盐酸多奈哌齐多晶型及制备方法

盐酸多奈哌齐多晶型及制备方法
盐酸多奈哌齐Ⅰ晶型
制备方法：
1、将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇加。

加入10毫升二异丙醚，在冰水浴中搅拌该混
合物，过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克该化合物。

2、在加热下，将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。

冷却至室温后，加入10毫升二异丙
醚。

继续在室温下家搅拌30分钟，然后过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克该化合物。

3、再加热下，将一克盐酸多奈哌齐溶于5毫升甲醇。

开始冷却溶液后，在15℃内温下开始
析出结晶。

10分钟后，加入10毫升二异丙醚。

继续在室温下搅拌1小时，然后过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到0.9克该化合物。

4、在加热下，将5克盐酸多奈哌齐溶于25毫升甲醇，然后将该混合物在冰水浴中冷却。

过滤所析出的结晶，在大气压下干燥，得到4.6克该化合物。

5、将0.3克多奈哌齐溶于1.5毫升甲醇，在大气压下干燥，得到0.2克该化合物。

6、在加热下，将0.3克多奈哌齐溶于3毫升乙醇，然后加入3毫升二异丙醚和0.79毫升10%
的盐酸在甲醇中的混合物。

过滤所析出的结晶，在大气压在干燥，得到0.2克该化合物。

7、在加热下，将10克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。

在搅拌下，向其中加入浓盐酸（3.1克）
与乙醇（28毫升）的混合物，然后加入150毫升二异丙醚。

结晶析出后10秒钟过滤，在大气压下干燥，得到9.36克该化合物，收率85.4%，含水量为5.17%，熔点为225-226℃（分解）。

8、在加热下，将10克盐酸多奈哌齐溶于50毫升甲醇。

在冰水浴中一边搅拌，一边加入600
毫升二乙醚。

继续在相同条件在搅拌1小时，然后过滤结晶，在大气压下干燥，得到10.0克该化合物。

9、在加热下，盐酸多奈哌齐（20.26g，48.71mmol）溶于甲醇（100ml）和水（2.0ml）。

降
温至15℃，在原溶液中加入悬浮于TBME（200ml）的Ⅰ晶种（0.51g，1.23mmol）。

在10-15℃下搅拌该悬浮液15min，过滤得湿固体和母液（filtration）。

湿固体用TBME洗涤得到新的湿固体和新的母液（Washing Ⅰ）。

洗涤再重复4次（Washing2-5）。

收集每一种湿固体的样品，在室温在保持21小时，40℃下真空干燥。

得到结果
10、在加热下，盐酸多奈哌齐（101.10g，243.06mmol）在甲醇（500ml）和水（10ml）中溶
解。

降温至15℃，包含晶型Ⅰ晶种（2.51g，6.03mmol）和TBME（1000ml）的悬浮液加入原溶液中。

最终悬浮液在10-15℃下搅拌15min。

得到的固体用TBME（6*100ml）洗涤，在40℃下真空干燥，得到93.8克该化合物。

含水量：4.58%
11、盐酸多奈哌齐粗品（70gm）和甲醇（490ml）的混合物加热回流得到澄清的溶液。

该溶
液降温至25℃，加入二异丙醚（840ml）。

得到的混合物在15min内降温至10℃，并在5-10℃下搅拌30min。

得到的固体在减压下过滤干燥，得到该化合物。

（产量：63gm）12、盐酸多奈哌齐粗品（10gm）和甲醇（70ml）的混合物加热至65℃至澄清溶液。

该溶液
降温至10℃，在5-10℃加入二异丙醚（120ml），加入时间超过15min。

得到的混合物在5-10℃下搅拌30分钟。

过滤结晶，用二异丙醚（2*20ml）洗涤，在45-50℃下干燥，得到稳定该化合物。

（产量：9.3gm）
13、盐酸多奈哌齐粗品（10gm）和甲醇（70ml）的混合物加热至65℃得到澄清溶液。

该溶
液降温至20℃，向其中加入预先降温至5-10℃的二异丙醚，加入时间超过15min。

得到的混合物在5-10℃搅拌30min。

过滤结晶，用二异丙醚（2*20ml），在45-50℃下干燥得到稳定该化合物。

盐酸多奈哌齐Ⅱ晶型
制备方法：
1、在加热下，将10克盐酸多奈哌齐溶于50毫升甲醇。

在冰水浴中一边搅拌，一边加入600
毫升二乙醚。

继续在相同条件下搅拌1小时，然后过滤结晶，在大气压下干燥，得到10.0克该化合物。

2、在加热下，将13.7克多奈哌齐与4.4毫升盐酸溶于100毫升乙醇。

在室温下一边搅拌，
一边加入200毫升二异丙醚。

过滤结晶，在真空下干燥，得到11.2克该化合物。

3、在加热下，将50克多奈哌齐溶于200毫升乙醇。

冷却至室温后，加入27.3克的18%氯
化氢乙醇溶液。

静置1小时后，混合物在真空下浓缩，然后在大气压下干燥所得结晶，得到55.0克该化合物。

4、在加热下，将0.5克多奈哌齐溶于5毫升乙醇。

在室温下一边搅拌，一边加入1.31毫升
的10%浓盐酸乙醇溶液，然后加入5毫升二异丙醚。

结晶析出10分钟过滤。

在大气压下干燥，得到0.4克该化合物。

5、将5.6克盐酸多奈哌齐溶于30毫升乙醇，然后加入100毫升二异丙醚。

混合物在冰水浴
中冷却。

然后过滤结晶，在50℃在干燥三天，得到4.9克该化合物。

6、在加热下，将23.3克盐酸多奈哌齐溶于250毫升乙醇。

在冰水浴中一边搅拌，一边加入
600毫升二乙醚。

静置3小时后，过滤结晶，在85℃下干燥22小时，得到22.7克该化合物。

7、在加热下，将10克多奈哌齐溶于100毫升乙醇，在搅拌下，加入150毫升浓盐酸（3.1
克）与乙醇（28毫升）的混合物，然后加入150毫升二异丙醚。

结晶析出15分钟后过滤，在大气压下干燥，得到9.0克该化合物，收率为82.1%，熔点224-226℃（分解）。

8、在加热下，将40.0克盐酸多奈哌齐溶于700毫升乙醇。

在冰水浴中冷却下，加入500
毫升二异丙醚，用刮刀摩擦烧瓶壁进行结晶。

然后过滤结晶，在50℃在干燥12小时，得到31.4克该化合物。

盐酸多奈哌齐Ⅲ晶型
制备方法：
1、在加热下，将161克盐酸多奈哌齐溶于2000毫升乙醇。

冷却至室温后，在搅拌在加入
5000毫升二乙醚。

然后过滤结晶，在35℃下干燥12小时，得到120克该化合物，收率为74.5%，含水量0.15%。

2、将308克多奈哌齐溶于700毫升乙醇。

在搅拌下，连续加入230毫升的10%氯化氢乙醇
溶液和5000毫升二乙醚。

过滤结晶，在50℃下干燥1小时，然后在60℃下干燥30分钟，然后在85℃干燥12小时，得到269克该化合物。

3、将59克多奈哌齐溶于590毫升乙醇。

在冰水浴中冷却在，连续加去17.8克浓盐酸和885
毫升二异丙醚。

在室温下搅拌过夜后，过滤结晶，在55℃下干燥22小时，得到62克该化合物。

4、在加热下，将5克盐酸多奈哌齐溶于100毫升乙醇。

冷却至室温后，在搅拌下向其中加
入100毫升正己烷，然后再冰水浴中冷却。

继续搅拌1小时。

过滤结晶，在室温下干燥，得到4克该化合物。

5、在加热下，将1克盐酸多奈哌齐溶于15毫升二氯甲烷。

冷却至室温后，在搅拌下向其
中加入15毫升正己烷，然后再冰水浴中冷却。

继续搅拌1小时，过滤结晶，在室温下干燥，得到0.9克该化合物。

6、在加热下，将0.5克多奈哌齐溶于10毫升丙酮。

在室温下一边搅拌，一边向其中加入0。

13毫升浓盐酸。

继续搅拌30分钟。

过滤结晶，在85℃下干燥16小时，得到0.5克该化合物。

7、在加热下，将0.3克多奈哌齐溶于3毫升乙酸乙酯。

在室温下一边搅拌，一边加入0.79
毫升的10%氯化氢乙醇溶液。

过滤结晶，在85℃下干燥3小时，然后在70℃下干燥16小时，得到0.3克该化合物。

8、在加热下，将10克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。

在搅拌下，连续加入3.1克浓盐酸与
28毫升乙醇的混合物和150毫升二异丙醚。

析出结晶后继续搅拌1小时。

过滤结晶，在室温在干燥，得到9.86克该化合物，收率为90%,含水量为0.26%，熔点229-231℃（分解）。

9、将5.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物Ⅰ铺在实验皿（刻度）上，在85℃、流通空气在保持
7天。

得到4.9克该化合物。

10、将5.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物Ⅰ铺在实验皿（刻度）上，在85℃。

流通空气在
保持2天，然后在105℃。

流通空气下保持3天。

得到4.8克该化合物。

11、在加热至40℃下，将10.0克多奈哌齐溶于100毫升乙醇。

将溶液冷却至室温。

在
20℃内温下向其中加入3.01克浓盐酸。

将溶液置于冰水浴中。

搅拌9分钟后，在3℃内温下向其中加入150毫升异丙醚。

继续在冰水浴中搅拌300分钟。

过滤所析出的结晶，然后干燥，得到该化合物。

盐酸多奈哌齐Ⅳ晶型
制备方法：
1、将15.0克盐酸多奈哌齐的多晶型物Ⅱ铺在实验皿（刻度）上，继续在相对湿度为100%
的大气压下保持2周。

得到14.8克该化合物，熔点为226-228℃（分解）。

2、将1.0克多奈哌齐溶于9毫升正己烷。

向其中加入0.31克浓盐酸的1毫升正己烷溶液。

继续在室温下搅拌过夜。

过滤所析出的结晶，然后干燥，得到1.23克该化合物（含水量：
11.24%）
3、在20℃下，将1.0克多奈哌齐溶于由1毫升甲醇、3毫升离子交换纯水与0.93克浓盐酸
组成的混合物。

继续在室温下搅拌3天。

过滤所析出的结晶，然后干燥，得到0.83克该化合物。

（含水量：11.04%）
盐酸多奈哌齐Ⅴ晶型
制备方法：
在带有回流冷凝器、温度计和磁子的100ml三颈圆底烧瓶中将多奈哌齐（1.8g）溶于氯仿（3ml）。

溶液用油回流加热，后降温至25℃。

过滤结晶并干燥。

盐酸多奈哌齐Ⅵ晶型
制备方法：
1、多奈哌齐在60-65℃下溶于一种醇（甲醇、乙醇、丙醇、丁醇中甲醇是最优选择）。

在
25-35℃下将该溶液与HCl反应，HCl可为HCl气体溶于异丙醚，乙醚，TBME。

较好的选择是HCl溶于异丙醚。

稀释上述溶液，用二乙醚，TBME，二异丙醚，最好用二异丙醚。

在25-35℃下搅拌，时间为0.5-10小时，优选2-3小时。

过滤结晶，在50-55℃下减压干燥5-8小时。

得到该化合物。

2、在带有回流冷凝器、温度计和磁子的100ml三颈圆底烧瓶中将多奈哌齐（1.5g）溶于甲
苯（2.5ml）。

溶液用油回流加热，后降温至25℃。

过滤结晶并干燥。

盐酸多奈哌齐Ⅶ晶型
制备方法：
在带有回流冷凝器、温度计和磁子的100ml三颈圆底烧瓶中将多奈哌齐（1.0g）溶于甲基乙基酮（2.1ml）。

溶液用油回流加热（在40℃下完全溶解），加入正辛烷（50ml），溶液降温至25℃。

得到的晶体过滤并干燥。

盐酸多奈哌齐F晶型
制备方法：
1、0.3克A晶型加入3毫升甲醇，在室温下中溶解。

搅拌至析出晶体后再持续搅拌6天。

过滤，在50℃下干燥1小时，得到0.074克该化合物。

2、0.3克A晶型于1.5毫升甲醇中溶解。

在室温下连续搅拌7天。

过滤结晶，在50℃下干
燥1小时，得到0.19克该化合物。

3、0.3克A晶型溶于3毫升异丙醚中，在室温下搅拌8天，过滤结晶，在50℃下干燥1小
时，得到0.22克该化合物
4、0.3克B晶型溶于3毫升乙醇。

在室温下搅拌9天。

过滤结晶，在50℃下干燥2小时45
分钟，得到0.19克该化合物。

5、0.3克C晶型溶于3毫升乙醇。

室温下搅拌3天。

过滤结晶，50℃下干燥1小时，得到
0.19克该化合物。

盐酸多奈哌齐晶型XRD表征
Ⅰ晶型。