.06mmol）在甲醇（500ml）和水（10ml）中溶

解。降温至15℃，包含晶型Ⅰ晶种（2.51g，6.03mmol）和TBME（1000ml）的悬浮液加入原溶液中。最终悬浮液在10-15℃下搅拌15min。得到的固体用TBME（6*100ml）洗涤，在40℃下真空干燥，得到93.8克该化合物。含水量：4.58%

11、盐酸多奈哌齐粗品（70gm）和甲醇（490ml）的混合物加热回流得到澄清的溶液。该溶

液降温至25℃，加入二异丙醚（840ml）。得到的混合物在15min内降温至10℃，并在5-10℃下搅拌30min。得到的固体在减压下过滤干燥，得到该化合物。（产量：63gm）12、盐酸多奈哌齐粗品（10gm）和甲醇（70ml）的混合物加热至65℃至澄清溶液。该溶液

降温至10℃，在5-10℃加入二异丙醚（120ml），加入时间超过15min。得到的混合物在5-10℃下搅拌30分钟。过滤结晶，用二异丙醚（2*20ml）洗涤，在45-50℃下干燥，得到稳定该化合物。（产量：9.3gm）

13、盐酸多奈哌齐粗品（10gm）和甲醇（70ml）的混合物加热至65℃得到澄清溶液。该溶

液降温至20℃，向其中加入预先降温至5-10℃的二异丙醚，加入时间超过15min。得到的混合物在5-10℃搅拌30min。过滤结晶，用二异丙醚（2*20ml），在45-50℃下干燥得到稳定该化合物。

盐酸多奈哌齐Ⅱ晶型

制备方法：

1、在加热下，将10克盐酸多奈哌齐溶于50毫升甲醇。在冰水浴中一边搅拌，一边加入600

毫升二乙醚。继续在相同条件下搅拌1小时，然后过滤结晶，在大气压下干燥，得到10.0克该化合物。

2、在加热下，将13.7克多奈哌齐与4.4毫升盐酸溶于100毫升乙醇。在室温下一边搅拌，

一边加入200毫升二异丙醚。过滤结晶，在真空下干燥，得到11.2克该化合物。

3、在加热下，将50克多奈哌齐溶于200毫升乙醇。冷却至室温后，加入27.3克的18%氯

化氢乙醇溶液。静置1小时后，混合物在真空下浓缩，然后在大气压下干燥所得结晶，得到55.0克该化合物。

4、在加热下，将0.5克多奈哌齐溶于5毫升乙醇。在室温下一边搅拌，一边加入1.31毫升

的10%浓盐酸乙醇溶液，然后加入5毫升二异丙醚。结晶析出10分钟过滤。在大气压下干燥，得到0.4克该化合物。

5、将5.6克盐酸多奈哌齐溶于30毫升乙醇，然后加入100毫升二异丙醚。混合物在冰水浴

中冷却。然后过滤结晶，在50℃在干燥三天，得到4.9克该化合物。

6、在加热下，将23.3克盐酸多奈哌齐溶于250毫升乙醇。在冰水浴中一边搅拌，一边加入

600毫升二乙醚。静置3小时后，过滤结晶，在85℃下干燥22小时，得到22.7克该化合物。

7、在加热下，将10克多奈哌齐溶于100毫升乙醇，在搅拌下，加入150毫升浓盐酸（3.1

克）与乙醇（28毫升）的混合物，然后加入150毫升二异丙醚。结晶析出15分钟后过滤，在大气压下干燥，得到9.0克该化合物，收率为82.1%，熔点224-226℃（分解）。

8、在加热下，将40.0克盐酸多奈哌齐溶于700毫升乙醇。在冰水浴中冷却下，加入500

毫升二异丙醚，用刮刀摩擦烧瓶壁进行结晶。然后过滤结晶，在50℃在干燥12小时，得到31.4克该化合物。