丙肝诊断与治疗(1)

丙型肝炎的治疗方案及影响因素 提高SVR的有效措施
• 对于基因1型，病毒载量水平>2*10的6次方copies∕ml的患 者，每周一次PEG-INF-a联合的RBV800mg∕d治疗24周， SVR率仅为16% • 如疗程不变，RBV用量增加为1.0~1.2g，则SVR率可提高 至26% • 如RBV用量不变，疗程延长至48周，SVR率可提高至35% • 如同时将RBV用量增加为1.0~1.2g，疗程延长至48周，则 SVR率可提高至46% • 因此，调整RBV的剂量和延长疗程是提高慢性丙肝治疗 SVR的有效措施
丙型肝炎的治疗方案及影响因素 药物基本信息----INF-a和复合INF-a
• INF-a和复合INF-a无论亚型或亚型组合如何，单用时疗效 大致相当。INF-a用量为3MU，皮下注射，每周三次。疗 程为6个月，持续病毒学应答（SVR）率约为6%，疗程12 个月时SVR可上升至16%。 • INF-a联合RBV，疗程为6个月，SVR率为34%；联合RBV， 疗程为12个月，SVR可提高到42% • 复合INF-a用量为9ug，皮下注射，每周三次
HCV流行病学特点----基因型及其分布
1. HCV分为6个基因型及众多的亚型和准种，其分布有地域 差异。中国大陆HCV基因型以1b型为主，其次是2a和2b 型。香港地区6a型占第二位，广东地区6a型有增多趋势， 而重庆地区HCV基因型分布呈多样性。
2. 国内自采取无偿献血政策以来，献血人情HCV感染检出率 明显降低。部分地区输血感染和其他途径感染者有明显差 异。
3.慢性HCV感染的临床转归其预测因素包括宿主相关因素（如年龄、性 别、体重、种族、遗传易感性等），病毒相关因素（如HCV RNA水 平、基因型等）及合并因素（如酒精、合并HBV/HIV感染、环境毒物 等）
4.慢性HCV感染可引起肝外病变如并发皮肤疾病、肾炎及特发性混合型 冷球蛋白血症等 5.通过抗HCV治疗可以阻止慢性丙肝患者病情进展，改善HCV感染自然 史
HCV相关的肝硬化患者中，HCC是肝病相关死亡的主要原因
丙型肝炎的诊断
1. HCV感染后有55%~85%转为慢性HCV感染 2. 急性HCV感染较少诊断，因多数急性感染患者无症状， 且多为数年后体检才发现曾感染HCV；HCV感染通常事通 过常规体检或献血筛查时发现 3. 对于转氨酶持续升高或有危险因素（在1990年以前输过 血，有毒品注射史）时应怀疑慢性丙型肝炎的诊断 4. 要重视丙型肝炎的肝外表现
高剂量普 高剂量普 高剂量 通干扰素 通干扰素 普通干扰素 α α
®( ®( 派罗欣 派罗欣 聚乙二醇干扰素 α-2a [40KD])1,,2 聚乙二醇干扰素 α-2a [40KD])
普通 干扰素 扰素α1,2
一
一周 一张
干扰素聚乙二醇化后： • 延长血浆半衰期 • 降低清除率 • 降低免疫原性1 聚乙二醇 化后的干扰素特点决定于： • PEG部分的结构（例：大小，分支，结 合键的强度） • 结合位点
• 派罗欣+利巴韦林可以达到较为理想的SVR率：
丙型肝炎的治疗方案及影响因素
• 利巴韦林的作用机理
直接抑制病毒复制 竞争性抑制单磷酸次黄嘌呤脱氢酶 免疫调节
诱导丙肝病毒的变异
丙型肝炎的治疗方案及影响因素 慢性丙型肝炎抗病毒治疗 ——利巴韦林临床用药关键 起始足量
争取保量
全程使用 小幅度减量
HCV流行病学特点
• 隐匿杀手首次现形
1989年，由Michael Houghton领导的研究组首次克隆、鉴定丙肝病毒基因序列
HCV流行病学特点
• 黄病毒属1 有衣壳蛋白包裹2 正义单链RNA (9.6 kb)1,3 3000个氨基酸的多聚蛋白3
HCV特征
• • •
•
•
已知6种基因型，>80个亚型4
时间 时间
时间
丙型肝炎的治疗方案及影响因素
抗病毒活性更持久，一周内有效抑制病毒
丙型肝炎的治疗方案及影响因素
派罗欣+利巴韦林治疗是 《中国丙肝防治指南》推荐的首选方案
•
迄今为止，派罗欣+利巴韦林是针对丙肝总体 SVR最高的治疗方案
– 达成早期病毒学应答
– 治疗期间维持HCV RNA阴性 – 疗程结束后，降低复发率
HCV RNA定量检测
பைடு நூலகம்
评估预后 评价病毒 学应答
治疗过程
丙型肝炎的诊断----慢性丙肝的筛查、诊断流程
丙肝抗原抗体检测（+）
丙肝病毒定性检测（+） 丙肝病毒的基因型检测
丙肝病毒定性检测（—） 已经自愈
基因1型 HCV RNA定量检测 派罗欣+RBV 联合方案治疗
基因2/3型
派罗欣+RBV 联合方案治疗
没有RNA多聚酶校验功能4
– 形成不同基因构成的病毒亚群或准种1,5
• •
半衰期：2.7小时2 增殖速度：1012个/天2
HCV流行病学特点----丙肝病毒模式图
RNA基因组
病毒颗粒 （核心）蛋白 衣壳
HCV流行病学特点----HCV生活周期
HCV流行病学特点----肝炎病毒的比较
HCV流行病学特点----丙肝的疾病进展过程
丙型肝炎----临床诊断与治疗
三峡大学第一临床医学院 周晓琳
主要内容：
1. HCV流行病学特点
2. HCV的自然史 3. 丙型肝炎的诊断
4. 丙型肝炎的治疗方案及影响因素 5. 应答指导的治疗
HCV流行病学特点
1. HCV感染成全球性流行状态，是导致肝硬化和肝癌的主要病 因之一 2. HCV是我感染率和流行模式在不同国家、地区之间差异较大 3. 我国1992~1995年的病毒性肝炎血清流行病学调查显示，一 般人群中抗HCV阳性率平均为3.2%，但2006年的研究显示 约为0.43%
美患者。
HCV流行病学特点
研究表明宿主IL28B与SVR相关
基因1型慢性丙肝患者接受PEGIFN/RBV治疗48周，随访24周；并采样 进行基因测序，共入组1137例
HCV的自然史
1. 急性HCV感染慢性化率高达55%~85%，慢性丙肝患者起病较为隐匿， 绝大多数在查体时发现 2. 慢性丙肝患者经过25~30年的进展至肝硬化的危险为5%~25%，肝硬 化发生HCC为每年1.4%~6.9%
3. 不同地区献血人群的HCV基因型分布有明显差异，云南、 重庆等地区献血员HCV基因型分布呈多样化，提示应警惕 献血员中的瘾君子
HCV流行病学特点----基因型及其分布
HCV流行病学特点
• 我国人群IL28B基因型CC等位基因比例高 亚洲患者具有IL-28B基因多态性遗传优势。
亚洲患者PEG-IFN二联方案的SVR率显著高于欧
HCV流行病学特点----传播途径
1.血液、体液传播是HCV感染的主要途径 2.静脉吸毒、经性传播途径是目前感染HCV的高危途径 3.引起皮肤、黏膜破损的医疗或生活行为导致HCV感染要引 起重视
HCV流行病学特点----HCV高危人群








献血或献血浆者 有输血史或血液制品或大手术史(包括器官移植)患者 静脉内滥用毒品者 血透析患者 医疗卫生人员及经常接触血液的人员 纹身者 易发生外伤者 HCV RNA阳性者的异性伴侣及男性同性恋或多个性伴侣者 HCV RNA阳性母亲所生儿童 抗-HCV阳性者的家庭成员 以前有HBV感染者 免疫功能低下者

阻止疾病进展 无症状

(坏死 / 纤维化)



丙型肝炎的治疗方案及影响因素
治疗目标和意义 1. HCV感染的治疗目标是通过最大限度的抑制或清除HCV, 表现为HCV RNA持续阴性、肝脏酶学指标和肝功能 （ALT、AST、GGT、胆红素、白蛋白）正常，从而达到 减少HCV相关肝硬化、肝衰竭、肝癌的发生，延长生存时 间，提高生活质量。 2. 目前PEG-IFN-a治疗联合RBV仍是亚太地区的标准治疗方 案。规范有效的抗HCV治疗可以改善患者的长期生存率和 生活质量、控制HCV的传播和疾病的发展
丙型肝炎的治疗方案及影响因素 药物基本信息----PEG-IFN-a
• PEG-IFN-a是在IFN-a分子上交联无活性、无毒性的聚乙 二醇（PEG）分子，从而延缓了IFN-a的吸收和在体内的 清除过程，其半衰期较长，每周一次给药即可维持有效而 稳定的血药浓度。 • 目前获准上市使用的PEG-IFN-a有两种，一种是分子质量 为40KD的PEG-IFN-a-2a，一种是分子质量为12KD的 PEG-IFN-a-2b。前者按照固定剂量给药，180ug，每周一 次，皮下注射。后者按体重给药，1.5ug∕kg，每周一次 • PEG-IFN-a单用，12个月疗程SVR率大约是39%；联合 RBV，疗程12个月，SVR率可达54%~56%
• PEG-IFN-a治疗联合RBV规范治疗48周可以使SVR率提 高到63% • 应用RGT原则指导临床方案还可以进一步提高SVR率， 同时减少不必要的徒劳治疗
丙型肝炎的治疗方案及影响因素 现有药物与疗效
1.INF-a和RBV是现有治疗慢性丙肝的基本药物。INF-a有三 种，其一为单一分子的INF-a，又称普通INF-a；其二为复 合INF-a，为组合了不同亚型的INF-a；其三为聚乙二醇化 的PEG-INF-a 2.目前治疗慢性丙肝的疗效以PEG-INF-a联合的RBV方案为 最佳，其次是INF-a联合RBV，不能耐受RBV或有RBV使 用禁忌症时，可使用INF-a单药方案治疗，RBV单药对 HCV无效
丙型肝炎的诊断----慢性丙肝的定义
• 慢性丙肝的定义
抗HCV(+)
HCV-RNA(+) 维持6个月以上 伴ALT↑或ALT正常
丙型肝炎的诊断----各项检测的临床意义
筛查
制定治疗方案 诊断
评估病变 程度
鉴别患者基线特征
抗HCV检测
HCV RNA定性检测
肝活检
HCV RNA定量检测 HCV基因型检测
丙型肝炎的治疗方案及影响因素
• • • • 利巴韦林有效预防复发，提高SVR率 当利巴韦林用药剂量>10 mg/kg/天，SVR率呈剂量依赖性 利巴韦林起始剂量与SVR率成正比 基因1型—降低利巴韦林暴露剂量将会显著改变复发率和 SVR率 基因2/3型—利巴韦林总体暴露剂量越高，SVR率越高 利巴韦林用药剂量>15 mg/kg/天，贫血发生率呈剂量依赖 性 治疗中利巴韦林减量原则—不宜减量过快(建议200 mg/次) 通过使用EPO维持利巴韦林用药剂量 可以明显提高SVR率
• • • •
丙型肝炎的治疗方案及影响因素 影响疗效的因素
• 除了明显的肥胖、合并HBV及HIV感染者、年龄大于40岁、 感染时间长，肝纤维化程度重等因素外，对于基因2或者3 型的患者，采用PEG-INF-a联合的RBV方案，无论是24周 疗程还是48周疗程，也无论RBV按800mg∕d剂量，还是提 高到1.2g∕d，其SVR率均可达到77%。 • 治疗前的病毒载量水平>2*10的6次方copies∕ml，基因1型 的患者，SVR率明显降低
HCV的自然史
急性 丙型肝炎 急性 丙型肝炎 急性 丙型肝炎
急性 丙型肝炎
急性 丙型肝炎 急性 丙型肝炎 急性 丙型肝炎
从感染HCV到肝硬化和肝细胞癌的进程
每年死亡约28万 每年1~4% 高至20%
~80%
肝病相关死亡 HCC相关死亡
肝硬化患者 (N = 254) 平均随
访96个月2
18.6%
70.7%
丙型肝炎的治疗方案及影响因素
普通干扰素α的局限性 • 皮下注射后快速吸收 • 血清浓度波动大 • 抗病毒程度不充分 • 系统分布广 • 肾脏清除率高 • 血清半衰期短（2 至 5 小时）
血清干扰素水平 (U/mL) 血清干扰素水平 (U/mL) 血清干扰素水平 (U/mL)
派罗欣®创新性设计， 维持一周内高而稳定的血药浓度，给药更方便
丙型肝炎的治疗方案及影响因素
一．治疗目标与意义 二．现有药物及疗效 三．适应症与禁忌症 四．急性丙肝的治疗 五．慢性丙肝的治疗 六．影响丙肝治疗的因素和疗效预测因素
丙型肝炎的治疗方案及影响因素
主要目标 = 治愈
无病毒1
次要目标 = 延缓/预防

减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2
丙型肝炎的治疗方案及影响因素
• HCV基因型、病毒载量、宿主IL28B基因型，以及患者的 体重是决定抗病毒治疗效果的重要因素。
• 我国HCV感染者70%~80%为基因1型，普通IFN-a的治疗 效果较差，普通IFN-a单药抗HCV规范治疗48周的持续病 毒学应答（SVR）率仅为13%，联合RBV也仅达到40% 左右。