第三章 药物的杂质检查
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药物的杂质检查
例：ChP中：无水葡萄糖中氯化物检查：
S=0.60g，V=6.0ml，C=10ug/ml，求限量L
L=（V•C/S）×100%=0.010%
讨论： 1．AgCl易感光，变成灰紫色，所以放置时避免直射日光，比较时
背景为黑色。 2．温度30—40℃时比浊度最大，实际检查时不控制温度，室温，
平行操作。 3．最适检出浓度为：0.05—0.08mg/50ml，标准NaCl为
氰酸铁配位离子,再与一定量标准铁溶液用同法处理后所呈的颜 色进行比较,颜色不得更深. 方法: 供试品----加水溶解使成25ml----置于50ml纳氏比色 管中----加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg----加水稀释至35ml---加30%硫氰酸铵溶液3ml----加水成50ml----如显色,立即 与标准铁溶液一定量按相同方法制成的对照品比较. 注意事项: 实验前供试品处理某些药物(如葡萄糖、糊精和硫 酸镁）在检查过程中需加硝酸处理，则不再加过量硫酸铵，但 必须加热煮沸除去氧化氮.
与硝酸银试液作用，生成氯化银白色浑浊液，与一定量标准氯 化钠溶液在相同条件下生成的氯化银浑浊液比较，浊度不得更 大。 样品管：Ag++Cl-→AgCl（白色浑浊） 标准管： Ag++Cl-→AgCl（白色浑浊） 样品管浊度＞标准管浊度，样品不合格 样品管浊度 ＜标准管浊度，样品合格
方法：取两支50ml纳氏比色管：
成NaCl，再依法检查。
11. 不溶于水的有机药物
（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。 （2）加热，放冷，过滤，取滤液进行检查。 （3）溶于有机溶剂如稀乙醇、丙酮，可加稀乙醇
或丙酮溶解后进行检查。
二、硫酸盐检查法
原理: 药物中存在的微量硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性介质中生成 硫酸白色浑浊,与一定两标准硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊 比较,浊度不得更大.
药学]第三章 药物杂质检查
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质 的
的杂质)。
种 非特定杂质
类
——在质量标准中未单独列出，而仅采用一
个通用的限度进行控制的一系列杂质，其在药
品中出现的种类与概率并不固定。
23
第一节 药物的杂质与限量
第三章
杂质的种类
一般杂质和特殊杂质
按来源分类 工艺杂质、降解杂质、反应 物和试剂中混入的杂质
按毒性分类 毒性杂质和信号杂质
按理化性质 有机杂质、无机杂质、残留
试剂规格 对可溶性钡盐不做检查. 检查：氯化物、铁、灼烧失重等
药用规格 如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故.
检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等
化学试剂不能代替药品使用
9
例. 临床所用药物的纯度与化学品及试剂 纯度的主要区别是
A. 所含杂质的生理效应不同 B. 所含有效成分的量不同 C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
第三章
按化学类别和特性分为3类
无机杂质
三
——Cl-、S2-、CN-、As、重金属.
杂 质
有机杂质
的 种
——中间体、副产物、分解物、异构体.
类 残留溶剂
——反应过程中的提取溶剂
22
第一节 药物的杂质与限量
第三章
有机杂质 分为2类
特定杂质
三
——指在质量标准中分别规定了明确的限度，
杂 并单独进行控制的杂质 (结构已知和结构未知
进一步脱羧转化
对氨基苯甲酸
苯胺
引起毒性反应
14
第一节 药物的杂质与限量 残留溶剂
第三章
华法林钠 异丙醇中结晶 原料药检查异丙醇 地塞米松磷酸钠 甲醇和丙酮 提取
3章药物的杂质检查
1. 药物纯度：是反映药品质量的一项重要指标。
杂质超标的后果： 外观性状 物理常数 药物的稳定性 活性降低，毒副作用增加
2019-08-15
5
如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰 水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
OCOCH3
COOH
ASA 阿司匹林
OH COOH
SA
O
O
OCCH3 H3CCO
对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在既定工艺进行生产和 正常贮藏过程中可能含有或产生并控制的杂质(如残留溶剂、有关物质 等)；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。——药典凡例第17条
1．杂质的来源：生产过程中引入
贮藏过程中产生
2． 依杂质来源分类：一般杂质
特殊杂质
工艺杂质，降解产物，反应物 及试剂中混入的杂质等
COC OO
O OC
OCOCH3
COOH
其它示例见教材P38
2019-08-15
6
2. 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的， 随着分离检测技术的提高，能进一步发现药物中存在的 新杂质，从而加强对药品生产工艺过程的控制，不断提 高药物的纯度要求，使之不断改进，更加完善。
如：盐酸罂粟碱的特殊杂质检查 ChP 1985，目视比色法检查吗啡 ChP 1990，改为：薄层色谱法检查有关物质。 原因：薄层或红外发现，合成法生产的盐酸罂粟碱 中除了吗啡，还有一未知物质。 ChP 2010，又改为：HPLC法检查有关物质。
物质量的原则下，允许药物存在有一定量的杂质。
这一允许量被称为杂质的限量。即药物中所含杂质
的最大允许量
杂质限量
杂质的最大允许量
供试品量
杂质超标的后果： 外观性状 物理常数 药物的稳定性 活性降低，毒副作用增加
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如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰 水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。
OCOCH3
COOH
ASA 阿司匹林
OH COOH
SA
O
O
OCCH3 H3CCO
对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在既定工艺进行生产和 正常贮藏过程中可能含有或产生并控制的杂质(如残留溶剂、有关物质 等)；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。——药典凡例第17条
1．杂质的来源：生产过程中引入
贮藏过程中产生
2． 依杂质来源分类：一般杂质
特殊杂质
工艺杂质，降解产物，反应物 及试剂中混入的杂质等
COC OO
O OC
OCOCH3
COOH
其它示例见教材P38
2019-08-15
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2. 对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来的， 随着分离检测技术的提高，能进一步发现药物中存在的 新杂质，从而加强对药品生产工艺过程的控制，不断提 高药物的纯度要求，使之不断改进，更加完善。
如：盐酸罂粟碱的特殊杂质检查 ChP 1985，目视比色法检查吗啡 ChP 1990，改为：薄层色谱法检查有关物质。 原因：薄层或红外发现，合成法生产的盐酸罂粟碱 中除了吗啡，还有一未知物质。 ChP 2010，又改为：HPLC法检查有关物质。
物质量的原则下，允许药物存在有一定量的杂质。
这一允许量被称为杂质的限量。即药物中所含杂质
的最大允许量
杂质限量
杂质的最大允许量
供试品量
第3章药物的杂质检查
• 正确取样及称量范围 • 正确的比色、比浊方法
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
一、氯化物检查法（掌握） （一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
对照：NaCl（c, V） AgNO3 HNO3 AgCl白色浑浊
（二）检查方法
问题：如何进行比浊观察？ 同置于黑色背景上，自上向下观察。
肼中的游离肼。（特殊杂质检查方法收
载在中国药典 正文各药品的质量标准 中）
第二节
一、杂质限量
药物的杂质检查法
杂质量 ≤ 杂质限量 ＜ 杂质量
药物中所含杂质的最大允许量 百分之几（%） 百万分之几 10-6
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 （重点） 供试品与一定量待测杂质的对照品经
适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。
2. 测定条件
（1）硝酸铅配制标准铅贮备液（加 硝酸防止Pb2+水解） （2）本法用2ml pH3.5的醋酸盐缓 冲液控制溶液pH值为3～3.5。 （3）显色剂：硫代乙酰胺做显色剂
（4）供试品如有色，需经处理后方可
检查。
A. 外消色法：在对照管中加稀焦糖
溶液或其他无干扰的有色溶液。 B. 内消色法
宜的条件是
（C）
A. 用硫代乙酰胺为标准对照液
B. 用10ml稀硝酸/50ml酸化 C. 在pH3.5醋酸盐缓冲溶液中
D. 用硫化钠为试液 E. 结果需在黑色背景下观察
例3. 现有一药物为苯巴比妥，欲进行 重金属检查，应采用哪种方法 （C） A. 一法 B. 二法 C. 三法
D. 四法
E. 以上都不对
过相同处理后，比较反应结果（比色
或比浊） 特点：不需知道杂质的准确含量
03第三章 药物的杂质检查
酸碱度检查法 物理性状检查法
16
杂质限量的计算：
取一定量（C· V）与被检杂质相同的纯品或对照品，配成对
照品溶液，与一定量（S）药物供试溶液在相同条件下处理后，
比较反应结果，以确定杂质含量是否超过规定（杂质限量L）。
杂质限量= 杂质最大允许量 供试品量
杂质对照液浓度 其体积 供试品量
O
CH=NNHCOCH2CN
NH2NHCOCH2CN
CH(OCH3)2
10
杂质的种类
来 源
一般杂质：在多种药物中普遍存在的杂质。 (Cl- ，SO42-，Pb，As，Fe) 特殊杂质：个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。
毒 性
理 化 性 质
毒性杂质（Pb， As）： 信号杂质（Cl-， SO42-）：一般无毒，考察生产工艺， 反映药物的纯度水平 有机杂质 无机杂质 残留溶剂
第三章 药物的杂质检查
Impurity testing
1
第三章 药物的杂质检查
概 述 一般杂质检查方法 特殊杂质检查方法
2
第一节 概 述
药物纯度 指药物的纯净程度。药物中杂质是影响
药物纯度的主要因素。
纯度评价 外观性状、理化常数、杂质检查、含量测定
临床用药纯度和化学试剂纯度不同，药物纯度主要从用
22
三、铁盐检查法： 微量铁盐可能加速药物的氧化和降解
（一）硫氰酸盐法（Ch.P和USP）
1．原理： 红色
配制标准铁溶液：FeNH4(SO4) . 12H2O加硫酸 2．条件： [Fe3+] ：0.01mg～0.05mg/50ml，即相当于标准铁 溶液1～5ml。 酸 度： 稀盐酸4ml/50ml。
第三法: 硫化钠法，适用于溶于碱的药物或在稀酸产生沉淀的药物。
药物的杂质检查
例：肝素钠中杂质
0.005 0.004 0.003
AU
多硫酸软骨素
0.002 0.001 0.000 2 4 6 8 10 Minutes 12 14 16 18
仪器：P/ACEMDQ毛细管电泳仪（Beckman公司，美国） 非涂渍石英毛细管60cm*50mm（i.d.） 条件：检测波长200nm；分离电压-30kV；压力进样 0.7psi，10sec；分离温度25℃； 运行电解液：磷酸二氢钠缓冲液（pH3.5） 样品浓度：15mg/mL纯水溶液
二、杂质检查常用方法 （一）化学法
利用药物与杂质的化学性质的差异，选择
合适的试剂，与杂质发生化学反应，产生颜色、
沉淀、气体等，检查杂质的限量
（二）色谱分析法
1、薄层色谱法（TLC）
（1) 杂质对照品法
适用范围：已知杂质并能制备杂质对照品
方法：取一定浓度的已知杂质对照Байду номын сангаас溶液和供试品 溶液，分别点加在同一薄层板上，展开、定位、 检查，供试品中所含杂质的斑点，不能超过相应 的杂质对照品斑点。 缺点：需要杂质的对照品
方法一：按内标法或外标法测定杂质含量，再扣
除加入的对照品溶液量，即得杂质含量
方法二：分别测定加对照品和未加对照品溶液 浓度
加入对照品 CX+Δ CX
峰面积
Ais
未加对照品
CX
Ax
Ais C x C x Ax Cx
C x Cx Ais 1 A x
（三） 光谱分析法
第三章 药物的杂质检查
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的纯度和杂质检查的意义 药物的纯度：指药物纯净程度，反映了药物质 量的优劣，含有杂质是影响药物纯度的主要因 素 例：左旋氧氟沙星具有抗感染功能，右旋氧氟 沙星为无效体， 在药物的使用过程中积累了对药物纯度的认识， 同时随着分离检测技术的进步检测方法有所改 进 例：盐酸罂粟碱中杂质检查：目视比色法 TLC HPLC
药物分析 第三章 药物杂质检查
6
例如： 药用规格 硫酸钡（BaSO4） 如存在可溶性钡盐则导致医疗事故。 检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐 试剂规格 硫酸钡 对可溶性钡盐不做检查；检查氯化物、铁、灼烧失 重
7
二、药物杂质的来源
杂 质
药物生产过程引入
的
来
源
药物贮存期间引入
8
（一）生产过程引入的杂质 （1）所用原料不纯、合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等。
三、药物杂质的分类
1.按来源可分为:一般杂质和特殊杂质 一般杂质 指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产或 贮存过程中容易引入的杂质
如：酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、 硫化物、氰化物、铁盐、铵盐、易炭化物、干燥失重、 炽灼残渣、溶液颜色与澄清度、有机溶剂残留量等。
一般杂质其检查方法收载在中国药典的附录中。
30
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
盐酸溶液
样品
供试品液（2.0mg/ml）
λ＝310nm下测定，规定 A310≤0.05
肾上腺酮 肾上腺素
31
一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定： 1. 遵循平行操作原则 （1）仪器的配对性 如纳氏比色管应配对， 刻度线高低相差不超过2mm，砷盐检查时导气 管长度及孔的大小要一致
28
如：蒸馏水中氯化物的检查 操作：在供试品溶液中加入试剂，在实验条 件下反应，不得出现正反应。
50ml蒸馏水
HNO3 AgNO3
不得发生混浊
0.2mgCl-/50ml Cl- 4μg/ml
规定水中氯化物含量不大于4μg/ml
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比较法 取一定量供试品，在规定条件下测定待检杂 质参数（如吸光度、旋光度等），与规定数值 （限量）比较，判断供试品中杂质限量。（不 需对照品）
03 药物的杂质检查
（二）测定条件
1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml，50ml溶液中含0.1～
0.5mg的SO42－所显浑浊梯度明显，相当于标准
K2SO4溶液1～5ml。 2. 反应需在盐酸酸性条件下进行，且以50ml供试 溶液中含稀盐酸2ml为宜。目的是防止碳酸钡
或磷酸钡等沉淀得生成
3. 氯化钡 10％－25％ 4. 供试液和对照液稀释后，再加氯化钡溶液， 使生成白色浑浊而不是白色沉淀
记录重量变化对温度的关系曲线 称为热重曲线（TG曲线）。
热重曲线的纵坐标为质量(m)，横坐标 为温度(T)或时间(t)。
特点：准确测量物质的质量变化及变化速
度、样品用量少、速度快 本法适用于药物结晶水的测定和贵重 药物或在空气中极易氧化药物的干燥失重
分析。（例：硫酸铜脱去结晶水 ，教材
P113~114。）
V c L 100% S V c 6 Lppm 10 S
例 色氨酸；教材P101，例3-1~3-4
供试品溶液体积 50ml 标准NaCl浓度 1ml相当于10mg的氯
计算色氨酸中氯的限量
V c 5 10 5 L 100% 100% 0.02% S 0.25
（一）原理 对照法
药物：Cl AgNO3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c, V） AgNO3 AgCl白色浑浊
HNO3
HNO3
（二）检查方法 药典附录
除另有规定外，取各药品项下规定量的供试
品，加水溶解使成25ml（溶液如显碱性，可滴
加硝酸使成中性），再加稀硝酸10m1；溶液如
3. 不溶于水的有机药物
（1）加水振摇，过滤，取滤液进行检查。
（2）加热，放冷，过滤，取滤液进行
第三章 药物的杂质检查
已知：莨菪碱的比旋度[α]
20 D
为-32.5°
计算：莨菪碱的限量（%）?
α
-0.40
L= [α]2D0×0.05×100%= -32.5×0.05 ×100%=24.6%
第一节 概述——杂质的限量检查 例6:卡比马唑片中甲巯咪唑的检查
CHCl3
本品（规格：5mg）20片
10ml
对照品：甲巯咪唑100µg/ml的氯仿溶液 薄层板：硅胶G；点样：10µl 展开剂：CHCl3-丙酮（4:1）;显色：碘化铋钾
第一节 概述——药物的纯度及要求
贮 藏
温度、湿度、日光、空气、微生物的
过 作用下，药物发生水解、氧化、分解、
程 中
异构化、晶型转变、聚合、潮解和发
引 霉等变换而产生杂质 入
第一节 概述——药物的纯度及要求
如：利血平在日光和氧气的作用下，
贮 藏
氧化变质，光氧化产物无降压作用
过
程 中 再如：四环素在酸性条件下可发生差
第一节 概述——药物的纯度及要求
2、药物的杂质 ——影响药品纯度的物质称为杂质
药物中存在的：无治疗作用， 或影响药物的稳定性和疗效甚至 对人体健康有害的物质
第一节 概述——药物的纯度及要求
1. 对人体有害的：如，砷盐和重金属 2. 影响药物稳定性：如，水分（青霉素钾盐） 3. 对人体无害也不影响药物稳定性：如，
指示性杂质（信号杂质）Cl-、SO42-
考核生产工艺和生产控制是否正常
第一节 概述——药物的纯度及要求
（一）杂质的来源
生产过程中引入 贮藏过程中产生
第一节 概述——药物的纯度及要求
1、原料药——原料不纯、反应不完
生 全，中间体或副产物等如，
第三章_药物的杂质检查
第三章
样品4.0g 25ml 依法检查
方法： 规定：含重金属≯百万分之五(5ppm) 计算：应取标准铅溶液(10gPb/ml)多少ml？
V 0.01 5 10 6 4 1000
4 1000 5 V 2.0( ml ) 6 0.01 10
19
例 在药物生产过程中引入杂质的途径为
A. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 B. 合成过程中产生的中间体或副产物分离不净造 成 C. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶 等造成 D. 所用金属器皿及装置等引入杂质 E. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引 入的杂质
20
第一节 药物的杂质与限量
C V L(%) 100 % S
42
第一节药物的杂质与限量
若用ppm表示杂质限量
第三章
则：
VC 6 L(ppm ) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释 ③表示方法%或ppm
43
第一节药物的杂质与限量
例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查
第三章
水 样品2.0g 100ml 过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
第三节 药物中一般的检查
第四节 特殊杂质的检查与鉴定方法
3
第一节 药物的杂质与限量
一、药物的杂质与纯度 二、药物杂质的来源 三、药物杂质的分类 四、杂质的限量
第三章
4
第一节
药物的杂质与限量
第三章
一、药物的杂质与纯度
杂质：任何影响药物纯度的物质均称为杂质
5
6
第一节 概述—药物的纯度要求 1.药物的纯度
52
第二节 杂质的检查方法
（二）杂质检查项目的确定
药物分析 第03章药物的杂质检查
(3) 显色剂：硫代乙酰胺
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
（二）第二法 炽灼残渣法
适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。
1. 原理 对照法 500～600℃炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。
2. 操作方法
HNO3、 500～600℃炽灼残渣 样品：S置坩埚中 残渣 HCl、 H2O 氯化物 依一法检查 NH3 H2O调节至pH7.0左右 pH3.5缓冲液2.0ml
管1 管2 （样品管） （对照管）
蒸馏水中氯化物的检查
HNO3、AgNO 3TS 5滴 1mL 50ml蒸馏水 不得发生浑浊
0.2mg/50mL 4µ g/mL
三、 杂质限量的计算
允许杂质存在的最大量 杂质限量= 100% 供试品量 标准溶液体积 标准溶液浓度 杂质限量= 100% 供试品量
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、
碱的金属工具所带来的杂质
2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、 潮解和发霉等
易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等
例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ A. 硫化氢试液 ）
B. 硫代乙酰胺试液
C. 硫化钠试液 D. 氰化钾试液
E. 硫氰酸铵试液
五、砷盐检查法 （一）古蔡法
1. 原理 对照法
Ch.P.（2005）、BP（2000）
Zn HCl H2 AsO33 AsH3
C. 所含杂质的绝对量不同 D. 化学性质及化学反应速度不同 E. 所含有效成分的生理效应不同
药物分析-第三章杂质检查
色谱法可以利用药物与杂质的色谱性质的差异，能有 效地将杂质与药物进行分离和检测，因而色谱法广泛应 用于药物杂质的检查。一般是首选方法。
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C
1、TLC法
优点：设备简单、操作简便、分离速度快 灵敏度和分辨率较高
应用：药物中杂质的检查 方法：（1）杂质对照品法
（2）供试品溶液自身稀释对照法 （3）杂质对照品与供试品溶液自身稀释对 照并用法 （4）对照药物法 注意：质量标准中应规定杂质的个数和限量
例：P106
（2）供试品溶液自身稀释对照法 适用范围：①杂质的结构不明确；
②虽然杂质的结构明确，但没有杂质对照品。
在新药的研发中，应该对新药中的杂质进行化学和安 全性研究。
杂质控制要合理地确定杂质检查项目与限度， 合理地选择杂质检查方法。
（一）有机杂质在药品质量标准中的项目名称 1、以杂质的化学名称作为项目名称
当被检查的杂质是已知化合物时(特定杂质)，就以 该化合物的化学名称作为质量标准的项目名称；
2、以某类杂质的总称作为项目名称
当杂质不能明确为单一物质而又为某一类物质时， 则以这类物质总称作为项目名称。
3、以检测方法作为项目名称
当被检查杂质的结构未知，亦不属于具体的类别时， 可用“吸光度”等，与检查方法相应的名称作为项目名 称。
（二）杂质检查项目的确定
杂质检查项目的确定要有针对性。
药品标准中杂质检查项目应包括药物在 质量研究和稳定性考察中检出的，并在批 量生产中出现的杂质和降解产物。
= 10×5.0/2.0×106×25/100×100% = 0.01%
例2．葡萄糖中重金属的检查： 已知：S = 4.0g；C = 10μg/ml；L = 5×10-6 求： V = ？ 解：V = L×S / C
第三章药物的杂质检查
第三章药物的杂质检查[ 教学目的]一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。
二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。
[ 本章分配学时数] 2 学时[ 教学环节与教学内容][ 复习引入] 2 分钟在上节课里，我们介绍了药物一般鉴别试验的原理，主要有有机氟化物、有机酸盐、芳香第一胺类、托烷生物碱类、- 无机金属盐、无机酸根的鉴别原理；并且还介绍了一般鉴别试验的基本方法有化学鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法、生物学法等几个大类；最后还介绍了有关鉴别试验灵敏度的知识点。
通过上节课，同学们已经掌握了药物一般鉴别试验的基础知识，那么今天这节课，我们就要开始介绍有关药物杂质检查的知识。
[ 教授新课]什么是药物的杂质？药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。
杂质的存在不仅影响药物质量、还反映出生产中存在的问题。
进行药物的杂质检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。
一、概述1．药物的纯度要求（1）药物纯度的概念：即药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。
在药物的生产和贮藏过程中会引入杂质，如药物的生产中常常要使用盐酸、硫酸等，若洗涤不够，在成品中就会引入氯化物、硫酸盐等无机杂质。
（2）药物纯度的评价应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有联系的整体来评价药物的纯度（3）人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，并随着分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的杂质，从而不断提高对药物纯度的要求。
举例：盐酸哌替啶（度冷丁，I ）2．杂质的来源与种类（1）杂质的来源1）生产过程引入的杂质a. 在合成药的生产过程中，未反应完成的原料、反应的中间体和副产物，在精制时未能完全除去，就会成为产品中的杂质。
b. 药物在制成制剂的过程中，也可能产生新的杂质。
c. 在药物的生产过程中，常需用到试剂、溶剂。
这些化合物若不能完全除去，也会引入有关杂质。
第三章+药物的杂质检查
NHCH2CH2NH2
芳伯氨基
O2N
NH2 + NaNO2 + 2HCl
+ O2N
Cl
Cl
杂质：2-氯-4-硝基苯胺
O2N
NN
Cl
N2Cl + NaCl + 2H2O NHCH2CH2NH2
2.沉淀反应：杂质与一定试剂反应产生沉淀
盐酸肼屈嗪中游离肼的检查:
治疗高血压、心力衰竭。
生成沉淀
盐酸肼屈嗪
检查方法:同高效液相色谱法. 标准溶液加入法（P110）
42
4.毛细管电泳法 ——用于酶类药物中酶类杂质的检查。 检查方法:同高效液相色谱法.
43
1.可见-紫外分光光度法 2.红外分光光度法 3.原子吸收分光光度法
44
紫外分光光度法 ——利用药物和待检杂质对光选择吸收性质 的差异进行.
45
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
47
1.热分析法
在程序控制温度的情况下,测定物质的物理、 化学变化与温度关系的一类仪器分析方法.
1.1 热重分析法 1.2 差示热分析法 1.3 差示扫描量热法
48
1.热重分析法 (TGA)
W
供试品
W
TGA热重曲线
C=10 μg/ml V=1.5 ml S=?
（标准溶液浓度）（标准溶液体积）
L=
CSV ×100% =
10×10-6×1.5
0.30×22— 050
×100%
=
0.04%
（供试品量）
示例二 肾上腺素中酮体的检查
取本品0.2g,置100ml量瓶中，加盐酸溶液(9-2000)溶解并稀释 至刻度，摇匀，在310nm处测定吸光度不得超过0.05，酮体的 百分吸收系数为435，求酮体的限量
第三章药物的杂质检查
33
b.外消色法 向供试品溶液中加入某种试剂,使溶液颜 色褪去后再依法检查。
例：高锰酸钾中氯化物的检查 因溶液呈紫色,加入适量乙醇,使颜色
消失后再检查。
34
⑤干扰物的排除
a.碘化物中氯化物的检查
I H 2 O 2 , H 3 PO 4 I 2 依法检查 [O] Cl 挥去I Cl
37
⑥有机药物中氯化物的检查 a 溶于水的有机药物——直接检查。 不溶于水的有机药物——
水 ， 过滤 药物 取滤液依法检查
使所含氯化物溶解 除去不溶物
b
38
c 溶于稀乙醇或丙酮的有机药物
—用该溶剂溶解后依法检查。例：三氯
叔丁醇。
d 杂质中卤素原子连接于苯环上 —先进行有机破坏,使分解后再检查。
写成：
V C L 100% S
22
若用ppm表示杂质限量，则：
VC 6 L(ppm) 10 S
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释
③表示方法%或ppm
23
例1.
对乙酰氨基酚中氯化物的检查
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂
质吸光度, 与规定限量比较, 判断供试品中杂
质限量。
20
例：肾上腺素中肾上腺酮的检查
规定： A310nm≯0.05
样品
盐酸溶液
(0.05mol/L)
供试品液(2.0mg/ml)
A310nm
21
3.限量计算公式
允许杂质存在的最大量 杂质限量 100% 供试品量
39
二、硫酸盐检查法 1. 原 理 硫酸盐与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡 的白色浑浊液,与一定量标准硫酸钾溶液与氯化钡 在相同条件下生成的浑浊比较。
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第三章
药物的杂质检查
1
第三章 药物的杂质检查法
第三章
第一节 概述
第二节 一般杂质的检查方法 第三节 特殊杂质的检查方法
2
第一节
概述
第三章
一、药物的纯度要求
二、杂质的来源与种类 三、杂质的限量检查
3
第一节 概述—药物的纯度要求 1.药物的纯度
一 药 物 的 纯 度 要 求
第三章
——指药物纯净的程度. 是反映 药品质量的一项重要指标. 1）评价：综合考虑药物的外观性状、 理化常数、杂质检查和含量测定. ——综合评定药物的纯度. 杂质检查是药物纯度评价的一项重要内 容.
按毒性可分为2类
二 杂 质 的 种 类 信号杂质
第三章
——指本身一般无害,但其含量多少可反映 药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.
如：氯化物、硫酸盐等.
有害杂质
——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严 加控制,以保证用药安全.
如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.
10
第一节 概 述—杂质的来源与种类 按结理化性质可分为3类
21
第一节 概 述—杂质的来源与种类
例1:
二 杂 质 来 源 与 种 类
第三章
麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.
CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3
药典规定:起封后24小时内使用
22
第一节 概 述—杂质的来源与种类
17
第一节 概 述—杂质的来源与种类
例： 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得
第三章
二 杂 质 来 源 与 种 类
乙酰化不完全
COOH OH
水杨酸(杂质)
COOH
+
(CH3CO)2O
H2SO 4 70~75 C
OCOCH3
+
CH3COOH
18
第一节概述--杂质的来源与种类
制剂过程中可能产生新物质
如：
第三章
7
化学试剂不能代替药品使用
第一节 概 述—药物的纯度要求
2. 药物的杂质
第三章
一 药 物 的 纯 度 要 求
杂质包括： 1. 有毒副作用的物质 如：砷盐和重金属; 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性 和疗效的物质 如：水分、异构体; 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定 性和疗效，但影响药物的科学管理的物质 如： 信号杂质——反映工艺或纯度.
第一节 概 述—杂质的限量检查
例2. 溴化钠中砷盐检查
第三章
方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0mL (每1mL相当于1µ g砷)制备砷斑 规定：含砷量不得超过4 ppm 计算：应取供试品量(g)？
S=
C.V
L
=
2.0X1/106 4
x106 =0.5g
33
第二节 一般杂质的检查
1. 原理
第三章
35
第二节 一般杂质的检查
3. 结果观察方法 一 氯 化 物 检 查 法
暗处放置5min(避免AgCl分解)
第三章
黑色的背景上 自上而下的观察
36
第二节 一般杂质的检查
第三章
一 氯 化 物 检 查 法
4．注意事项及讨论
① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ 平行试验 加稀硝酸的目的 氯化物的最适检测浓度范围 稀释到40ml后加硝酸银试液的目的 供试品溶液不澄清处理方法 供试品溶液有色时的处理方法 供试品溶液显碱性的处理方法 干扰物的排除 有机药物中氯化物的检查 37
第二节 一般杂质的检查
第三章
一 氯 化 物 检 查 法
① 平行试验
为了保证样品管与对照管的反应
条件一致,要求样品管与对照管要平
行操作——平行试验.
38
第二节 一般杂质的检查
第三章
一 氯 化 物 检 查 法
② 加稀硝酸的目的
加速氯化银混浊的生成,产生较好的 乳浊；
避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银 沉淀. 50ml供试液含稀硝酸10ml为宜.
第三章
二 杂 质 的 种 类
必须重视异构体和多晶型对药 物有效性和安全性的影响. 控制药 物中低效、无效以及具有毒性的异 构体和多晶型, 在药物纯度研究中 日益受到重视.
14
第一节 概 述—杂质的来源与种类
药物中可能存在的杂质
二 杂 质 来 源
第三章
——决定杂质检查的项目
药物中杂质的来源与种类
——有针对性地制订杂质检查 项目的方法和限度
一 氯 化 物 检 查 法
利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝 酸银反应, 生成氯化银白色浑浊液, 与一 定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生 的氯化银浑浊程度比较, 浊度不得更大. Cl
H+
+Ag+
AgCl
34
第二节 一般杂质的检查
第三章
2．操作方法(对照法) 葡萄糖中氯化物检查 一 氯 化 物 检 查 法
第一节 概 述—杂质的限量检查
1 杂质限量
第三章
三 杂 质 限 量 检 查
——在不影响药物疗效、稳定性 及不发生毒性的前提下,药物中所含 杂质的最大允许量. 限量表示方 法 百分表示( %) 百万分表示( ppm)
24
第一节 概 述—杂质的限量检查 2 杂质检查方法(限量检查法)
三 杂 质 限 量 检 查
4 限量计算公式
三 杂 质 的 限 量 检 查
第三章
允许杂质存在的最大量 杂质限量 100% 供试品量
写成：
V C L 100% S
30
第一节 概 述—杂质的限量检查
第三章
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释
③表示方法%或ppm
31
第一节 概 述—杂质的限量检查
例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查
三种检查方法
第三章
标准对照法 灵敏度法 比较法
25
第一节概述—杂质的限量检查
第三章
标 准 对 照 法
取限度量的待检杂质对照品配成的对照 溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相 同条件下处理, 比较反应结果, 判断供试液中 所含杂质限度是否符合规定.
操作:
平行试验比较两 比色管的颜色或浊 度,判断杂质限量是 否符合规定.
二 杂 质 的 种 类
第三章
无机杂质 ——Cl-、S2-、CN-、As、重金属. 有机杂质 ——中间体、副产物、分解物、异 构体、 残留溶剂.
11
第一节 概 述—杂质的来源与种类
第三章
二 杂 质 的 种 类
无效或低效杂质 a 具有立体异构体的药物,其生物活性 有很大差异; 如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是 右旋体的12倍. b 异构体中,其顺式体与反式体的生物 活性也不相同; 如：VA以全反式的生物活性为最高.
15
第一节 概 述—杂质的来源与种类
第三章
二 杂 质 来 源
药物生产过程引入
药物贮藏过程引入
16
第一节 概 述—杂质的来源与种类 1 生产过程中引入
二 杂 质 来 源
第三章
(1) 所用原料不纯 (2) 合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等. （3）从药用植物中提取分离过程中引入 (4) 合成工艺中使用的设备、器皿可能 引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂.
过多会增大氯化银的溶解度,使浊度降低. 39
第二节 一般杂质的检查
第三章
一 氯 化 物 检 查 法
③氯化物的最适检测浓度范围
50ml供试液中含0.05~0.08mg的Cl-, 相当于标准氯化钠溶液(10gCl-/ml) 5.0~8.0ml 时,所显浑浊梯度明显.
根据限量取用适宜的供试品量, 使 氯化物的浓度在适宜的范围内.
过滤时的滤纸要先用含硝酸的水溶液
(1→100)洗涤, 除去滤纸中含有的氯化
物.
42
第二节 一般杂质的检查
第三章
⑥ 供试品溶液有色时的处理方法
a.内消色法 如枸橼酸铁铵中氯化物的检查.
HNO3，分成二等份 一定量的供试液 AgNO3T S 过滤 标准NaCl液 第一份 滤液 作对照管 AgNO3T S 第二份 作样品管
12
第一节 概 述—杂质的来源与种类
c 药物的晶型不同,其理化常数, 溶解性稳定性、体内的吸收和疗 效也有差异. 如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、 C三种晶型. 其中C晶型的驱虫率90%,B晶 型的驱虫率40~60%,A晶型的驱虫 率小于20%.
第三章
二 杂 质 的 种 类
13
第一节 概 述—杂质的来源与种类
8
第一节 概 述—杂质的来源与种类
按来源可分为2类
二 杂 质 的 种 类
第三章
一般杂质 ——指在自然界中分布广泛,在多种 药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质. 特殊杂质 ——指在该药物的生产或贮存过程 中,根据药物的性质、生产方法和工艺条 件,有可能引入的杂质.
9
第一节 概 述—杂质的来源与种类
第三章
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
对照品溶液: 标准NaCl溶液(10gCl-/ml)
方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大. 计算：氯化物限量是多少(% )？ 5 0.01 L 100% 0.01% 25 2 1000 100 32
0.2mg/50mL 4µ g/mL
27
第一节概述—杂质的限量检查
第三章
取一定量供试品,在规定条
比 较 法 件下测定待检杂质吸光度, 与
规定限量比较, 判断供试品中
药物的杂质检查
1
第三章 药物的杂质检查法
第三章
第一节 概述
第二节 一般杂质的检查方法 第三节 特殊杂质的检查方法
2
第一节
概述
第三章
一、药物的纯度要求
二、杂质的来源与种类 三、杂质的限量检查
3
第一节 概述—药物的纯度要求 1.药物的纯度
一 药 物 的 纯 度 要 求
第三章
——指药物纯净的程度. 是反映 药品质量的一项重要指标. 1）评价：综合考虑药物的外观性状、 理化常数、杂质检查和含量测定. ——综合评定药物的纯度. 杂质检查是药物纯度评价的一项重要内 容.
按毒性可分为2类
二 杂 质 的 种 类 信号杂质
第三章
——指本身一般无害,但其含量多少可反映 药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.
如：氯化物、硫酸盐等.
有害杂质
——对人体有毒害的杂质.在质量标准中严 加控制,以保证用药安全.
如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.
10
第一节 概 述—杂质的来源与种类 按结理化性质可分为3类
21
第一节 概 述—杂质的来源与种类
例1:
二 杂 质 来 源 与 种 类
第三章
麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易氧化分解为醛及有毒的过氧化物.
CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3
药典规定:起封后24小时内使用
22
第一节 概 述—杂质的来源与种类
17
第一节 概 述—杂质的来源与种类
例： 阿斯匹林由水杨酸乙酰化制得
第三章
二 杂 质 来 源 与 种 类
乙酰化不完全
COOH OH
水杨酸(杂质)
COOH
+
(CH3CO)2O
H2SO 4 70~75 C
OCOCH3
+
CH3COOH
18
第一节概述--杂质的来源与种类
制剂过程中可能产生新物质
如：
第三章
7
化学试剂不能代替药品使用
第一节 概 述—药物的纯度要求
2. 药物的杂质
第三章
一 药 物 的 纯 度 要 求
杂质包括： 1. 有毒副作用的物质 如：砷盐和重金属; 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性 和疗效的物质 如：水分、异构体; 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定 性和疗效，但影响药物的科学管理的物质 如： 信号杂质——反映工艺或纯度.
第一节 概 述—杂质的限量检查
例2. 溴化钠中砷盐检查
第三章
方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0mL (每1mL相当于1µ g砷)制备砷斑 规定：含砷量不得超过4 ppm 计算：应取供试品量(g)？
S=
C.V
L
=
2.0X1/106 4
x106 =0.5g
33
第二节 一般杂质的检查
1. 原理
第三章
35
第二节 一般杂质的检查
3. 结果观察方法 一 氯 化 物 检 查 法
暗处放置5min(避免AgCl分解)
第三章
黑色的背景上 自上而下的观察
36
第二节 一般杂质的检查
第三章
一 氯 化 物 检 查 法
4．注意事项及讨论
① ② ③ ④ ⑤ ⑥ ⑦ ⑧ ⑨ 平行试验 加稀硝酸的目的 氯化物的最适检测浓度范围 稀释到40ml后加硝酸银试液的目的 供试品溶液不澄清处理方法 供试品溶液有色时的处理方法 供试品溶液显碱性的处理方法 干扰物的排除 有机药物中氯化物的检查 37
第二节 一般杂质的检查
第三章
一 氯 化 物 检 查 法
① 平行试验
为了保证样品管与对照管的反应
条件一致,要求样品管与对照管要平
行操作——平行试验.
38
第二节 一般杂质的检查
第三章
一 氯 化 物 检 查 法
② 加稀硝酸的目的
加速氯化银混浊的生成,产生较好的 乳浊；
避免产生碳酸银、氧化银、磷酸银 沉淀. 50ml供试液含稀硝酸10ml为宜.
第三章
二 杂 质 的 种 类
必须重视异构体和多晶型对药 物有效性和安全性的影响. 控制药 物中低效、无效以及具有毒性的异 构体和多晶型, 在药物纯度研究中 日益受到重视.
14
第一节 概 述—杂质的来源与种类
药物中可能存在的杂质
二 杂 质 来 源
第三章
——决定杂质检查的项目
药物中杂质的来源与种类
——有针对性地制订杂质检查 项目的方法和限度
一 氯 化 物 检 查 法
利用氯化物在硝酸酸性条件下与硝 酸银反应, 生成氯化银白色浑浊液, 与一 定量标准氯化钠溶液在相同条件下产生 的氯化银浑浊程度比较, 浊度不得更大. Cl
H+
+Ag+
AgCl
34
第二节 一般杂质的检查
第三章
2．操作方法(对照法) 葡萄糖中氯化物检查 一 氯 化 物 检 查 法
第一节 概 述—杂质的限量检查
1 杂质限量
第三章
三 杂 质 限 量 检 查
——在不影响药物疗效、稳定性 及不发生毒性的前提下,药物中所含 杂质的最大允许量. 限量表示方 法 百分表示( %) 百万分表示( ppm)
24
第一节 概 述—杂质的限量检查 2 杂质检查方法(限量检查法)
三 杂 质 限 量 检 查
4 限量计算公式
三 杂 质 的 限 量 检 查
第三章
允许杂质存在的最大量 杂质限量 100% 供试品量
写成：
V C L 100% S
30
第一节 概 述—杂质的限量检查
第三章
注意: ①单位是否统一 ②供试品是否有稀释
③表示方法%或ppm
31
第一节 概 述—杂质的限量检查
例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查
三种检查方法
第三章
标准对照法 灵敏度法 比较法
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第一节概述—杂质的限量检查
第三章
标 准 对 照 法
取限度量的待检杂质对照品配成的对照 溶液,与一定量供试品配成的供试品容液在相 同条件下处理, 比较反应结果, 判断供试液中 所含杂质限度是否符合规定.
操作:
平行试验比较两 比色管的颜色或浊 度,判断杂质限量是 否符合规定.
二 杂 质 的 种 类
第三章
无机杂质 ——Cl-、S2-、CN-、As、重金属. 有机杂质 ——中间体、副产物、分解物、异 构体、 残留溶剂.
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第一节 概 述—杂质的来源与种类
第三章
二 杂 质 的 种 类
无效或低效杂质 a 具有立体异构体的药物,其生物活性 有很大差异; 如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是 右旋体的12倍. b 异构体中,其顺式体与反式体的生物 活性也不相同; 如：VA以全反式的生物活性为最高.
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第一节 概 述—杂质的来源与种类
第三章
二 杂 质 来 源
药物生产过程引入
药物贮藏过程引入
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第一节 概 述—杂质的来源与种类 1 生产过程中引入
二 杂 质 来 源
第三章
(1) 所用原料不纯 (2) 合成工艺中未反应完全的原料、 合成中间体、副产物等. （3）从药用植物中提取分离过程中引入 (4) 合成工艺中使用的设备、器皿可能 引入重金属、以及使用溶剂,有机溶剂.
过多会增大氯化银的溶解度,使浊度降低. 39
第二节 一般杂质的检查
第三章
一 氯 化 物 检 查 法
③氯化物的最适检测浓度范围
50ml供试液中含0.05~0.08mg的Cl-, 相当于标准氯化钠溶液(10gCl-/ml) 5.0~8.0ml 时,所显浑浊梯度明显.
根据限量取用适宜的供试品量, 使 氯化物的浓度在适宜的范围内.
过滤时的滤纸要先用含硝酸的水溶液
(1→100)洗涤, 除去滤纸中含有的氯化
物.
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第二节 一般杂质的检查
第三章
⑥ 供试品溶液有色时的处理方法
a.内消色法 如枸橼酸铁铵中氯化物的检查.
HNO3，分成二等份 一定量的供试液 AgNO3T S 过滤 标准NaCl液 第一份 滤液 作对照管 AgNO3T S 第二份 作样品管
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第一节 概 述—杂质的来源与种类
c 药物的晶型不同,其理化常数, 溶解性稳定性、体内的吸收和疗 效也有差异. 如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、 C三种晶型. 其中C晶型的驱虫率90%,B晶 型的驱虫率40~60%,A晶型的驱虫 率小于20%.
第三章
二 杂 质 的 种 类
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第一节 概 述—杂质的来源与种类
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第一节 概 述—杂质的来源与种类
按来源可分为2类
二 杂 质 的 种 类
第三章
一般杂质 ——指在自然界中分布广泛,在多种 药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质. 特殊杂质 ——指在该药物的生产或贮存过程 中,根据药物的性质、生产方法和工艺条 件,有可能引入的杂质.
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第一节 概 述—杂质的来源与种类
第三章
水 样品2.0g 100ml过滤 25ml 依法检查Cl ,溶解
对照品溶液: 标准NaCl溶液(10gCl-/ml)
方法：取5.0ml同法操作比较,浊度不得更大. 计算：氯化物限量是多少(% )？ 5 0.01 L 100% 0.01% 25 2 1000 100 32
0.2mg/50mL 4µ g/mL
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第一节概述—杂质的限量检查
第三章
取一定量供试品,在规定条
比 较 法 件下测定待检杂质吸光度, 与
规定限量比较, 判断供试品中